使用のための指示：シクロスポリン

医薬品の商品名 - コンスプレン、オルガスポリン、パニムンビオラル、Restasis、Sandimmun、Ciclosporin、Cyclosporin Sandoz、Ciclosporin HEXAL、Equoral

物質のラテン名シクロスポリン

Cyclosporinum（属、Cyclosporini）

化学名

（R- [R *、S * - （E）]] - 環状（L-アラニル-D-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-N-メチル-L-ロイシル-N-メチル-L-バリル - 3-ヒドロキシ-N、4-ジメチル-L-2-アミノ-6-オクテノイル-L-アルファ - アミノブチリル-N-メチルグリシル-N-メチル-L-ロイシル-L-バリル-N-メチル-L-ロイシル）

グロス式

C 62 H 111 N 11 O 12

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

H20イリノイド循環炎：反復性炎症; 交感神経性紅藻類連鎖球菌; 鈍い後部ブドウ膜炎; 鈍い後部ブドウ膜炎; 後部ブドウ膜炎; 眼の後区のIridocyclitis; Iridocyclitisおよび他のブドウ膜炎; Irit; 角膜実質細胞炎; シャープIrritus; ブドウ膜炎; 循環器炎; 急性イリノイド循環炎; 急性非感染性ブドウ膜炎

L20アトピー性皮膚炎：皮膚のアレルギー性疾患; アレルギー性皮膚病非感染病因; アレルギー性皮膚疾患病因nemikrobnoy; アレルギー性皮膚疾患; アレルギー性皮膚病変; 皮膚上のアレルギー反応; アトピー性皮膚炎; アレルギー性皮膚炎; アレルギー性素質; アレルギー性かゆみの皮膚病; アレルギー性皮膚疾患; アレルギー性皮膚刺激; アレルギー性皮膚炎;アトピー性皮膚炎; アレルギー性皮膚炎; 滲出性の素質; かゆみアトピー性湿疹かゆみアレルギー性皮膚病; アレルギー性皮膚疾患; 薬と化学物質に対する皮膚アレルギー反応; 薬への皮膚反応; 皮膚およびアレルギー疾患; 急性湿疹; 一般的な神経皮膚炎; 慢性アトピー性皮膚炎; 滲出性素因

L40乾癬：びまん性慢性プラーク乾癬; 全身性乾癬; 頭皮の乾癬; 皮膚の毛むくじゃらの部分。 乾癬の一般化された形態; Psoriazoformny dermatitis; 紅斑を伴う乾癬; 乾癬を無効にする; 単離された乾癬性プラーク; Eksfolliativny psoriasis; 乾癬性赤芽球症; 湿疹を伴う乾癬; 乾癬における過角化症; 逆行性乾癬; 乾癬ekzemopodobnye; 皮膚病psoriazoformny; 乾癬性器; 皮膚の毛様領域を伴う乾癬病変; 赤芽球性乾癬; 頭皮の慢性乾癬; 慢性乾癬; 普通の乾癬; 難治性乾癬; ケブナー現象; 乾癬

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

M35.2ベーチェット病：ベーチェット病における関節炎; ブドウ膜炎; ベーチェット症候群; トゥレナは大きなアフトです。 ベーチェット症候群の皮膚発疹

N03慢性腎炎症候群：慢性糸球体腎炎 ; ネフローゼ症候群の発症; 慢性腎炎の症候群; 慢性拡散性腎疾患; 慢性糸球体腎炎

T86.0骨髄移植拒絶反応：骨髄移植中の拒絶反応

T86.1腎臓移植の死および拒絶反応：移植された腎臓の急性拒絶反応; 同種腎移植後の患者における難治性組織拒絶反応

T86.2心臓移植の死と拒絶

T86.3心肺移植の死と拒絶：複合心肺移植の拒絶

T86.4肝臓移植の死と拒絶

T86.8他の移植臓器および組織の死滅および拒絶

CASコード

59865-13-3

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

免疫応答性リンパ球、特にT-ヘルパーの細胞周期のG0およびG1期を特異的かつ可逆的に阻害し、インターロイキン2細胞の形成および退出ならびに特異的受容体への結合を阻害する。 これは、移植片拒絶反応に関与するT細胞の分化および増殖を妨害する。

それは消化管から迅速かつ完全に吸収されます。 経口投与後のCmaxを達成する時間は、1〜6時間で変化する。 絶対バイオアベイラビリティは20〜50％である。 血漿タンパク質（主にリポタンパク質）への結合は約90％である。 それは赤血球、顆粒球、およびリンパ球に見られるが、主に血流の外側に分布する。 見掛けの分布容積は3.5l / kgである。 シトクロムP450依存性モノオキシゲナーゼ系の関与のある肝臓では、ヒドロキシル化され、N-脱メチル化される。 すべての代謝産物（15以上）は完全な初期ペプチド塩基を含み、一部は弱い免疫抑制活性を有する。 T1 / 2は6.3時間から20.4時間まで変化する。 それは主に胆汁で排泄され、用量の約6％が尿中に検出され、未変化の形態では1％未満である。

死体腎臓の移植後の生存率を（特にプレドニゾロンおよびアザチオプリンと組み合わせて）増加させ、拒絶の危機および「移植片対宿主」反応の発生率を減少させる。 皮膚、心臓、肺、および他の器官の同種移植片の保存を長くする。 これは、骨髄移植、クローン病の重度の悪化において効果的であり、これは通常の治療では受け入れられない関節リウマチである。

物質シクロスポリンの適用

腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓の移植（移植片拒絶の予防、拒絶反応の治療）、骨髄（拒絶反応の予防、移植片対宿主病の予防および治療）; 急性非感染性ブドウ膜炎、視力喪失を脅かす、ベーチェットの再発性炎症および網膜関与を伴うブドウ膜炎、ネフローゼ症候群発症を伴う慢性糸球体腎炎、高活性のリウマチ様関節炎、乾癬、重度のアトピー性皮膚炎。

禁忌

過敏症（ポリオキシエチル化ヒマシ油を含む）、悪性新生物、重症感染症、腎臓機能および/または肝機能障害、動脈性高血圧症、高尿酸血症、高カリウム血症、妊娠、

妊娠と母乳育児の応用

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

物質シクロスポリンの副作用

慢性腎不全、間質性腎線維症、動脈性高血圧、震え、衰弱、頭痛、感覚異常、痙攣発作、筋障害、肝機能障害、膵炎、吐き気、嘔吐、食欲不振、腹痛、上腹部重力、下痢、歯肉過形成、高血圧症、血小板減少症、貧血、高カリウム血症、高尿酸血症、感染症への感受性の増加などが含まれるが、これらに限定されない。

インタラクション

メルファランは、血漿中のレベルで毒性、ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル、ベータ - アドレナリン遮断薬、フルコナゾール、イミダゾール誘導体、グルココルチコイド、マクロライドを増加させる。 脂質低下薬（HMG-CoAレダクターゼ阻害剤）、腎機能障害 - アミノグリコシド、アンフォテリシンB、トリメトプリム、コドリトキサゾール、シプロフロキサシン、特定のセファロスポリン、NSAIDs、プロパフェノンの投与において筋症および横紋筋融解のリスクを増加させます。 フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン誘導体、アミノグルテチミド、エストロゲン - プロゲストゲン、プロゲステロン、リファンピシン、イソニアジド、メタアミンソームは効果を弱める効果があります。 キニジン、テオフィリン、バルプロ酸ナトリウム、ならびにカリウムおよびカリウム保存性利尿薬の作用を強化する（高カリウム血症の可能性が増加する）。

情報の更新

シクロスポリン+アミオダロン

アミオダロンを投与された患者では、血清中のシクロスポリン値の上昇が観察され、その結果、腎毒性が認められた。 逆に、シクロスポリンのレベルのわずかな低下とアミオダロンのレベルの増加についての報告がある。 別の場合には、アミオダロンの服用を中止し、シクロスポリンの摂取を開始した患者において、肺毒性が報告されている。

臨床的証拠

心筋梗塞の治療のために、心筋梗塞を有する8人の患者およびシクロスポリンを受けた3人の心肺移植患者には、アミオダロン（投与量が確立されていない）が割り当てられた。 シクロスポリンの投与量は13〜20％減少したにもかかわらず、血清レベルは9％上昇し、血清クレアチニンレベルは38％（157〜216μmol/ l）、血中尿素窒素は30％増加した1。

別の報告では、アミオダロン（1g、その後毎日600mgを5日間、その後400mgを毎日）投与後、1人の患者においてシクロスポリンのクリアランスが50％減少した2。

心臓移植または心肺移植を受けた8人の他の患者が、ちらつきおよび/または心房粗動によってアミオダロン（投与量が確立されていない）で効果的に治療された。 （6.2から3.5mg / kg /日）の44％の減少にもかかわらず、血清シクロスポリン（248〜325ng / ml）が31％増加した。 血清クレアチニンのレベルは39％増加した3。

移植腎臓の患者では、amiodarone 600 mgを1日2回服用した後の血清中のシクロスポリン値は2倍に増加した4）。

対照的に、心臓移植を受けた5人の患者では、アミオダロンが取り出され、シクロスポリンが処方されたが、シクロスポリンの代謝時間は、アミオダロンを受けていない患者（血漿代謝物レベルが720から1437ng / mlに上昇した） アミオダロンを投与された患者では、シクロスポリンの値はわずかに減少したに過ぎなかった（それぞれ225 ng / mlおよび240 ng / ml）。この研究では、2人の患者をアミオダロンおよび血漿についてモニターしたアミオダロンおよびその主要代謝産物であるデスエチルアミオダロンの濃度もまた4〜5週間増加した。 この期間中、肺毒性を含む有害作用の増加もあった5。

この相互作用のメカニズムは不明である。

意味と注意

アミオダロンの投与におけるシクロスポリンのレベルの上昇は、確立された臨床的に重要な相互作用である。 シクロスポリンとアミオダロンの併用を避ける必要はありませんが、慎重なモニタリングが必要であり、腎毒性のリスクを減らすためにシクロスポリンの用量を減らす必要があります。

amiodaroneを完全に除去するには数週間かかることがあるので、amiodaroneの廃止に関連してシクロスポリンの用量を調整する可能性を覚えておく必要があります。

アミオダロンの投与を中止し、シクロスポリンの摂取を開始した患者のアミオダロンのレベルの上昇、シクロスポリンのレベルの低下および肺毒性の症例の重要性は不明である。

情報源

Stockleyの薬物相互作用/エド。 Karen Baxter著 - 第9版 - London - Chicago、Pharmaceutical Press、2010.- P. 1214。

オリジナルの記事

1. Egami J.、Mullins PA Maprin F. et al。 心臓および心臓 - 肺移植後のアミオダロン療法によるシクロスポリンレベルの上昇// J. Am。 Coll。 Cardiol .- 1993.- 21.- P. 141A。

2. Nicolau DP、Uber WE、Crumbley AJ et al。 心臓移植患者におけるアミオダロン - シクロスポリン相互作用// J.Hearth Lung Transplant .- 1992.- 11.- P. 564-568。

3.Mamprin F.、Mullins P.、Graham T. et al。 心臓移植におけるアミオダロン - シクロスポリン相互作用// Am。 Heart J.-1992.- 123.- P. 1725-1726。

4. Chitwood KK、Abdul-Haqq AJ、Heim-Duthoy KL Cyclosporine-fmiodarone-interaction // Ann。 Pharmacother .- 1993.- 27.- P. 569-571。

Preuner、JG、Lehle K.、Keyser A. et al。 ヒト心臓移植レシピエントにおけるアミオダロン療法の中止後の重篤な副作用の発現//移植。 Proc.- 1998.- 30.- P. 3943-3944。

シクロスポリン+プロトンポンプ阻害剤

オメプラゾールは、通常、シクロスポリンの血清レベルに影響しないが、1人の患者においてシクロスポリンの濃度が2倍に増加し、別の患者において2倍以上減少するという個々の報告がある。 パントプラゾールは、血清中のシクロスポリンのレベルに影響を与えない。

臨床的証拠

A）オメプラゾール

プラセボ対照試験では、オメプラゾールを20mg /日で2週間投与した場合、腎移植を受けた10人の患者はシクロスポリンのレベルに有意な変化を示さなかった1。 別の研究では、腎移植患者8例において、オメプラゾール20 mgを6日間投与した後、オメプラゾールを投与しなかった対照患者と比較して、シクロスポリンレベルの有意な変化はなかった。 オメプラゾール20mg /日を8週間投与した後、血清シクロスポリンおよび腎移植患者に有意な変化はなかった。

しかし、1回のレトロスペクティブ分析では、オメプラゾールを投与しなかった139人の患者と比較して、21人の患者がオメプラゾールを投与されたとき（決定されていない用量）に、一定レベルを提供する必要のあるシクロスポリンの用量が28％ また、肝移植を受けた患者が、オメプラゾール療法の開始から約2週間後（40mg /日）にシクロスポリンレベルを約2倍（187-261から510ng / mlまで）増加させる場合もある。 シクロスポリンのレベルは、1日2回、130〜80mgのシクロスポリンの用量減少後に回復した。 その後、レベルは次の4ヶ月間安定していた（約171ng / ml）5。 対照的に、骨髄移植を受けた別の患者は、逆作用を示した：オメプラゾール（40mg /日）による治療中の血清シクロスポリンレベルは、254から約100ng / mlに14日間減少し、中断した後に再び急速に上昇した。

B）パントプラゾール

腎臓移植を受けた患者の研究では、夜間に7日服用した場合、または朝8時に両方の薬剤と併用した場合、パントプラゾール（1日40mg /日）はシクロスポリンの血清レベルに影響しないことが示されました。

この相互作用の仕組みは理解できません。

意味と注意

オメプラゾールが1日20mgの用量でシクロスポリンの薬物動態に影響を与えないという強力な証拠があり、パントプラゾール（1日40mg）はシクロスポリンと相互作用しないことも明らかである。 毎日40mgのオメプラゾールを投与された患者の2つの別々の症例におけるシクロスポリンのレベルの増加または減少についての説明はない。 シクロスポリンとプロトンポンプ阻害剤の同時使用を避ける必要はありませんが、患者が多量のオメプラゾールを服用し、シクロスポリンのレベルが一方向または他方向に変化する場合、相互作用および注意の可能性を念頭におく必要があります。

情報源

Stockleyの薬物相互作用/エド。 Stockley.-9th ed、2010.- P. 1250。

オリジナルの記事

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心臓移植後のシクロスポリンの再吸収および代謝に及ぼす胃腸薬の影響：実験的および臨床的結果。4. Reichen Spurner H、Meiser BM、Muschiol F、Nollert G、Uberfuhr P、Markewitz A、Wagner F、Pfeiffer M、Reichart B. J Heart Lung Transplant（1993）12、987-92。

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シクロスポリン+グリセオフルビン

グリセオフルビンを服用している患者のシクロスポリン値の低下に関する別の報告がありますが、別の報告では相互作用は見られませんでした。

臨床的証拠、メカニズム、意味および注意

57歳の男性は、腎移植後ほぼ1年間シクロスポリン、アザチオプリンおよびプレドニゾロンを服用し、爪真菌症のため毎日500mgグリセオフルビンを服用し始めました。 2週間後、シクロスポリンのレベルが90ng / mlから50ng / mlに減少し、シクロスポリンの用量が2.8から4.8mg / kgに増加したにもかかわらず、シクロスポリンのレベルは低いままであった。 その後、グリセオフルビンを回収すると、シクロスポリンのレベルが200ng / mlに上昇し、シクロスポリンの用量が調整された1。 逆に、別の報告書の著者は、グリセオフルビンを1gの用量で毎日8週間投与して、頭皮の皮膚真菌症を治療した場合に有意な相互作用はなかったことに留意した：移植された腎臓を有するシクロスポリンでは、移植片の機能は安定したままであった2。

グリセオフルビンとの相互作用に関する唯一の報告書 - その意義は不明である。

情報源

Stockleyの薬物相互作用/エド。 By Stockley.-9th ed、2010.- P. 1241。

オリジナルの記事

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2. Chen CH、Wen MC、Cheng CH、Wu MJ、Yu TM、Chuang YW、Shu KH。 腎移植後のイヌ育種者における感染性脱毛症。 J Chin Med Assoc（2008）71、477-80。

過剰摂取

症状：嘔吐、眠気、頭痛、頻脈、重度の腎不全。

治療：嘔吐や胃洗浄の刺激（経口投与後の最初の時間）、生命機能の維持; 透析および活性炭による血液灌流は効果がない。

投与経路

内部、IV。

物質の注意事項シクロスポリン

治療は、免疫抑制療法の十分な経験を有する医師が専門の病院環境で行うべきである。 シクロスポリンの背景に対しては、リンパ増殖性悪性腫瘍の素因が増加し、したがって、その予定の前に、期待される有益な効果が望ましくない影響のリスクをどれだけ正当化するかを決定することが必要であることを念頭に置くべきである。 妊娠中の使用は、厳しい兆候の場合にのみ許可されます。 静脈内投与でアナフィラキシー様反応を発症する可能性があるため、予防的抗ヒスタミン薬を使用し、患者をできるだけ早く経口白血病に移行させることが推奨される。 血液中の含有量に応じて用量を選択することをお勧めします。 腎臓移植後、血漿中のレベルは、最初の2週間に週2回、週3〜6週間、週に1回、外来で1〜2ヶ月に1回測定されます。 血漿クレアチニン濃度の定期的なモニタリングが必要である。この増加は、拒絶反応または腎毒性効果を示し、（後者の場合）線量減少を必要とする可能性がある：クレアチニンがベースラインから30％そのレベルが倍増すれば50％; 4週間の用量減少がクレアチニンの減少をもたらさない場合、シクロスポリンは取り消される。 血圧、カリウム、尿酸、ビリルビン、トランスアミナーゼ、脂質プロファイルの血中濃度を監視することをお勧めします。生弱毒化ワクチンの接種は治療中に禁忌となります。 自己免疫疾患の治療において、3ヶ月後に十分な陽性結果が得られないことは、治療の中止の必要性を示す。

特別な指示

輸液の調製のためには、ガラス容器を使用することが望ましい。