使用のための指示：Neupogen

投与形態：静脈内および皮下投与のための溶液

活性物質： Filgrastimum

ATX

L03AA02フィルグラスチム

薬理学的グループ：

造血刺激

病因分類（ICD-10）は、

D70顆粒球増加症：顆粒球減少症は遺伝性である。 Aleicia; アリー赤血球増加症; 無顆粒性狭心症; アンギナ顆粒球性細胞; 原発性血球減少症

D71多形核好中球の機能障害

D72.8.0 *白血球減少症：自己免疫好中球減少症; 先天性好中球減少症; 顆粒球減少症; 特発性及び薬物誘発白血球減少症; 特発性好中球減少症; 白血球減少症aplastic; 白血球減少症; 放射線療法を伴う白血球減少症; 放射線白血球減少症; 遺伝性好中球減少症; エイズ患者の好中球減少症; 定期的な好中球減少症; 放射線白血球減少症; 持続性好中球減少症; 発熱性好中球減少症; 2段階血球減少症; 放射線細胞減少; 好中球減少症は周期的である

Z51.1新生物に対する化学療法：細胞増殖抑制剤によって引き起こされる出血性膀胱炎; 細胞増殖抑制剤の毒性

組成および放出形態

静脈内および皮下投与のための溶液1mL。

フィルグラスチム3000万ユニット（300mkg）; 48百万ユニット（480mkg）

補助物質：ソルビトール、ポリソルベート80、氷酢酸、水酸化ナトリウム、注射用水

バイアル中に1ml（3000万ユニット）または1.6ml（4800万ユニット）; 厚紙1本または5本のボトルに入れてください。

1本のバーチューブの皮下投与のための溶液。

フィルグラスチム3000万ユニット（300mkg）; 48百万ユニット（480mkg）

補助物質：ソルビトール、ポリソルベート80、氷酢酸、水酸化ナトリウム、注射用水

注入用の針を備えた0.5mlのシリンジチューブ内に; 段ボール1パックまたは5セットで。

剤形の説明

透明な無色またはわずかに黄色がかった液体、無臭またはかすかなにおいがある。

薬理学的効果

行動様式 - 造血。

薬力学

造血成長因子。

フィルグラスチムは高度に精製された非グリコシル化タンパク質で、175アミノ酸から構成されています。 これは、K12エシェリヒア・コリ（K12 Escherichia coli）株によって、ゲノム中に顆粒球ヒトコロニー刺激因子の遺伝子が遺伝子工学的手法によりゲノムに導入されたものである。

ヒト顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、機能的に活性な好中球の形成および骨髄からの血液中へのそれらの放出を調節する糖タンパク質である。 組換えG-CSFを含むNeupogen（登録商標）は、投与後最初の24時間に末梢血中の好中球の数を有意に増加させ、単球の数をわずかに増加させる。 重度の慢性好中球減少症の患者では、Neupogen®は循環好酸球および好塩基球の数をわずかに増加させることがあります。

ニューポジェン®は、用量依存的に、正常または増加した機能的活性を有する好中球の数を増加させる。 治療終了後、末梢血中の好中球の数は1-2日以内に50％減少し、次の1-7日間に正常レベルに戻る。 導入時の/のアクションの期間が短縮されることがあります。 薬物の反復投与によるこの現象の臨床的意義は不明である。

Neupogen®は、好中球減少症および発熱性好中球減少の頻度、重症度および期間を有意に減少させ、細胞増殖抑制または骨髄移植による化学療法を受けている患者の入院治療の必要性および期間を短縮する。

Neupogen®および細胞傷害性化学療法を受けている患者は、細胞傷害性化学療法のみを受けている患者と比較して、より少ない用量の抗生物質を必要とする。

Neupogen®による治療は、熱性好中球減少の持続期間、発熱および感染合併症の発生率に影響を与えることなく、急性骨髄性白血病の誘導化学療法後の抗生物質療法および入院の必要性を有意に減少させる。

Neupogen（登録商標）の単独または化学療法後の使用は、造血幹細胞の末梢血流への放出を動員する。 末梢血幹細胞（PSKK）の自己または同種異系移植は、大量の細胞分裂停止剤による治療の後、または骨髄移植の代わりに、またはそれに加えて実施される。 PSKKの移植は、（高用量）骨髄抑制性細胞傷害治療の後に投与することもできる。 Neupogen®に動員されたPSKCの使用は、造血の回復を促進し、血小板減少症の重症度および持続期間を低下させ、出血性合併症のリスクおよび骨髄抑制または骨髄除去療法後の血小板腫脹の輸血の必要性を軽減する。

成人および細胞傷害性化学療法を受けている小児におけるNeupogen®の有効性と安全性は同じです。

Neupogen®は、重度の慢性好中球減少症（重度の先天性、周期性、特発性好中球減少症）の小児および成人において、末梢血中の好中球の数を安定的に増加させ、感染合併症の発生率を低下させます。

HIV感染患者へのNeupogen®の任命は、正常なレベルの好中球を維持し、抗レトロウイルスやその他の骨髄抑制療法の推奨用量に従うことができます。 Neupogen®によるHIV複製の増加の兆候はありませんでした。

他の造血成長因子と同様に、G-CSFはインビトロでヒト内皮細胞を刺激する。

薬物動態

フィルグラスチムのIVおよびSC投与では、投与された用量と血清濃度との間に正の線形関係が観察される。 治療用量の皮下投与後、その濃度は8〜16時間10ng / mlを超える。 分布容積は150ml / kgである。

投与様式にかかわらず、フィルグラスチムの排除は一次の動力学の規則に従って進行する。 T1 / 2-3.5時間、クリアランスは0.6ml /分/ kgである。

自家骨髄移植後の最大28日間のフィルグラスチムの長期投与は、累積およびT1 / 2の増加をもたらさない。

末期腎疾患を有する患者では、健康なボランティアおよび中等度腎不全患者と比較して、Cmaxおよび曲線下面積（AUC）の増加が観察され、分布およびクリアランスの量が減少する。

ニューポージェンの適応

好中球減少症、悪性疾患（慢性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群を除く）に対する集中的な骨髄抑制性細胞傷害性化学療法を受けている患者の発熱性好中球減少症ならびに骨髄除去療法を受ける患者における好中球減少症およびその臨床的帰結と同種異系または自己骨髄移植、

骨髄抑制療法後の末梢血幹細胞の動員;

重度または再発性の感染症を患っている小児および成人の重度の先天性、周期性または特発性好中球減少症（好中球の絶対数は0.5・109 / L以下）

他の治療法が不可能な場合に、細菌感染のリスクを低減するために、HIV感染の発生段階の患者における永続的好中球減少症（好中球の絶対数は1.0 / 109 / L以下）。

禁忌

覚醒時の薬物またはその成分に対する過敏症;

細胞遺伝学的疾患を伴う重度の先天性好中球減少症（コスマン症候群）;

Neupogen®は、細胞傷害性化学療法薬の推奨用量を上回る用量を増加させるためには使用しないでください。

細胞傷害性化学療法および放射線療法との同時投与;

慢性腎不全の末期段階;

泌乳;

新生児の期間（生後28日まで）。

慎重に：

妊娠;

骨髄性悪性および前悪性疾患（急性骨髄性白血病および新生物を含む）;

高用量の化学療法と組み合わせて。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

薬物カテゴリーC

妊娠中の女性のためのNeupogen®の安全性は確立されていません。 女性の胎盤障壁を通るNeupogen®の可能な通過。 Neupogen®を処方する際、妊婦は予想される治療効果と胎児への可能性のあるリスクとを関連付けるべきである。

ラットおよびウサギに関する研究では、ニューポジェン（登録商標）は催奇形作用を示さなかった。 ウサギは流産の発生率が高かったが、胎児の発育に異常はなかった。

Neupogen®が母乳に浸透しているかどうかは不明です。 授乳中の母親にNeupogen®を使用することは推奨されません。

副作用

生物全体：頭痛、疲労、注射部位での反応（重度の慢性好中球減少症（TCN）患者の2％未満）。

筋骨格系：しばしば軽度または中等度（10％）。 時には、骨や筋肉に重度の（3％）痛みがあります。ほとんどの場合、通常の鎮痛剤によって止められます。 関節痛、骨粗鬆症、急性痛風性関節炎、慢性関節リウマチの悪化。

胃腸管：下痢、肝腫大。

心臓血管系：非常にまれに - 一過性動脈性低血圧では、医療的矯正、皮膚血管炎（TCN患者の2％で長期治療）、不整脈（薬物摂取との関連はない）、血管障害閉塞性疾患、入院との関係ニューポージェンは確立されていない）。

呼吸器系：肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、呼吸不全、間質性肺炎、おそらく予後不良（化学療法、特にブレオマイシン含有レジメンの予約後、ネウポゲン®との関連は確立されていない）。

皮膚およびその付属物：脱毛症、皮膚発疹; まれな甘い症候群（熱性急性皮膚症、Neupogen®とのコミュニケーションは確立されていません）。

血液およびリンパ系：脾腫、腹部の左上腹部の痛み; まれに血管の血栓症; 非常にまれに - 脾臓の破裂、血小板減少、貧血および鼻血（長期投与）、白血球増加症、骨髄異形成症候群および白血病（重篤な先天性好中球減少症（コストマン症候群）患者の3％

泌尿生殖器系：まれに軽度または中等度の排尿障害。

過敏反応：まれに発疹。 過敏反応の半分以上は、薬物の静脈内投与後の第1回投与の投与に関連する。 治療の再開には症状の再発が伴うこともあります。

実験室の指標：乳酸脱水素酵素、アルカリホスファターゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼの可逆的、用量依存的および弱または中程度の増加、高尿酸血症、食後の一過性低血糖;非常にまれに - タンパク尿、血尿。

Neupogen®は細胞傷害性化学療法に対する有害反応の発生率を増加させません。 嘔吐、脱毛症、下痢、嗜眠、食欲不振、粘膜炎症、頭痛、咳、皮膚発疹、胸痛、総虚弱、咽頭痛、嘔吐、嘔吐などの副作用が、便秘および非特異的痛み（診断を示すことなく）。

インタラクション

骨髄抑制性細胞傷害性化学療法剤と同じ日にNeupogen（登録商標）投与の安全性および有効性は確立されていない。 急速に分裂する骨髄細胞の骨髄抑制性細胞傷害性化学療法に対する感受性のため、これらの薬物の投与の前後24時間以内にNeupogenを登録することは推奨されない。 Neupogen®と5-フルオロウラシルの同時投与により、好中球減少症の重症度が悪化する可能性があります。 他の造血成長因子およびサイトカインとの可能な相互作用は知られていない。

リチウムが好中球の放出を刺激するとすれば、組み合わせた処方でNeupogen（登録商標）の作用を増強することは可能であるが、そのような研究は行われていない。

薬学的に不適合であるため、0.9％塩化ナトリウム溶液と混合してはならない。

投与と投与

好中球の数が予想最小値（nadir）を超えて正常値の範囲に戻るまで、毎日のSCまたは5％デキストロース溶液（「育種の指示書」を参照）上での短いIV注入（30分間）。 投与経路の選択は、特定の臨床状況に依存する。 好ましくは、投与経路の後に。

Neupogen®を使用したボトルとシリンジは一回のみの使用です。

細胞傷害性化学療法の標準スキーム

毎日1日1回、5百万単位（5mkg）/ kgまたは5％デキストロース溶液中で短時間静脈内注入（30分）する。 Neupogen（登録商標）の最初の用量は、細胞傷害性化学療法の終了後24時間以内に投与される。 14日間までの治療期間。 急性骨髄性白血病の誘導療法と強化療法の後、Neupogen®の投与期間は、タイプ、投与量、使用された細胞傷害性化学療法レジメンに応じて最大38日間まで延長することができます。 好中球の数の一時的な増加は、通常、Neupogen（登録商標）治療の開始から1〜2日後に観察される。 安定した治療効果を得るためには、好中球の数が予想される最小値を超えて正常値に達するまで、Neupogen（登録商標）療法を継続する必要がある。 好中球の数が予想される最小値を通過するまで、Neupogen®を早期に廃止することは推奨されません。 ナディア後の好中球の絶対数（ACN）が1.0・109 / Lに達した場合、治療を中止する必要があります。

骨髄除去療法の後に、自己または同種異系の骨髄移植

SCまたはIVを20mlの5％デキストロース溶液（「育種の指示書」を参照）に注入する。 初期投与量は、30分間または24時間の1.0mL（10mkg）/ kg /日IV点滴または24時間の連続注入による。 Neupogenの最初の投与量は、細胞傷害性化学療法の24時間後および骨髄移植後24時間以内に行うべきであり、骨髄の注入後24時間以内に行うべきである。 治療期間は28日以内です。

好中球数の最大低下後（ナディア）、好中球含有量の動態に依存して1日用量が補正される。 好中球数が3日連続して1.0・109 / Lを超えると、Neupogen®の投与量は0.5百万単位/ kg /日に減少する。 その後、好中球の絶対数が3日連続で1.0・109 / Lを超えると、Neupogen®は取り消されます。 治療期間中に好中球の絶対量が1×10 9 / l未満に減少する場合、上記スキームに従って、ニューポジェン（登録商標）の用量を再び増加させるべきである。

骨髄移植後の末梢血幹細胞の動員、その後の骨髄移植を伴うまたは伴わないPSKKの自己輸血、または骨髄除去療法を受けた患者におけるPSKKの輸血

1日1回の注射による10万単位（10mkg）/ kg /日または6日間連続した連続的な24時間の注入については、通常、5回、6日目に2回の白血球搬出処置で十分である。 場合によっては、追加の白血球搬出が可能である。 Neupogen®の投与は、最後の白血球搬出まで継続すべきである。

骨髄抑制化学療法後のPSKCの動員

化学療法の完了後1日目から開始し、好中球の量が予想された最小値を通過して正常値に達するまで、毎日の注射により、0.5百万単位（5mkg）/ kg /日。 白血球搬出療法は、絶対量の好中球（DCA）が0.5・109 / L未満から5.0・109 / L以上に上昇する期間に行うべきである。集中化学療法を受けていない患者では、1回の白血球搬出があれば十分である。 いくつかの場合、追加の白血球搬出が推奨される。

同種移植のための健常ドナーにおけるPSKCの動員

4〜5日間100万単位（10μg）kg /日。 白血球搬出は、レシピエントの体重1kgあたりCD34 +≧4.10細胞を得るために、5日目から、必要であれば6日目まで実施する。 16歳未満で60歳以上の健康なドナーの有効性と安全性は調査されていない。

重度の慢性好中球減少症（THC）

毎日、1回またはいくつかの紹介に分かれています。 先天性好中球減少症：初回用量は120万単位（12mkg）/ kg /日であり、 特発性または断続的な好中球減少の場合、好中球数が1.5×10 9 / lになるまで、50万単位（5mkg）/ kg /日。 治療効果を達成した後、このレベルを維持するために最小有効用量を決定すべきである。 好中球の所望の数を維持するためには、薬物の長期間の投与が必要である。 1〜2週間の治療後、患者の治療に対する反応に応じて、初回投与量を2倍または半減することができる。 その後、1~2週間ごとに、個々の用量調整を実施して、好中球の数を1.5~10.10 / Lの範囲に維持することができる。重度の感染症の患者では、より迅速な用量増加を有するスキームを使用することができる。 治療に積極的に回答した患者の97％において、24mcg / kg /日までの用量を処方した場合、完全な治療効果が観察される。 Neupogen®の1日量は24 mcg / kgを超えてはなりません。

HIV感染における好中球減少症

好中球数の正常化のために、1回の投与量は0.1~0.4百万単位（1~4mcg）/ kg /日である。 最大一日量は10μg/ kg以下である。 好中球数の正常化は通常2日で起こる。 治療効果に達した後、維持用量は交互スケジュール（1日おき）に応じて週に2〜3回300μg/日である。 その後、2.0×10 9 / Lを超える平均好中球数を維持するために、個々の用量調整および薬物の長期投与が必要とされ得る。

投与のための特別な指示

高齢者：高齢患者のための特別な推奨はない。

小児：TCNおよび腫瘍学的疾患の患者の小児科診療に適用した場合、Neupogen®の安全性プロファイルは成人とは異ならなかった。 同じ年齢の小児の投薬に関する推奨事項は、骨髄抑制性細胞傷害性化学療法を受けている成人と同じです。

重度の腎または肝不全の患者では、用量調整は必要ではなく、薬物動態パラメータおよび薬力学パラメータは健康なボランティアのパラメータと同様であった。

繁殖に関する情報

Neupogen®は5％デキストロース溶液のみで希釈しますが、0.9％塩化ナトリウム溶液で希釈することはできません。 離したNeupogen®はガラスとプラスチックで吸着することができます。 Neupogen®を1 ml中150万単位（15μg）未満の濃度に希釈する場合、アルブミンの最終濃度が2 mg / mlになるように血清アルブミンを溶液に添加する必要があります。 例えば、最終溶液量が20mlの場合、20mlのアルブミン溶液0.2mlを加えて、総投与量のNeupogen（登録商標）300万単位未満（300mkg）を投与すべきである。 5％デキストロース溶液または5％デキストロース溶液で希釈した場合のヌーポゲン（登録商標）およびアルブミンは、ガラスおよび多数のプラスチックと適合性がある。 PVC、ポリオレフィン（ポリプロピレンとポリエチレンのコポリマー）およびポリプロピレンを含む。

1ml中に最終濃度が0.2百万単位（2μg）未満に希釈しないでください。

完成したNeupogen®溶液は、最高24時間、2〜8℃の温度で保存されます。

過剰摂取

過剰摂取の場合は記されていません。 薬物中止の1-2日後、循環好中球の数は通常50％減少し、1-7日後に正常なレベルに戻る。

特別な指示

ニューポジェンによる治療は、G-CSFの使用経験のある腫瘍学者または血液学者の監督下でのみ実施する必要があり、必要な診断能力があれば実施しなければならない。 細胞の動員およびアフェレーシスの手順は、この分野における経験と造血前駆細胞の十分なモニタリングの可能性を有する腫瘍学的または血液学的な中心で実施されるべきである。

A）悪性細胞の増殖

骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病の患者におけるNeupogenの安全性および有効性は確立されていないので、これらの疾患には示されていない。 急性骨髄性白血病と慢性骨髄性白血病の急性転化との間の鑑別診断に特に注意を払うべきである。

ヒトG-CSFはin vitroで骨髄細胞の増殖を刺激することができる。 インビトロおよびいくつかの非骨髄性細胞についても同様の効果が観察され得る。

B）細胞傷害性化学療法を受けている患者

白血球増加症：Neupogen®を投与された患者の5％未満が0.3百万単位（3μg/ kg /日）を超えると、白血球の数は100・109 / l以上に増加した。 このような白血球増加症に直接的に関連する副作用は記載されていない。 しかし、高い白血球増加症に関連する潜在的リスクを考慮すると、Neupogen®による治療中に白血球の数を定期的に決定する必要があります。 合格後、50・109 / lを超える場合、Neupogen®は直ちにキャンセルする必要があります。 Neupogen®を使用してPSKKを動員する場合、白血球の数が70・109 / Lを超えるとキャンセルされます。

高用量化学療法に関連するリスク：高用量化学療法を受けている患者の治療には、悪性新生物の結果の改善は見られないが、化学療法の用量の増加は皮膚を含むより顕著な毒性を有するため、特別な注意が払われるべきである心血管系の反応や副作用、神経系や呼吸器系（特定の化学療法薬の使用説明書を参照）。

単独療法Neupogenom®は、骨髄抑制化学療法による血小板減少や貧血を予防しません。 高用量の化学療法（例えば、レジメンによる全用量）を使用する可能性があるため、患者は血小板減少症および貧血のリスクがより高い可能性がある。 血液検査を週に2回行い、血小板とヘマトクリットの数を決定することが推奨される。 重度の血小板減少症を引き起こす可能性のある単一成分化学療法レジメンまたは併用化学療法レジメンを使用する場合は、特に注意する必要があります。

C）THC患者

白血病または前白血病への変換：再生不良性貧血、骨髄異形成および骨髄性白血病などの他の血液疾患と区別するために、重度の慢性好中球減少症を診断する際には特別な注意が必要です。 治療の開始前に、白血球の数式と血小板の数を決定するため、ならびに骨髄および核型の形態学的パターンを調べるために、広範囲の血液検査を行うべきである。

Neupogen（登録商標）を受けた重度の先天性好中球減少症（コスマン症候群）患者の少数（3％）が骨髄異形成症候群（MDS）および白血病を有していた。 MDSと白血病はこの疾患の自然な合併症であり、Neupogen®による治療との関連は不明である。 原発性正常細胞遺伝学を有する患者の約12％が、モノソミー7を含む2回目の検査で異常を有することが判明した。コスターマン症候群の患者が細胞遺伝学的障害を発症した場合、Neupogen®療法を継続する利点とリスクを慎重に評価しなければならない。 MDSまたは白血病を発症する場合、Neupogen®は捨てるべきです。 Neupogen®による長期治療が、コスタマン症候群患者の細胞遺伝学的異常、MDSおよび白血病の発症の素因になるかどうかはまだはっきりしていません。 コルストマン症候群の患者は、骨髄の定期的（およそ12ヶ月ごと）の形態学的および細胞遺伝学的研究を行うことが推奨される。

重度の慢性好中球減少症を有する患者（9.1％）においてNeupogen（登録商標）（> 5年）を長期間使用すると、細胞遺伝学的障害、白血病および骨粗鬆症が検出された。 薬物との関連は明確ではない。

血液製剤：特に、Neupogen®での治療の最初の数週間は、血小板の数を注意深く監