使用のための指示：Olodaterol +臭化チオトロピウム（Olodaterolum + Tiotropii bromidum）

薬物療法グループ：

β-アドレナリンアゴニスト併用

M Cholinolyticsの組み合わせ

病因分類（ICD-10）は、

J42慢性気管支炎、不特定

慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、慢性気管支炎の炎症性疾患における咳、慢性気管支炎の慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患喫煙者、慢性痙性気管支炎、アレルギー性気管支炎

J43気腫

間質性肺気腫、気腫、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性肺気腫、慢性肺気腫、慢性閉塞性肺気腫

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

特性

併用吸入用気管支拡張剤。

薬理作用。

気管支拡張剤。

薬力学

オロダテロール - 長時間作用するβ2-アゴニストおよび臭化チオトロピウム-m-ホリノブロッカーは、様々な活性成分の作用および肺における異なる標的受容体局在のメカニズムから生じる相補的な気管支拡張を提供する。

オロダテロールは、β2-アドレナリン受容体に対する高い親和性および選択性を有する。 cAMP合成に関与する細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激をもたらすβ2-アドレナリン受容体気道の活性化。 サイクリックAMPレベルの増加は、気道の平滑筋細胞を弛緩させることによって気管支拡張を引き起こす。 オロダテロールアゴニストは、選択的なβ2-アドレナリン受容体の長期作用であり、作用の急速な開始および長期間（少なくとも24時間）の保持効果を有する。 ベータ2-アドレナリン受容体は、平滑筋細胞だけでなく、肺および心臓の上皮細胞および内皮細胞を含む多くの他の細胞にも存在する。 心臓におけるβ2受容体の正確な機能は完全には理解されていないが、それらの存在は、高度に選択的なβ2-アドレナリン作動性アゴニストでさえ心臓への影響の可能性を示している。

臭化チオトロピウム - ムスカリンアンタゴニストは、しばしばm-抗コリン作用薬と呼ばれる臨床現場で長時間作用する受容体である。 それは、ムスカリン受容体のM1-M5サブタイプに対して同じ親和性を有する。 気道におけるm3受容体の阻害の結果は、平滑筋の緩和である。 気管支拡張効果は用量に依存し、少なくとも24時間の作用持続期間はおそらくm3受容体の臭化チオトロピウムの非常に遅い解離によるものである。 Polidissotsiatsii期間は臭化イプラトロピウムの期間よりも著しく長い。 吸入投与法では、N-四級アンモニウム誘導体としての臭化チオトロピウムは、局所的（気管支内）の選択的効果を発揮するが、全身的なm-抗コリン作動性副作用を引き起こすことなく治療用量で作用する。 m2レセプターの解離はm3レセプターの解離よりも速く、m2レセプターのM3レセプターサブタイプの選択性が優勢であることが示唆される。 高親和性受容体および臭化チオトロピウム通信受容体の緩やかな解離は、COPD患者において顕著かつ持続的な気管支拡張効果を引き起こす。

気管支拡張、臭化チオトロピウムの吸入後に発症する、主に局所的な効果（気道上）、システムではない。

臨床研究では、オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせが朝に1回使用され、急速に（最初の投与後5分以内に）肺機能が改善されることが判明しました。 オロダテロール+臭化チオトロピウム併用の効果は、5mgの用量で臭化チオトロピウムおよび5mgの用量でのオロダテラの効果を上回り、単独療法（1秒で強制呼吸量（FEV1）臭化チオトロピウムを0,137リットルに、受理のみ臭化チオトロピウムを0,058リットルに、そしてオロダテラのみを受け入れるときには0,125リットルに）。

単独療法としてのオロダテロール+チオトロピウムとチオトロピウム臭化物およびオロダテラの併用を用いると、気管支拡張薬の効果が顕著になり、午前および夕方の呼気量が増加した。

臭化チオトロピウム+オロダテロールの併用は、プラセボと比較してCOPD増悪のリスクを低下させた。

+オロダテロールの臭化チオトロピウム吸入の組み合わせは、単独療法として使用される臭化チオトロピウム、オロダテロールまたはプラセボと比較して容量を有意に改善した。

プラセボと比較したオロダテロール+チオトロピウムの併用は、運動耐容時間を有意に改善した。

薬物動態

チオトロピウム+オロダテロール同等薬物動態学の組み合わせの薬物動態学は、別々にオロダテラおよび臭化チオトロピウムを適用した。

線形薬物動態を特徴とするOlodateroluおよびチオトロピウム臭化物。

1日に1回投与すると8日後に定常状態の薬物動態学的なオロダテラが達成され、1.8倍の単回投与と比較して増加した影響がある。 1日に1回投与した場合の臭化チオトロピウムの定常状態の薬物動態は、7日間で達成された。

吸引。 Olodaterolは吸入後急速に吸収され、通常、10〜20分以内に達成される臭化チオトロピウムCmax olodaterolaの組み合わせである。 吸入後の健康なボランティアでは、臭化チオトロピウムのolodaterol併用は約30％であったが、olodaterolaの経口投与後の絶対生物学的利用能は溶液の形態で<1％であった。

したがって、吸入後の全身曝露は、主に肺における吸収によって実現されるolodaterolaを適用し、用量摂取部分への寄与は全身曝露を無視して無視することができる。

全身循環中の臭化チオトロピウム溶液の吸入後、吸入用量の約33％を受ける。 2〜3％の絶対経口バイオアベイラビリティー。 Cmaxは、吸入後5〜7分以内に観察される。

分布。 Olodaterola血漿タンパク質への結合は、約60％、Vd - 1100リットルである。

臭化チオトロピウム血漿タンパク質への結合は72％、Vd - 32 l / kgである。 前臨床試験では、臭化チオトロピウムは血液脳関門を通過しないことが示されている。

生体内変換。 Olodaterolは、直接グルクロニド化およびO-脱メチル化に続いて結合体化することによって主に代謝される。 6つの同定された代謝産物のうちβ2受容体は1つの非結合脱メチル化誘導体（SOM1522）にのみ結合するが、この代謝産物は長期間の吸入投与後に推奨治療用量または治療量を超える用量で4回検出される。 O-脱メチル化オロダテラは、シトクロムP450（アイソザイムCYP2C9、CYP2C8、およびわずかにCYP3A4）を含んでいた。 グルクロニドの形成において、オロダテラのアイソフォームには、ウリジンジホスファチジルコキシトランスフェラジーUGT2B7; UGT1A1、1A7および1A9。

度の生体内変換臭化チオトロピウムはごくわずかです。 これは、チオトロピウム臭化物のオン/イン後、若い健康なボランティアの74％が腎臓によって変化しないことによって確認される。 臭化チオトロピウムは、エタノール-N-メトシコピンおよびジチエニルグリコリューウイ酸で切断されるエステルである。 これらの化合物はムスカリン受容体に結合しない。

インビトロ研究では、シトクロムP450（3A4およびCYP2D6）による酸化、その後のグルタチオンとの結合、およびその後のグルタチオンの結合によって薬物の一部（導入後/投与後20％未満）が代謝されることが示されている様々な代謝産物。

引退。 健康なボランティアでのOlodaterola総クリアランスは872 ml / min、腎クリアランスは173 ml / minであった。 I / olodaterola適用後の最終T1 / 2は22時間であり、吸入後の最終T1 / 2である。 約45時間このことから、後者の場合、除去はより多くの吸収に依存することになる。

腎臓（親化合物およびすべての代謝産物を含む）を介して排泄される同位体標識されたオロダテラの総投与量は、摂取後に38％の導入/投与後に9％を占めた。 腎臓を介して排泄された全同位体標識投与量は、19％のon / in後も変化しなかった。 全同位体標識用量は、腸を通って放出され、経口投与後53％のオン/オフ後であった - 84％。

服用後5日以内に6日間、olodaterolaの投与量の90％以上の結論が得られた。 吸入後、投与間隔中、腎臓による変化なしのオロダテラの排泄は、定常状態の薬物動態の間、5-7％の用量で健康なボランティアであった。

腎臓により主に排泄された後の臭化チオトロピウム（74％）。 臭化チオトロピウムの若い健康なボランティアのオン/イン後の総クリアランスは880ml /分であった。 COPD患者の溶液を吸入した後、腎排泄は18.6％（0.93g）であり、吸収されなかった残りの部分は腸管から誘導される。 臭化チオトロピウムの腎クリアランスは、その管状分泌を示すクレアチニンクリアランスを超える。 臭化チオトロピウムの吸入後のT1 / 2は27〜45時間である。

高齢患者における薬物動態。 臨床研究では、年齢、性別、体重、全身の曝露に対するolodaterolaの影響にもかかわらず、用量調整が必要であることが示されている。

高齢では、チオトロピウム腎クリアランス（65歳以上のCOPD患者で347mL /分、65歳以上のCOPD患者では275mL /分）が減少しています。 しかし、自我はAUC0-6、ssおよびCmax、ssの値を増加させなかった。

レース。 臨床試験のolodaterolaで得られた薬物動態データの比較は、日本人およびその他のアジア人の競技患者のコロンビア人患者と比較して、olodaterola患者の全身曝露の傾向が高いことを示しています。 臨床研究では、白人およびアジア人種の患者で2倍の治療薬を推奨する用量で使用されたolodaterolaは、安全のために確立されていない。

腎機能障害を有する患者。 重度の腎不全の重症度（C1クレアチニン<30ml /分）の患者では、全身暴露のオロダテラ平均1.4倍が増加した。 この曝露の増加は、臨床研究においてolodaterolaの適用において得られた経験を考慮に入れて、安全性の懸念を引き起こさない。

吸入後、COPD患者の定常状態の薬物動態の間、1日1回臭化チオトロピウムを使用し、腎臓および軽度の不全（C1-クレアチニン50-80ml /分）は、AUC0-6、ssおよび1,8-30％正常な腎機能を有する患者（Clクレアチニン> 80ml /分）と比較してCmax、ssであった。 臭化チオトロピウムを使用する際にCOPDおよび重度の（クレアチニン<50ml /分）CI / COPDを有する患者は、臭化チオトロピウム（AUC0-4値が82％増加し、 52％）が正常腎機能を有する患者と比較して高かった。 乾燥粉末吸入後の血漿濃度の同様の増加。

肝機能障害を有する患者。 軽度の肝障害を有する患者では、中等度の全身暴露は変化しなかった。 重度の肝障害を有する患者における全身暴露olodaterolaは重症度について研究されていない。

臭化チオトロピウムは主に腎臓によって排泄され、エステル結合の酵素的開裂により薬理学的活性を有さない誘導体が形成されるため、肝障害は臭化チオトロピウムの薬物動態に大きな影響を及ぼさないと予想される。

物質Olodaterol +チオトロピウム臭化物の使用

慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎および気腫患者の気道閉塞および関連呼吸困難を減少させるための長期維持療法のために、1日に1回使用されるオロダテロール+チオトロピウム臭化物の組み合わせが示され、悪化の頻度が減少し、運動耐容性および生活の質を向上させる。

禁忌

アトロピンまたはその誘導体（例えば臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム）に対する過敏症の前の、オロダテロールおよび過チオトロピウム臭化物に対する過敏症、18歳までの子供（効力および安全性データの欠如による）。

制限が適用されます

鋭角型緑内障、前立腺肥大および膀胱頚部閉塞; 冠状動脈不全、心不整脈、間隔QTの延長、肥大性閉塞性心筋症、高血圧、甲状腺機能亢進症、痙攣を含む心血管疾患; 心筋梗塞、または心不全（入院前）の入院、生命を脅かす不整脈、心拍数> 100以上の発作性頻拍などの病気の病歴; sympathomimeticアミンへの異常な反応。

妊娠と授乳

チオトロピウム+オロダテロール妊娠の組み合わせの効果に関する臨床データ。 高用量のolodaterolaを用いた前臨床試験では、β2アゴニストに典型的な治療上の確立された影響よりも数倍高い。 覚えておくことは、子宮の能力に対するolodaterolaの阻害効果です。 オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせは、母親の潜在的利益が胎児にない潜在的リスクを上回らない限り、妊婦には使用しないでください。

授乳中の女性におけるチオトロピウム+オロダテロールの併用に関する臨床データ、no。 母親への潜在的利益が潜在的リスクを上回る場合を除いて、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用は、母乳育児女性には使用しないでください。

オロダテロール+チオトロピウム臭化物の併用の期間は、母乳授乳を止めるべきです。

物質の副作用Olodaterol +チオトロピウム臭化物

副作用は、olodaterol + tiotropium bromideの臨床試験の組み合わせで得られたデータに基づいて確認されています。

感染症および感染：鼻咽頭炎。

代謝および栄養の一部について：脱水。

神経系から：めまい、不眠症。

視力臓器から：IOPの増加、緑内障、視力のぼけ。

CCCから：心房細動、動悸、頻脈、上室性頻拍、血圧上昇。

呼吸、胸部および縦隔の障害の側面から：咳、鼻出血、咽頭炎、発声障害、気管支痙攣、喉頭炎、副鼻腔炎。

消化管の部分では、小さな口渇、便秘、口腔カンジダ症、嚥下障害、胃食道逆流症、歯肉炎、舌炎、口内炎、麻痺性イレウスを含む腸閉塞。

皮膚の場合：皮膚の皮膚の感染症やびらん、乾燥した肌。

アレルギー反応：発疹、かゆみ、血管浮腫、蕁麻疹、過敏症、即時型反応を含む。

筋骨格系および結合組織障害の部分では、関節痛、関節の腫れ、背中の痛み（この副作用は成分の組み合わせではなく剤形に関連している）。

腎臓および泌尿器系の部分では、排尿、尿貯留（通常、素因がある男性）、尿路感染症。

抗コリン作動性臭化チオトロピウムおよびβ2-アドレナリン模倣薬の作用により引き起こされる多くの有害作用。 したがって、不整脈、心筋虚血、狭心症、低血圧、振戦、頭痛、神経質、悪心、筋肉痙攣、疲労および倦怠感、低カリウム血症などのベータアゴニストの全クラスに特有の副作用の可能性を考慮する必要があります、高血糖および代謝性アシドーシスが挙げられる。

アゴニストβ2アドレナリン受容体、例えば、オロダテロール（臭化チオトロピウム+オロダテロールの組み合わせの活性成分の1つ）は、喘息に伴う死亡事故のリスクを増加させる。 オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせは、喘息の治療には適応されていません（「予防措置」を参照）。

以下の副作用は、この説明の他の箇所でより詳細に議論される。

- 直ちに過敏反応を起こす（「注意事項」を参照）。

- 逆説的な気管支痙攣（「予防措置」を参照）。

- 閉塞隅角緑内障による視機能の低下（「予防措置」を参照）。

- 尿漏れの強化（「安全上の注意」を参照）。

COPDにおける臨床試験

臨床試験は異なる条件で実施されるため、これらの試験で観察された有害反応の発生率は、他の試験で得られた有害反応の発生率と一致しない可能性があり、臨床現場で観察されます。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用療法の臨床プログラムには、COPD患者7151人、能動的コントロールを用いた52週間の2つの試験、プラセボ対照のクロスオーバー試験3回とプラセボ対照試験3回の12週間のプラセボ対照試験、より短い期間。 合計1988人の患者は、臭化チオトロピウム・オロダテロール+の組み合わせの少なくとも1回の投与を受けた。 12週間以下の試験で観察された有害反応は、主要な安全性データベースを形成した52週間の試験で観察されたものと一致していた。

第1の安全性データベースは、2つの52週間の二重盲検試験の間に得られたデータのプールから構成され、能動群および対照群を並行して確認した。 これらの試験では、40歳以上のCOPD患者4162人（男性72.9％、女性27.1％）が参加しました。 これらのうち、1日にチオトロピウム+オロダテロール1の組み合わせで1029人の患者を治療した。 このグループは、主にコーカサス人（71.1％）で構成され、平均年齢は63.8歳で、FEV1の平均計算ベースラインは43.2％でした。 これらの2つの試験では、5μgの臭化チオトロピウムと5gのolodaterolaを使用した対照試験で、プラセボを使用しなかった。

上記の2つの臨床試験では、臭化チオトロピウムを併用投与した患者の74％に有害反応が認められ、5ugと5ugの臭化チオトロピウムを投与した群の患者の76.6％および73.3％と比較した。 副作用による治療を中止した患者の割合は、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用群で7.4％、オロダテラ5mcgおよび臭化チオトロピウム5mgで治療した群の9.9％および9％であった。 治療の失敗の最も一般的な原因はCOPDの悪化であった。

最も一般的な重篤な有害事象は、COPD増悪および肺炎であった。

以下は、40歳以上のCOPD患者の> 3％で発生した有害反応の数と頻度の組み合わせデータであり（52回の2週間で、臭化チオトロピウムおよび/またはオロダテラを使用した比較群のいずれよりも頻繁に）能動的コントロールを有する二重盲検確認試験、並行群が含まれる。 第1の群 - 第1群のオロダテロール+ 1日当たり臭化チオトロピウム（N = 1029、括弧内の百分率）を受けた群のデータ、第2群 - 対照群、用量5でチオトロピウムブロミドで処理した群1日1回（括弧内はN = 1033）、第3群は1日1回（1匹あたりN = 1038、括弧内は％）のオロダテロール1mgを投与した。

感染症および感染：鼻咽頭炎、128人（12.4％）; 121名（11.7％）、131名（12.6％）であった。

呼吸器、胸部および縦隔の障害の側面から：咳、40（3.9％）; 45（4.4％）と31（3％）であった。

筋骨格系および結合組織障害の部分では、背中の痛み37（3.6％）; 19（1.8％）および35（3.4％）であった。

臨床試験で3％以下の頻度で発生した、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用で治療された患者における他の有害な薬物反応を以下に列挙する。

代謝および栄養の一部について：脱水。

神経系から：めまい、不眠症。

視力の器官の部分で：緑内障、IOPの増加、視力のぼけ。

CCCから：心房細動、動悸、上室性頻脈、頻脈、高血圧。

呼吸器、胸部および縦隔の障害の側面から：鼻出血、咽頭炎、発声障害、気管支痙攣、喉頭炎、副鼻腔炎。

消化管の部分では、口渇、便秘、口腔咽頭カンジダ症、嚥下障害、GERD、歯肉炎、舌炎、口内炎、麻痺性イレウスを含む腸閉塞。

発疹、そう痒症、血管浮腫、蕁麻疹、皮膚感染、皮膚潰瘍、皮膚乾燥、過敏反応（即時型反応を含む）の皮膚皮下組織障害の部分。

発疹、そう痒症、血管浮腫、蕁麻疹、皮膚感染、皮膚潰瘍、皮膚乾燥、過敏反応（即時型反応を含む）の皮膚皮下組織障害の部分。

筋骨格系および結合組織障害の部分では、関節痛、関節の腫脹。

腎臓および泌尿器系の部分：尿貯留、排尿障害、尿路感染。

インタラクション

特定の薬物相互作用研究は実施されていないが、臭化チオトロピウムは、COPDの治療のために他の薬物と共に使用され、メチルキサンチン、経口および吸入適用のためのステロイド、薬物 - 薬物相互作用の臨床徴候が観察された。

臭化チオトロピウムと他のm-holinoblokatoramiとの長期間の併用は研究されていない。 したがって、臭化チオトロピウム+オロダテロールと他のm-抗コリン剤との長期併用療法は推奨されない。

他のアドレナリン作動薬の併用は、オロダテロール+チオトロピウム臭化物の組み合わせの副作用を増強する可能性がある。

キサンチン誘導体、ステロイドまたは利尿薬（カリウムを含まないグループ）を併用すると、ジポカリミキシンアゴニストの効果を高めることができる。

ベータ遮断薬は、オロダテラの効果を弱めるか、またはこの効果を打ち消すことがある。 この場合、β1-アドレナリン受容体アンタゴニストを使用することが好ましいが、注意を要する。

MAO阻害剤、三環系抗うつ剤、またはQTc間隔を延長することができる他の薬物は、臭化チオトロピウム・オロダテロール+とCCCとの組み合わせの効果を増強し得る。

オロダテラとケトコナゾールとの併用により、全身曝露のオロダテラが安全性に影響を及ぼさない1.7倍に増加した。 線量を変更する必要はありません。

アドレナリン作動薬。 臭化チオトロピウム+オロダテロール（「安全上の注意」を参照）の組み合わせの成分の1つである交感神経作用の作用を増強する可能性があるため、追加のアドレナリン作動薬に任意の投与経路を割り当てる場合は注意が必要です。

交感神経作用薬、キサンチン誘導体、ステ