使用のための指示：メトトレキセート

薬の商品名 - 金属製品

メトトレキセートの物質名のラテン語

メトトレキセタム属（メトトレキサティ属）

化学名

N- [4 - [[（2,4-ジアミノ-6-プテリジニル）メチル]メチルアミノ]ベンゾイル] -L-グルタミン酸（および二ナトリウム塩として）

グロス式

C20H22N8O5

薬理学的グループ：

代謝拮抗物質

病因分類（ICD-10）は、

C00-C14唇、口腔および咽頭の悪性新生物

C15-C26消化器系の悪性新生物

C16胃の悪性新生物：胃癌; 胃癌の縮小; 転移性胃癌; 胃の播種性腺癌; 胃の腫瘍

C30鼻腔および中耳の悪性新生物：鼻癌

C30-C39呼吸器および胸部器官の悪性新生物

C31副鼻腔の悪性新生物

C32喉頭の悪性新生物：喉頭の扁平上皮癌; 喉頭のがん; 喉頭の腫瘍

C34気管支および肺の悪性新生物：小細胞未分化肺腫瘍; 小細胞および非小細胞肺癌; 小細胞肺癌; 小細胞肺癌; 局所的に分布した小細胞肺癌; 局所的に進行した非小細胞肺癌; 未分化肺癌; 非小細胞肺癌; 気管支癌; 非小細胞肺癌; 手術不能な局所進行性非小細胞肺癌; 気管支のがん; 肺の癌; 小細胞肺癌; 肺癌; 小細胞肺癌; 非小細胞肺癌; 扁平上皮細胞の肺癌; 再発性非小細胞非小細胞肺癌; 小細胞肺癌; 手術不能な転移性非小細胞肺癌; 肺癌; 肺の卵細胞癌; 播種性肺癌; 肺の腫瘍

C40骨の悪性新生物及び四肢の関節軟骨：骨髄腫瘍; 骨および関節の腫瘍

C41他の部位および不特定部位の骨および関節軟骨の悪性新生物（骨肉腫、骨形成癌）：悪性骨髄腫; 骨の網状赤血球; ユーイングの腫瘍; ユーイング肉腫; 滑膜肉腫; ユーイング肉腫; 骨髄腫瘍; 骨および関節の腫瘍

C44皮膚の他の悪性新生物：悪性皮膚腫瘍; Basalioma; Basaliomas; 基底細胞上皮腫; 基底細胞癌; 皮膚の基底細胞癌; 皮膚の基底細胞癌; 悪性網膜症; 潰瘍性基底細胞; 皮膚癌; 皮膚カルチノイド; 皮膚リンパ腫 原発性網状症; 一次皮膚網膜症; 扁平上皮癌; 皮膚の扁平上皮細胞癌; 表在性皮膚腫瘍; 皮膚癌; 皮膚の網膜症; 皮膚網状肉腫; 皮膚の肉腫症; 皮膚癌（IおよびII期の内発性形態）; 扁平上皮癌および基底細胞癌

C45中皮腫：胸膜中皮腫; ホロワーズ

C45-C49中皮および軟部組織の悪性新生物

C49他のタイプの結合組織および軟部組織の悪性新生物：平滑筋肉腫; 血管肉腫; 横紋筋肉腫; Rabdosarcoma; 軟部組織肉腫; 胚性横紋筋肉腫; 頭頸部軟部組織の転移性扁平上皮癌

C50乳腺の悪性新生物：乳腺癌および乳腺の乳頭; 乳癌; 閉経期の女性におけるホルモン依存性再発乳癌の形態; ホルモン依存性乳癌; 播種性乳癌; 播種性乳癌; 悪性乳癌; 乳房の悪性新生物; 対側乳癌; 局所進行性または転移性乳癌; 局所的に分布する乳癌; 局所再発乳癌; 転移性乳癌; 乳房腫瘍の転移; 転移性乳癌; 手術不能な乳癌; 互換性のない乳癌; 転移を有する女性の乳癌; 転移を有する男性の乳癌; 乳癌; 男性の乳癌; 乳がん; 遠隔転移を伴う乳癌; 閉経後の女性の乳癌; 乳癌ホルモン依存性; 局所転移を伴う乳癌; 転移を伴う乳癌; 地域の転移を伴う乳がん; 転移を伴う乳癌; 乳がんの一般的なホルモン依存型。 一般的な乳がん; 再発乳癌; 乳房腫瘍の再発; 乳癌; エストロゲン依存性乳癌; エストロゲン依存性乳癌; HER2の過剰発現を伴う乳癌の播種; 乳腺の腫瘍

C53子宮頸部の悪性新生物：子宮頸部の子宮内膜上皮新生物; 子宮頸癌; 子宮頸癌

C54子宮の悪性新生物：子宮癌; 子宮の体の癌; 子宮肉腫

C56卵巣悪性新生物：偽腺卵巣腺癌; 卵巣の発芽異常; 卵巣の発癌性腫脹; 悪性卵巣腫瘍; 粘液腺腫の癌腫; 卵巣癌; 卵巣の転移性悪性腫瘍; 転移性卵巣癌; 転移性卵巣癌; 転移性卵巣癌; 卵巣の腫瘍; 偽粘液嚢胞からの癌; 卵巣の癌; 卵巣癌; 一般的な転移性卵巣癌; 一般的な卵巣がん; 栄養芽腫; 絨毛癌; 粘液卵巣嚢胞腺腫; 卵巣偽陽性嚢胞腺腫; 卵巣の上皮腫瘍

C58胎盤の悪性新生物：胎盤絨毛癌; 栄養芽腫; 子宮の絨毛がん; 絨毛癌; 子宮の絨毛癌; 胎盤のクリオン（Chryion）癌; 子宮の絨毛膜上皮腫; 絨毛癌

C62精巣の悪性新生物：精巣の腺癌; 生殖細胞性精巣癌; Germigenic精巣腫瘍; 悪性精巣腫瘍; 精巣の癌腫; 局所進行性難治性精巣癌; 転移性悪性睾丸腫瘍; 転移性精巣癌; 精巣の転移性絨毛がん; 非転移性絨毛がん; 精巣腫瘍; 精巣腫瘍; 精巣癌; 精巣上皮腫; 胎盤芽細胞腫; 栄養芽腫; 絨毛癌; 胚性がん; 絨毛癌; 精巣癌; セミノーマ; 精巣腫瘍

C67膀胱の悪性新生物：転移性膀胱癌; 膀胱腫瘍; 膀胱癌; 膀胱癌は表面的である; 膀胱の悪性腫瘍; 膀胱の悪性新生物; 膀胱癌; 膀胱の移行細胞癌; 膀胱腫瘍

C69.2網膜の悪性新生物：網膜芽細胞腫

C71脳の悪性新生物：星状細胞腫; グリオブラストーマ; 神経芽細胞腫; 脳の腫瘍; 脳腫瘍; 脳腫瘍; グリオーマ肉腫; 転移性脳腫瘍; 未分化星状細胞腫; 脳の転移; 脳の癌; 脳の悪性新生物; 松果体; 原発性脳腫瘍; 原発性悪性新生物の脳; 上衣腫; 悪性神経膠腫; 神経鞘腫; Schwannogloida; Schwannoma; 線維芽腫; 松果体腺腫; 乏突起神経痛; 大脳半球の腫瘍;乏突起細胞腫; Chemodectomy; 脈絡膜乳頭腫; 顆粒球腫; 胚性神経膠腫; 神経幹細胞芽細胞腫; 神経膠腫; スフェロブラストーマ; 脈絡膜炎; 脳の腫瘍

C76.0頭部、顔面および頸部の悪性新生物：悪性頭頸部腫瘍; 頭頸部の悪性新生物; 頭頸部の局所的に扁平上皮がんを発症した。 頭部の転移性扁平上皮癌; 首の転移性扁平上皮癌;頸部腫瘍; 頭頸部の扁平上皮癌。 頭頸部癌; 頭部の再発性扁平上皮癌; 首の再発性扁平上皮癌; 頭頸部の転移性扁平上皮癌

C81ホジキン病[リンパ肉芽腫症]： Paltauf-Sternberg病; ホジキン病の一般化された形態; リンパ肉芽腫症; ホジキン病; ホジキンリンパ腫; ホジキン悪性リンパ腫; ホジキンリンパ腫; リンパ増殖性疾患; 線維筋萎縮症; Pelya-Ebstein fever

C81-C96リンパ系、造血系および関連組織の悪性新生物：血芽細胞症; 肉腫肉腫; 白血病; 悪性リンパ腫; リンパ系、造血系および関連組織の腫瘍

C82濾胞性結節性非ホジキンリンパ腫： Brill-Simmers病; 悪性リンパ腫; 肝リンパ腫; 再発性非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性リンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C83びまん性非ホジキンリンパ腫：びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 悪性リンパ腫; 悪性リンパ腫、特に組織球型の悪性リンパ腫; リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫; リンパ腫非ホジキンのびまん性; 肝リンパ腫; リンパ腫の再発; 再発性非ホジキンリンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C83.3大細胞（びまん性）非ホジキンリンパ腫：網状肉腫; 末梢リンパ節の関与を伴う網状肉腫; 組織球性リンパ腫; 組織球性リンパ腫; 網状肉腫; 網状肉腫

C83.7バーキット腫瘍：バーキットリンパ腫

C84.0キノコ真菌症：真菌症キノコ; 悪性肉芽腫

C84.1セザリー病：セザリー症候群; チェーザリ症候群

C85その他の非ホジキンリンパ腫の種類：混合型のリンパ腫; マントルゾーンの細胞由来のリンパ腫; 悪性リンパ腫; リンパ腫非ホジキン病; リンパ球性リンパ腫

C85.0リンパ肉腫

C91.0急性リンパ芽球性白血病：急性白血病の再発; ブラスト危機; 祝福の危機; リンパ芽球性白血病; リンパ系爆発の危機; 急性リンパ芽球性白血病; 成人および子供における急性リンパ芽球性白血病; 小児における急性リンパ芽球性白血病; 急性リンパ性白血病

L40乾癬：びまん性慢性プラーク乾癬; 全身性乾癬; 頭皮の乾癬; 皮膚の毛むくじゃらの部分。 乾癬の一般化された形態; Psoriazoformny dermatitis; 紅斑を伴う乾癬; 乾癬を無効にする; 単離された乾癬性プラーク; Eksfolliativny psoriasis; 乾癬性赤芽球症; 湿疹を伴う乾癬; 乾癬における過角化症; 逆行性乾癬; 乾癬ekzemopodobnye; 皮膚病psoriazoformny; 乾癬性器; 皮膚の毛様領域を伴う乾癬病変; 赤芽球性乾癬; 頭皮の慢性乾癬; 慢性乾癬; 普通の乾癬; 難治性乾癬; ケブナー現象; 乾癬

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

CASのコード

59-05-2

物質の特徴メトトレキセート

葉酸の構造類似体の代謝拮抗剤群。 イエローまたはオレンジイエローの結晶性粉末。 水とアルコール中で実質的にnerastvorim、吸湿性であり、光の作用に対して不安定である。これは、黄色から黄褐色の凍結乾燥多孔質塊として入手可能であり、水に可溶である。 分子量454.45。

薬理学

モード作用 - 抗腫瘍、細胞増殖抑制、免疫抑制。

これは、ジヒドロ葉酸を、DNA合成に必要なプリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成における単一炭素基の供与体であるテトラヒドロ葉酸に変換するジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHF）を阻害する。 さらに、細胞内では、メトトレキセートは、DHFだけでなく、チミジル酸シンテターゼ、5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド（AICAR）トランスアミラーゼ。

DNAの合成および修復、細胞分裂を抑制し、RNAおよびタンパク質の合成にはあまり影響しません。 S期特異性を有し、細胞の増殖活性が高い組織に対して活性であり、悪性新生物の増殖を阻害する。 最も感受性が高いのは、腫瘍の骨髄、胚、口の粘膜、腸、膀胱だけでなく、活発に分裂している細胞です。

細胞毒性作用を有し、催奇形性を有する。

発がん性に関する研究では、メトトレキセートが動物およびヒト骨髄細胞の体細胞において染色体損傷を引き起こすことが判明したが、これは薬物の発癌性に関する決定的な結論を導き出すことはできなかった。

気管支喘息（ステロイド依存性）、クローン病、慢性潰瘍性大腸炎、真菌性真菌症（後期）、ライター症候群、網状赤血球症（チェーザリ症候群）、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチの治療におけるメトトレキセートの有効性は、移植片対宿主 "である。

30mg / m 2以下の用量で経口投与した後、それは消化管から迅速かつ完全に吸収される（バイオアベイラビリティー約60％）。 白血病の小児では、吸収指数は23から95％まで変化する。 吸入量は、80 mg / m2を超えると（おそらく飽和効果のために）大幅に減少する。 Cmaxは、1〜2時間後に経口で、30〜60分後にIM注射で達成される。 食物と一緒に入院すると、約30分間Cmaxに達するまでの時間が遅くなりますが、吸収とバイオアベイラビリティのレベルは変化しません。

IV導入後、体液の全体積に相当する体積内に迅速に分布する。 分布の初期体積は0.18l / kg（体重の18％）であり、平衡体積分布は0.4-0.8l / kg（体重の40-80％）である。

血管床を循環するメトトレキセートの50〜60％はタンパク質（主にアルブミン）と関連している。

摂取されたとき、または非経口的にしか限られた範囲を通過しないとき（用量依存性）のBBBを通して; 有意な量の髄腔内投与後、全身循環に入る。 それは母乳に分泌され、胎盤を通過する（胎児に催奇性作用を有する）。

肝臓細胞および他の細胞で代謝されて、ポリグルタメート（DHFおよびチミジル酸シンテターゼの阻害剤）を形成し、加水分解酵素の作用によってメトトレキサートに変換することができる。 腸内細菌叢によって部分的に代謝される（摂取後）。 少量のポリグルタミン誘導体が組織内に長時間保持される。 これらの活性代謝物の保持時間および作用期間は、細胞、組織および腫瘍のタイプに依存する。 それは7-ヒドロキシメトトレキセート（水中での溶解度はメトトレキセートより3〜5倍低い）に（通常の用量で）わずかに代謝される。この代謝産物の蓄積は、骨肉腫の治療のために処方された高用量のメトトレキセートを服用するときに生じる。

最終的なT1 / 2用量依存性であり、低および8-15時間の高用量のメトトレキセートの導入により3-10時間である。 投与された用量の80〜90％IVは、24時間以内に糸球体濾過および活性尿細管分泌によって変化しない腎臓によって排泄され、胆汁では10％未満で排泄される。 メトトレキセートのクリアランスは幅広く変化し、高用量では減少する。

重度の腹水または胸水への滲出を有する患者における薬物の除去は遅い。

物質メトトレキセートの適用

急性リンパ球性白血病、CNS腫瘍（髄膜の白血病浸潤）、乳癌、頭頸部癌、肺、膀胱、胃癌;子宮内膜癌、 ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫; 難治性乾癬（他の治療法に対する耐性の場合に診断が確定した場合のみ）、リウマチ性関節炎。

禁忌

白血球減少症、血小板減少症、出血性症候群を伴う白血病、肝臓または腎不全を含むが、これらに限定されない。

制限事項

感染症、口腔および胃腸の潰瘍、最近の手術、痛風または腎臓の病歴（高尿酸血症のリスク）、高齢者および子供。

妊娠と授乳

妊娠中の禁忌（胎児死亡の原因となるか、先天性奇形を引き起こす可能性がある）。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはXです。

治療の時に母乳育児をやめるべきである。

メトトレキセートの副作用

脳系、感覚器官から：脳症（特に、複数回の投与を髄腔内、脳照射後の患者に投与する場合）、めまい、頭痛、視覚障害、眠気、失語、背中の痛み、頸部の筋肉の痙攣、痙攣、麻痺、 ; 場合によっては - 疲労、衰弱、混乱、運動失調、振戦、過敏性、昏睡; 結膜炎、過度の催涙、白内障、光恐怖症、皮質失明（高用量で）。

心血管系（造血、止血）から：貧血、白血球減少、血小板減少、好中球減少、リンパ球減少（特にTリンパ球）、低ガンマグロブリン血症、出血、白血球減少による敗血症; まれに心膜炎、滲出性心膜炎、低血圧、血栓塞栓性変化（動脈血栓症、脳血栓症、深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、血栓性静脈炎、肺塞栓症）。

呼吸器系の部分では、間質性肺炎、肺線維症、肺感染の悪化はほとんどありません。

腸の部分では、歯肉炎、咽頭炎、潰瘍性口内炎、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、嚥下困難、メネナ、胃腸管の潰瘍、胃腸出血、腸炎、肝臓損傷、線維症および肝硬変患者、継続的または長期の治療を受ける）。

尿生殖器系から：膀胱炎、腎症、アゴト血症、血尿、高尿酸血症または重症腎症、月経困難症、不安定な精子減少、卵形成および精子形成過程の逸脱、胎児欠損。

肌の紅斑、かゆみ、脱毛（まれに）、光増感、斑状出血、にきび、膿疱症、皮膚の脱髄または脱色素沈着、水疱、毛嚢炎、毛細血管拡張症、毒性表皮壊死、スティーブンス・ジョンソン症候群。

アレルギー反応：発熱、悪寒、発疹、蕁麻疹、アナフィラキシー。

その他：免疫抑制、まれに - 日和見感染（細菌、ウイルス、真菌、原生動物）、骨粗鬆症、血管炎。

インタラクション

NSAIDs、バルビツール酸塩、スルホンアミド、コルチコステロイド、テトラサイクリン、トリメトプリム、クロラムフェニコール、パラアミノ安息香酸およびパラアミノ馬尿酸（プロベネシド）の同時使用は、中毒につながるメトトレキセートの増強されたおよび延長された作用を促進する。 葉酸およびその誘導体は効率を低下させる。 間接的な抗凝固剤（クマリンまたはインダンジオン誘導体）の効果を高め、出血のリスクを増加させます。 ペニシリン群の調製は、メトトレキセートの腎クリアランスを減少させる。 メトトレキセートとアスパラギナーゼを同時に使用すると、メトトレキセートの作用が阻害されることがあります。 ネオマイシン（経口投与用）は、メトトレキセート（経口投与用）の吸収を低下させる可能性がある。 異常な血液変化を引き起こす薬物は、骨髄機能に対するメトトレキセートと同じ効果を有する場合、白血球減少症および/または血小板減少症を増加させる。 骨髄うつ病または放射線療法を引き起こす他の薬物は、その効果を増強し、骨髄機能を付加的に阻害する。 同時使用でシタラビンとの相乗的な細胞毒性効果が可能である。 アクロビル（非経口）によるメトトレキセート（クモ膜下腔内）の同時使用により、神経障害が可能である。 生ウイルス性ワクチンと組み合わせて、それはワクチンウイルスの複製プロセスの強化を引き起こし、生ワクチンおよび不活化ワクチンの両方の投与に応答してワクチンの副作用を増大させ、抗体産生を減少させることができる。

過剰摂取

症状：具体的な症状はない。

治療：メトトレキセートの骨髄毒性作用を中和するために、角膜内カルシウムの即時投与（内、in / mまたはin / in）。 葉酸カルシウムの投与量は、少なくともメトトレキセートの投与量と同じでなければならず、最初の1時間以内に投与する必要があります。 その後の投与量は、必要に応じて投与される。 体の水分を増加させる、尿は尿路に薬物とその代謝物の沈殿を避けるためにアルカリ性にされます。

投与経路

内部、非経口（IM、静脈内、動脈内、くも膜下腔内）。

予防措置

密接な医療監督下で適用する。 中毒の症状を適時に検出するには、末梢血の状態（白血球と血小板の数：最初の1日、最初の1ヶ月は3~5日、その後は7~10日ごとに1回、寛解 - 1〜2週間で1回）、肝トランスアミナーゼ活性、腎機能、胸部X線検査を定期的に行う。 メトトレキセート療法は、血液中のリンパ球の数が1.5・109 / L未満であり、好中球の量が0.2・109 / L未満であり、血小板の数が75・109 / L未満である場合に中止される。クレアチニンの50％以上が元の内容のそれ以上のクレアチニンクリアランスの測定を必要とする。 ビリルビンのレベルの増加は、集中的な解毒療法を必要とする。 骨髄造血の研究は、治療前、治療中に1回、およびコース終了時に推奨されます。 血漿中のメトトレキセートのレベルは、注入の終了直後、および24時間後、48時間後および72時間後に決定される（中枢の徴候を検出するために、これは葉酸カルシウムの導入によって停止する）。

高用量および高用量での治療中、尿のpHをモニターすることが必要である（投与の日および2〜3日以内に反応はアルカリ性でなければならない）。 これを行うために、iv /ドロップ（ドリップ）に、処置日およびその後2〜3日間、4.2％重炭酸ナトリウム溶液40mlおよび等張塩化ナトリウム溶液40〜800mlの混合物を前夜に投与する。 メトトレキセートの高用量および高用量における治療は、水分補給の強化（1日に最大2リットルの液体）と組み合わせられる。

放射線療法、化学療法、または特定の薬物（スルホンアミド、アミドピリン誘導体、クロラムフェニコール、インドメタシン）の長期使用の使用によって引き起こされる骨髄の造血機能の低下の場合に特に注意を払う必要があります。 そのような場合、一般的な状態は通常悪化し、これは若者および高齢者にとって最大の危険である。

下痢や潰瘍性口内炎の発症により、メトトレキサート療法を中止しなければならない。さもなければ、出血性腸炎の発症につながる可能性がある。 肺毒性の徴候（特に痰のない乾性咳）が示される場合、おそらく肺への不可逆的な毒性のリスクのために、メトトレキセートによる治療を中止すべきである。 肝機能障害および/または腎障害患者を指名する（投与量を減らす）ことを忘れないでください。

肝臓毒性を有するアルコールや薬物の使用を避けるべきである。 メトトレキセートの治療におけるそれらの使用は、肝臓損傷のリスクを増加させる; 太陽への長時間の暴露。 併用療法は、各薬剤を指定された時間に服用するべきである。 線量を逃したとき、薬を服用しないで、線量は倍にならない。

治療期間中、ウイルスワクチンの接種は推奨されません。病気の細菌感染に対してポリオワクチンを接種した人々との接触は避けるべきです。 寛解期における白血病患者の生ウイルスワクチンの使用は、化学療法の最後の経過の少なくとも3ヶ月後であってはならない。 そのような患者、特に家族と緊密に接触している人々のための経口ポリオワクチンによる予防接種は延期されるべきである。

骨髄機能の圧迫、異常な出血や出血、黒いタールリー便、尿や糞中の血液、または皮膚上の赤い斑点の出現の出現は、直ちに医師の診察を必要とします。

鋭利な物体（安全かみそり、はさみ）での偶発的な切断を避けるように注意してください。コンタクトスポーツや出血や外傷の可能性がある他の状況を避けてください。

手術術の分野における腹水、胸膜滲出液、滲出液の存在は、組織におけるメトトレキセートの蓄積およびその作用の強化を促進し、これは身体の中毒に至り得る。

歯科治療は、治療開始前に可能な限り完了させるか、血液の状態が正常になるまで延期する必要があります（微生物感染のリスクが高まり、治癒が遅くなり、歯茎が出血する可能性があります）。 治療中は、歯ブラシ、糸または爪楊枝を使用する際には注意が必要です。

メトトレキセート誘発性血小板減少症の患者には、特別な予防措置（静脈穿刺の頻度の制限、静脈内注射の拒否、尿検査の実施、隠れた血液の糞便と秘密の管理、便秘の予防、アセチルサリチル酸の使用の拒否など） ）、白血球減少症 - 感染症の発生を注意深く監視する。 温