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使用のための指示:モメタゾン+フォルモテロール(Ipratropii bromidum + Phenoterolum)

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薬物療法グループ:

β-アドレナリンアゴニスト併用

混合したグルココルチコステロイド

病因分類(ICD-10)は、

J45喘息

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特性

気管支拡張剤の組み合わせ:β2-アゴニスト選択的GCS +局所。

モメタゾンフロエート - 白色粉末。水にはほとんど溶けない。 メタノール、エタノールおよびイソプロパノールにわずかに溶ける; アセトンに可溶である。 分子量 - 521.44。

フォルモテロールフマル酸塩二水和物 - 白色または黄色の粉末で、氷酢酸に溶けやすい。 メタノールに可溶である。 エタノールおよびイソプロパノールに難溶性である; アセトン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルには実質的に不溶性である。 分子量 - 840.9。

薬理作用。

気管支拡張、反ローカル。

行動の仕組み

フロ酸モメタゾン。 モメタゾンフロエート - GCSは局所抗炎症効果を有する。 GCS GCSの抗炎症効果は、受容体(SERS)を介して実現される。 GCSヘテロ複合体に結合した後、SERSは、細胞質から核への収量のリガンドによって解離され、活性化され、いわゆる「GCSにおける応答エレメント」と呼ばれるDNAの特別な部分に結合することによって炎症遺伝子の発現を増加させる。 同時に、それは遺伝子転写の抑制による抗炎症活性の基本的な実現と考えられている。 この場合、SERS活性化転写因子はアポリポタンパク質1(AP1)または核因子κB(NF-κB)と相互作用して遺伝子発現を減少させる。 さらに、コルチコステロイドは、NF-κB阻害剤の合成を担う遺伝子の発現を増加させる。

フマル酸ホルモテロール。 フォルモテロールは、強力な選択的β2アゴニストである。 可逆性気流閉塞を有する患者における平均気管支拡張効果は、12時間続く。 ホルモテロールは、肺組織におけるヒスタミン放出および放射線療法を阻害する。 前臨床試験では、浮腫および炎症細胞蓄積の阻害などのいくつかの抗炎症特性が示されている。

薬力学

フロ酸モメタゾン。 モメタゾンフロエートは、SERSに対する高親和性で結合し、細胞の顕著な減少をもたらし、炎症メディエーターおよびサイトカインの合成および放出を阻害する。

モメタゾンフロエートは、白血球RTの放出を大きく阻害する。 細胞培養において、モメタゾンフロエートはIL-1、IL-5、IL-6およびFNOαの合成および放出を著しく阻害し、ヒトCD4 + T細胞におけるTh2-サイトカイン産生、IL-4およびIL-5の強力な阻害剤である。 アトピー性白血球を伴う患者の混合物において、フロ酸モメタゾンは、ジプロピオン酸ベクロメタゾンよりも効力が高いRT産物を阻害した。

フロ酸モメタゾンの前臨床モデルにおける研究では、炎症細胞(好酸球を含む)の蓄積を抑制し、上気道および下気道の壁に施行し、挑発試験後の肺機能の改善も行った。 モメタゾンフロエートは、リンパ球の数およびサイトカインIL-4およびIL-5のメッセンジャーRNAの濃度を減少させた。

フマル酸ホルモテロール。 インビトロモルモット気管に関する研究は、ラセミ混合物または別形態の(R、R) - または(S、S)エナンチオマーとしてのフマル酸ホルモテロールが高度に選択的なβ2-アゴニストであることを実証した。 (R、R) - 鏡像異性体の活性よりも800〜1000倍低い(S、S) - 鏡像異性体の活性。 (S、S) - 鏡像異性体は、気管平滑筋に対する(R、R) - 鏡像異性体の効果を妨げない。 したがって、エナンチオマーのラセミ混合物の代わりに、好ましい適用についての薬理学的根拠は示されなかった

薬物動態

モメタゾンフロテートとフォルモテロールとの間の薬物動態相互作用の存在を確認するいかなる情報も受けていないというクロスオーバー試験では、モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせの一部である。

吸収およびバイオアベイラビリティ

フロ酸モメタゾン。 フロアテ酸モメタゾンの1回以上の用量(200〜800mcg)の薬物の吸入後、急速に吸収され、徐々に吸収の段階に移行する。 平均Tmax値は0.5~4時間である。 モメタゾンフロエートは、用量にかかわらず、血漿から急速に除去され、平均速度は約12.5ml /分/ kgである。 有効T1 / 2は25時間です。 絶対的バイオアベイラビリティは、健康なボランティアでは約14%であり、気管支喘息患者では5〜7%である。

フマル酸ホルモテロール。 薬剤を服用した後、ホルモテロールは急速に吸収され、平均は0.17〜1.97時間の範囲である。 10〜40mgの用量範囲では、暴露線量に正比例する。 血漿中のT1 / 2の平均値は9.1時間であった。

分布

フロ酸モメタゾン。 ボーラスのオン/イン後、Vssは152リットルです。 インビトロでの研究は、5〜500ng / mlの濃度範囲で高タンパク質結合モメタゾン(98〜99%)を示す。

フマル酸ホルモテロール。 ホルモテロール血漿タンパク質結合は61〜64%であり、血清アルブミンとの結合は〜34%である。

代謝

フロ酸モメタゾン。 フロ酸モメタゾンの主要な代謝産物は明らかにされていない。 吸入の間に飲み込まれ、腸で吸収され、代謝されて大量の代謝産物を形成する一部のフロ酸モメタゾン。 肝細胞ミクロソームは、シトクロムP450アイソザイムCYP3A4の作用によって形成される6-β-ギブロキシメトゾーナフロ酸を含む、多数の代謝産物を形成するメタノリゾンフロ酸代謝物を代謝する。

フマル酸ホルモテロール。 フマル酸ホルモテロールは、主にグルクロニド化によって代謝される。 別の方法は、O-脱メチル化に続いてグルクロニド化である。 無関係の経路には、硫酸塩との複合体化および硫酸塩との共役化が続く変形性転換が含まれる。 ホルモテロールのグルクロニド化(UGT1A1,1A3,1A6,1A7,1A8,1A9,1A10,2V7および2V15)およびO-脱メチル化(CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9およびCYP2A6)を触媒する多くのアイソザイムは、薬物 - 薬物相互作用の低い可能性を示唆している特定の酵素の阻害を伴う。 ホルモテロールフマル酸塩の治療濃度では、シトクロムP450アイソザイムに影響はない。

育種

フロ酸モメタゾン。 吸入、一般に腸由来(74%)およびそれよりも少ない程度で - 腎臓(8%)によって投与されるラベル化モメタゾンフロエート。

フマル酸ホルモテロール。 80mcgのフマル酸ホルモテロールの経口投与後、薬物の59〜62%が腎臓によって32時間から34%まで腸内に排出され、104時間の間、腸内で放出されることが分かった。 吸入後の+ホルモテロールのモメタゾン腎クリアランスの組み合わせは217ml /分であった。 モメタゾン+フォルモテロール腎臓を含む組み合わせで10〜40マイクログラムのフォルモテロールを単回吸入した後、約6.2〜6.8%のフォルモテロールが変化しなかった。

特別な患者グループ

肝臓/腎不全。 私は、肝機能や腎機能不全の患者で、モメタゾン+フォルモテロールの併用パターンに関するデータはありません。

軽度(n = 4)、中等度(n = 4)および重度(n = 4)の肝障害を有する吸入器被験者を用いて乾燥粉末中の400μgのモメタゾンフロエートの単回吸入用量の使用を評価した研究では、各群2名が、血漿中のモメタゾンフロエートのCmaxを決定した(50〜105pg / mlの範囲内)。 観察されたCmax血漿は、明らかに肝疾患の重症度に応じて増加した。 検出可能なレベルを有するサンプルの数は少なかった。

ジェンダーとレース 特定の研究は、欠けているモメタゾン+ホルモテロールの組み合わせの薬物動態に性別および人種の影響を調べるための特定の研究。

老人獣。 モメタゾン+フォルモテロールの併用の薬物動態を評価するための特定の研究は、高齢者では行われていない。

モメタゾン+フォルモテロールの使用

モメタゾン+ホルモテロールの組み合わせは、12歳以上の成人および小児における喘息の悪化の重篤度を低下させることを含む、喘息の持続的維持療法に使用するための薬物として示されている。

モメタゾン+フォルモテロールの併用は、患者に示されている:

- (「オンデマンド」モードで)攻撃の軽減のための吸入コルチコステロイドおよび吸入β2作動薬の短時間作用のみを用いて、疾患の経過を制御することができない人;

- 維持療法の2つのタイプの任命を必要とする疾患の重症度。

モメタゾン+フォルモテロールの併用は、長期間作用する吸入コルチコステロイドおよびβ2アゴニストの使用によって疾患が適切に制御されている患者に割り当てることもできる。

禁忌

フロ酸モメタゾン、フマル酸ホルモテロールに対する過敏症; 12歳未満の子供(12歳未満の子供に使用する場合の安全性および有効性は確立されていません)。

制限が適用されます

感染症

これは、結核または潜伏性結核感染の患者、ならびに未治療真菌、細菌性、全身性ウイルス感染または単純ヘルペスの病変の患者には注意して使用すべきである。

患者、特に治療コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤を受けている子供は、病気のある特定の感染症(例えば、水痘やはしけ)との接触の可能性があると警告されなければならない。

付随する病気

冠状動脈性心疾患、心臓リズム障害(特にAVブロックIII度)、重度慢性心不全、特発性肥厚性下肢狭窄、高血圧、重症、動脈瘤、褐色細胞腫、肥厚性閉塞性心筋症、甲状腺中毒症、拡張間隔QT(QTc> 0.44)。

全身療法SCSからの切り替え

患者を全身療法コルチコステロイドから吸入コルチコステロイドに切り替える際の副腎不全による死亡は、バイオアベイラビリティの低下を特徴とするため、全身性コルチコステロイドから吸入療法、併用療法モメタゾン+フォルモテロールの併用療法に移行する患者は注意深いモニタリングが必要です。 SCSシステムの廃止後、視床下部 - 下垂体 - 副腎系の機能を正常化するには数カ月かかる。

外傷、外科手術、感染症または喘息発作のようなストレスの多い状況では、症状を消失するにつれて用量を徐々に減少させるために、その後に必要となる全身性コルチコステロイド補充療法の短期間の任命が必要となることがある。 したがって、患者には常に、経口グルココルチコステロイドおよび情報カードが添付されていることが推奨されています。これは、ストレスの多い状況にある患者が推奨用量を示すGCSを経口で必要とすることを示しています。 また、このグループの患者は、副腎皮質機能の定期的なモニタリング、特に朝の血漿中のコルチゾール濃度の測定が推奨される。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせに対する全身性コルチコステロイド療法の翻訳患者は、以前の全身性コルチコステロイド療法の背景には隠されていた、いくつかの既存のアレルギー状態の症状の発現につながる可能性がある。 そのような場合には、対症療法が示される。

妊娠と授乳

妊婦におけるモメタゾン+フォルモテロールの併用の適切な管理研究は実施されていない。 モメタゾン前臨床試験では、コルチコステロイド群全体の毒性と同様に生殖器系に毒性が認められましたが、ヒトの潜在的なリスクは不明です。

母親の期待される治療効果が胎児への潜在的な重大なリスクを上回る場合を除き、モメタゾン+フォルモテロールの併用は、妊娠中は使用しないでください。

母親が妊娠中にコルチコステロイドを受けたすべての新生児は、副腎機能不全の存在について注意深く検査されるべきである。

フォルモテロールはベータ2アゴニストであり、栓子効果(子宮の平滑筋に緩和効果)を有し、労力を抑制することができる。

授乳中の母親へのモメタゾン+フォルモテロールの併用の適切な管理研究は実施されていない。 ラットでフォルモテロールがミルクと共に排泄されることが判明した。 ヒト乳汁中に排泄されたGCS。 子どもの母乳栄養の利点を考慮し、母親のためのモメタゾン+フォルモテロールの併用を考慮して、治療をキャンセルまたは継続する決定は個別化すべきである。

FDAによる胎児へのカテゴリー効果 - C.

労働と配達。 モメタゾン+フォルモテロールと労働および服用の組み合わせの影響の研究のための、女性における適切かつ十分に管理された研究は行われていない。 ベータアゴニストは潜在的に子宮収縮を妨げる可能性があるため、潜在的な利益が潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、労働および送達中にモメタゾン+フォルモテロールの併用を使用すべきである。

モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせ。 モメタゾン+フォルモテロールの組み合わせが母乳中に排泄されるかどうかは不明である。 多くの薬物が母乳中に排泄されるので、看護婦の組み合わせを使用するときは注意が必要です。 授乳中の母親のモメタゾン+フォルモテロールの組み合わせの臨床試験は、個々の成分のデータを基にして、十分に管理されているわけではないので、母乳育児やモメタゾン+フォルモテロールの併用をやめるべきである。母親への薬の重要性。

フロ酸モメタゾン。 モメタゾンフロエートが母乳中に排泄されているかどうかは知られていない。 しかしながら、他のコルチコステロイドは、ヒトにおいて母乳中に排泄される。

フマル酸ホルモテロール。 ラットの再生試験では、フォルモテロールがミルクに排泄されることが示されています。 フォルモテロールがヒト乳汁中に排泄されたかどうかは知られていない。

モメタゾン物質+ホルモテロール物質の副作用

喘息患者におけるモメタゾン+フォルモテロールの併用の臨床試験中に観察された副作用は、出現頻度に応じて示される:非常に一般的(≧1/10); 一般的に(≧1/100、<1/10);珍しい(≧1/1000、<1/100); 希少(≧1 / 10,000、<1/1000)。

伝染性および寄生虫性疾患:しばしば口腔カンジダ症。 まれに - 咽頭炎。

免疫系:以下の徴候を伴う過敏反応:まれに - 気管支痙攣、アトピー性皮膚炎、 まれに - 蕁麻疹。

精神障害:まれに - 不眠症; まれに - 神経質。

神経系から:頻繁に頭痛; まれな - 震え、めまい。

視覚器官から:稀 - レンズの敗北*; めったに - IOPの増加。

心臓から:まれに - 頻脈、動悸。

血管の部分では、頻度が低い - 血圧が上昇する。

呼吸器系、器官、胸部および縦隔の障害:しばしば嚥下障害; まれに - 口腔咽頭痛、喉の炎症。

消化管の部分で:まれに - 吐き気、口渇。

筋骨格系と結合組織障害の部分ではまれに - 筋肉攣縮。

実験室および器械データ:めったに - 間隔QTの延長。

*レンズシステムバージョンIII(LOCS III)の曇り度≧1の分類スコアの変化として定義される。 後嚢下白内障の症例は登録されていない。

その他の副作用

不安、激越、筋肉痛、発疹、味覚の歪み、末梢浮腫、逆説的気管支痙攣、消化不良、体重増加; 視床下部 - 下垂体 - 副腎軸(HPA軸)の抑制、小児および青年の成長遅延、骨脱ミネラル化、ステロイド糖尿病などの全身性副作用が挙げられる。

これらのマーケティング後のアプリケーション期間

低メタセシス、高血糖、狭心症、心房細動(心房細動、心室性期外収縮、頻脈性不整脈など)、過敏症(例えば、心房細動、心房細動、心房細動など)の副作用が観察された。反応(発疹、血管浮腫またはアナフィラキシー反応)、喘息症状の悪化(くしゃみ、息切れ、喘鳴、気管支痙攣)。

異なる条件で実施された臨床試験では、これらの試験で観察された副作用の頻度は、他の臨床試験の頻度と直接比較することはできず、臨床実務における副作用の予測は不可能である。

臨床研究における経験

下記の安全性データは、12歳以上の喘息患者1913人を対象とした3件の無作為化臨床試験の結果に基づいています。モメタゾン+ホルモテロールを12〜26週間併用した患者679人、その組み合わせは1年間です。

安全なモメタゾン+フォルモテロールの併用療法は、2つのプラセボおよびアクティブコントロール臨床試験(n = 781およびn = 728)および52週間の長い試験(n = 404)で評価した。 臨床試験では、12〜26週間持続し、参加者の年齢は12〜84歳で、男性は41%、女性は59%、白人は73%、黒人は27%であった。 患者は、1日2回+フォルモテロール(100/5または200/5 ugug)、モメタゾンフロエート(100または200マイクログラム)、ホルモテロール(5マイクログラム)またはプラセボの2種類のモメタゾン吸入の併用を受けた。

参加者の安全な年齢の長期的な52週間のアクティブコントロールの試験では、12~75歳、男性37%、女性63%、白人47%、男性53%であった。 参加者は、モメタゾン吸入、ホルモテロール+ 100mg / 5mg、または200mg / 5mgの2つの組み合わせ、または対照製剤について1日2回投与した。

モメタゾン+フォルモテロールの併用に関連した治療の発生頻度の高い副作用は、2つの吸入併用について12歳以上の患者で1日2回治療された12-26週間の2つの臨床試験のプールデータに基づいていますモメタゾン+フォルモテロール100mg(n = 192)または200mg(n = 240)の200/5 mg(n = 424)または200/5 mg(n = 255)、5 mgのフォルモテロール(n = 202) )またはプラセボ(n = 196)。

プラセボ群よりも頻度が3%以上頻度が高いために記録されたモメタゾン+フォルモテロール有害反応の治療組み合わせと関連して提示された。 また、組み合わせの適用期間も示される。

副作用の名前の横に、モメタゾンのバックグラウンド+ホルモテロールの併用を100/5または200/5μgの組み合わせで使用しなければならない患者の数が示されました。 カッコ内は頻度効果の割合。 セミコロンで区切られています - 吸入したフロ酸モメタゾン(100または200 mg)で治療した患者の同様のデータ。 さらに、吸入したホルモテロール(5mg)で治療した患者のデータ; 患者群のデータをプラセボで治療した。

鼻咽頭炎20(4.7)および12(4,7)。 15(7.8)、および13(5,4)。 13(6.4)。 7(3.6)。

副鼻腔炎:14(3,3)および5(2)。 6(3.1)および4(1.7)。 7(3.5); 2(1)。

頭痛:19(4.5)および5(2); 10(5.2)および8(3.3)。 6(3); 7(3.6)。

平均曝露期間(日):116および81; 165および79; 131; 138。

臨床試験では、口腔カンジダ症の発生率は、モメタゾン+ホルモテロール100/5 ug、0.8% - プラセボ群で200/5 mcgおよび0.5%の用量で0.7%であった。

長い臨床試験の経験

長期安全性試験では、12週齢の52週齢の患者を、200mg / 5mg(n = 141)の用量で100mg / 5mg(n = 141)の用量のモメタゾン+フォルモテロール= 30)または比較薬物(n = 133)の場合、結果は一般に12〜26週間持続する対照試験で認められた結果と類似していた。 喘息に関連する死亡は記録されていない。 長期間の試験でより高い割合では、発作性痙攣が観察された - モメタゾン+ホルモテロール100/5 mcg投与量の組み合わせを受けた患者の7/141(5%)および併用投与した患者5/130(3.8%) 200 / 5gの用量で投与した。 パラメータに臨床的に有意な変化はなかった:生化学的、血液学的、またはECG。

ポストマーケティングの経験

フマル酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロールと併用したホルモテロールとモメタゾン+併用の市販後の使用中に、以下の副作用が報告されました。

これらの反応の報告は、不確実なサイズの集団から自発的に報告されているので、薬剤を摂取することによるその頻度および因果関係を確実に推定することが必ずしも可能ではない。

心臓から:狭心症、心房細動、心室性期外収縮、頻脈性不整脈などの心臓不整脈。

免疫系:直ちに過敏症反応およびアナフィラキシー反応、血管浮腫、重度の低血圧、発疹、そう痒を含む遅延型。

研究データ:心電図上のQT間隔の延長、血圧の上昇(高血圧を含む)。

代謝および栄養障害:低カリウム血症、高血糖。

呼吸器、胸部および縦隔の障害の側面から:咳、息切れ、喘鳴および気管支痙攣を含む喘息。

インタラクション

臨床試験において、モメタゾン+フォルモテロールとβ2-アゴニストおよび短時間作用性鼻腔内コルチコステロイドの併用は、有害な相互作用の発生をもたらさなかった。 モメタゾン+フォルモテロールの薬物相互作用の特別な研究が行われた。 所与の組み合わせ製剤についての薬物相互作用のリストは、その各有効成分のそれぞれについて知られている相互作用の全リストであると仮定される。

ケトコナゾール。 CYP3A4アイソザイムケトコナゾールのモメタゾンフロエート強力阻害剤の吸入との併用は、モメタゾン血漿濃度を有意に増加させる。

シトクロムP450のCYP3A4の阻害剤。 基本的に、シトクロムP450のCYP3A4アイソザイムによって行われるモメタゾンフロテート(モメタゾン+フォルモテロール成分の組み合わせ)を含むコルチコステロイドの代謝。 CYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾールの経口投与後、使用される吸入モメタゾンフロエートの平均血漿濃度が上昇する。 CYP3A4阻害剤の併用は代謝を妨げ、モメタゾンフロエートの全身曝露を増加させる可能性がある。 モメタゾン+フォルモテロールとケトコナゾールӗ

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