使用のための指示：レフルノミド

医薬品の商品名 - アラバ、レフレイド、レフルノミド、レフルノミドキヤノン、レフォミド、ラレフ、エフラフラ

物質のラテン名レフルノミド

レフルノミダム（レフルノミディ属）

化学名

5-メチル-N- [4-（トリフルオロメチル）フェニル] -4-イソオキサゾールカルボキサミド

グロス式

C 12 H 9 F 3 N 2 O 2

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

M05血清陽性慢性関節リウマチ：リウマチ性血清陽性の関節炎

M06その他の関節リウマチ

CASのコード

75706-12-6

物質の特徴レフルノミド

ピリミジン合成の阻害剤。 分子量は270.2である。

薬理学

モード作用 - 抗炎症性、免疫抑制性、抗リウマチ性、抗増殖性。

作用機序は、ピリミジンの合成に関与する酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害によるものである。

薬物動態

摂取後、レフルノミドは代謝されてインビボでの薬物の効果を決定する活性代謝物A77 1726（以下M1と称する）に代謝される。

血漿中のレフルノミドは微量で検出されるため、薬物動態研究では、M1の濃度が決定された。

摂取後、6〜12時間でCmaxに達する。 血漿中の半減期は長い（T1 / 2約2週間）。 血漿中のM1の平衡濃度を迅速に達成するために、3日間100mgの負荷用量の使用を臨床試験に使用した。 予荷重投与なしでは、血漿中のM1濃度は2ヶ月以内に平衡値に達することが示された。 負荷およびその後の治療用量のレフルノミドを摂取した後に測定された血漿中のM1濃度は、M1の血漿レベルが用量依存性であることを示している。 慢性関節リウマチ患者（n = 54）のレフルノミド摂取後、1日あたり5,10および25mg（予備負荷量 - 50,100および100mg）の日用量のM1の薬物動態パラメータの決定を行った。 負荷投与の24時間後、M1の濃度は4.0±0.6であり、 8.4±2.1および8.5±2.2μg/ ml; 治療用量の投与後24時間および平衡状態で8.8±2.9; 18±9.6および63±36μg/ mlである。

レフルノミド錠剤形態の生物学的利用能は80％である。 レフルノミドと脂肪質食品の錠剤の共同摂取は、血漿中のM1のレベルに有意に影響しない。

M1は、健康な患者では、分布の容積（0.13l / kg）が低く、血漿アルブミンとの結合度が高い（> 99.3％）。 タンパク質への結合は、治療濃度で直線的であることが示された。 慢性腎不全患者では、慢性関節リウマチ患者では未結合M1画分のレベルがわずかに高く、 これらの機能強化のメカニズムと意義は不明です。

レフルノミドは、1つの主要（M1）およびいくつかの2次代謝産物に代謝される。 二次代謝物のうち、4-トリフルオロメチルアラニン（TFMA）のみが低濃度の一部の患者で定量的に測定される。 関連する化合物は、血漿中でほとんど検出されない。 現在、レフルノミド代謝のための特定の場所はありません。 インビボおよびインビトロ研究に基づいて、胃腸壁および肝臓がこのプロセスに関与すると推測することができる。 レフルノミド代謝の特定の酵素は単離されていないが、化合物の代謝における肝細胞の細胞質およびミクロソーム画分の関与が実証されている。

活性代謝物M1は、その後の腎臓による代謝および排泄、および胆汁による直接排泄によって排泄される。 放射能標識薬物の単回投与を用いた化合物（n = 3）の排泄経路の28日間の研究において、放射能用量の約43％が尿中に、48％が放射性薬剤の48％を排泄することが示された糞便。 尿中の主要な代謝物は、レフルノミドグルクロニドおよびM1誘導体であることが、その後の試料の分析によって示された。 糞便中の主要代謝産物はM1であった。 これらの2つの方法のうち、最初の96時間で尿中の排泄がより重要であり、その後排泄の第2の方法が支配的であった。 静脈内M1注射を用いた研究では、クリアランスは31mL / hであった。

薬物の除去を容易にするために、活性炭（n = 1）およびコロスタチン（n = 3）を用いた小規模研究では、インビボでの血漿からのT1 / 2 M1値は1週間超から約1日間に減少した。 コリスラミン負荷の研究に参加したボランティア群（n = 96）において、同様のT1 / 2の減少が観察された。 この事実は、胆汁からの再吸収が、血漿からのT1 / 2 M1の延長維持に寄与していることを示唆している。 血液透析および歩行可能な腹膜透析を用いて実施された研究は、M1が血漿および腹水から透析されないことを示している。

薬物動態パラメーターのいくつかの要因依存

インビボでのM1薬物動態には有意な性別および年齢差はなかった。

フェーズⅢ試験における母集団薬物動態分析は、喫煙者が非喫煙者と比較して38％のクリアランスを有することを示している; しかし、喫煙者および非喫煙者における臨床的有効性（レフルノミド）には差がない。

血液透析または実験室腹膜透析（n = 6）を必要とする慢性腎不全患者では、単回投与後、M1の循環レベルに有意な効果は認められなかった。 結合していないM1の割合はほぼ倍増したが、この増加のメカニズムは知られていない。 腎臓が薬剤排泄のプロセスに参加し、腎不全患者のレフルノミドに関する十分な研究がなされていない場合には、この薬剤の処方に注意を払うべきである。

肝不全がM1の薬物動態に与える影響に関する研究は行われていない。 活性代謝物中のレフルノミドの代謝、薬物の体内での排泄およびリサイクルにおける肝臓の役割、肝毒性の増加の可能性、肝不全の患者におけるレフルノミドの使用は推奨されない。

発がん性、変異原性および妊孕性への影響

ラットの2年間の研究では、レフルノミドの発がん性は、最大許容用量6mg / kg（AUCに基づくヒトにおけるM1の最大全身曝露の約1/40）まで、経口投与では検出されなかった。しかし、雄マウスでの2年間の研究では、最大経口投与量15mg / kgでのリンパ腫形成の増加がみられた（AUCに基づくヒトにおけるM1曝露の1.7倍）。 雌マウスの同じ研究では、気管支肺胞腺腫および癌腫の形成における組み合わせ用量依存性の増加が、1.5mg / kg（AUCに基づくヒトにおけるM1曝露の約1/10）から開始して、 。 レフルノミドの臨床的使用に関するこれらのデータの重要性は決定されていない。

レフルノミドは、エイムス試験、予定外のDNA合成試験、および/またはチャイニーズハムスター卵巣細胞のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ試験において突然変異誘発性を示さなかった。 また、レフルノミドは、インビボでのマウスの小核試験およびインビボでのチャイニーズハムスター骨髄細胞の細胞遺伝学的試験において、クローン原性の特性を示さなかった。 しかしながら、二次レフルノミド代謝物である4-トリフルオロメチルアニリン（TFMA）は、エイムス試験およびチャイニーズハムスター卵巣細胞のヒポキサンチン - グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ試験において突然変異誘発特性を示し、インビトロでチャイニーズハムスター細胞の染色体異常試験において染色体異常性を示した。 TFMAはインビボでのマウスの小核試験またはインビボでのチャイニーズハムスター骨髄細胞に対する細胞遺伝学的試験では染色原性を示さなかった。

レフルノミドは、4.0mg / kg（AUCに基づくヒトにおけるM1暴露の約1/30）の経口投薬量で、オスおよびメスのラットの受精能に影響しない。

臨床試験

慢性関節リウマチ（RA）の治療におけるレフルノミドの有効性は、3回の対照試験で実証されている。 症状緩和は、RA（ACR20レスポンダー指数、ACR-アメリカリウマチ学会 - 米国リウマチ学会）の臨床、実験室および機能試験の複合体である応答基準ACR20を用いて評価した。 「ACR20回答者」は、痛みを伴う/炎症を起こした関節の数を評価するのに20％以上の改善を示したRA患者であり、以下の5つの基準のうちの3つに分類されます：医師の状態の一般的評価、 （MHAQ改訂健康評価アンケート）、痛みスケールの視覚的類似性、およびESRまたはC反応性タンパク質の濃度のインジケータを含むが、これらに限定されない。 「エンドポイントの被験者ACR20」とは、試験終了時に、上記のパラメータが20％以上改善した患者である。 対照と比較して、関節に対する構造的損傷の進行の遅延は、Sharpe Scaleを用いて、周縁びらんの一般的なカウントおよび手首および手首および前足部における関節亀裂の狭小化によって決定された。

臨床試験の開始時に、レフルノミドを投与されたすべての患者は、3日間100mg /日の負荷量を受けた。

US301臨床試験では、少なくとも6ヶ月間のRAの活性型を有する482人の患者が無作為に米国に割り当てられた。 患者はレフルノミドを20mg /日（182名）の投薬量で、またはメトトレキセートを7.5〜15mg /週（182名）またはプラセボ（n = 118）の用量で投与した。 すべての患者は1日2回葉酸1 mgを服用した。 治療時間は52週間であった。

欧州でのMN301試験では、レフルノミド20mg /日（n = 133）またはスルファサラジン2.0g /日（n = 133）またはプラセボ（n = 92）のいずれかを受けるように、 治療期間 - 24週間。 欧州でのMN303の臨床試験は、MN301試験の6ヶ月のプラセボ非制御継続試験であり、12ヶ月間のレフルノミドとスルファサラジンの有効性を比較した。

ヨーロッパのMN302の臨床試験では、レフルノミド20mg /日（n = 501）またはメトトレキセート（7.5〜15mg /週）（n = 498）のいずれかを受けた活動性RA患者999例を無作為化した。 患者の10％がさらに葉酸を摂取した。 治療時間は52週間であった。

臨床試験の結果

終点のACR20応答基準によれば、レフルノミド治療の改善を有するRA患者の数は、プラセボに対する応答と比較して統計学的に有意に高かった（US301,49％および28％群のそれぞれ41％および18％）それぞれ、MN301 / 303グループに含まれています。 この改変では、ACR20の応答率は経時的に安定し、6ヶ月で41％、12ヶ月で49％であった。 レフルノミドとメトトレキセートとの間、およびレフルノミドとスルファサラジンとの間の治療の有効性に有意差はなかった。

ACR20の主な変更によれば、US301群におけるレフルノミド治療のプラセボと比較した統計的に有意な効果は、治療開始後わずか1カ月（それぞれ38および20％）で決定され、最大に達し、 6ヶ月（それぞれ50-55％および26-30％）であり、その後6ヶ月間は実質的に変化しなかった。

表1は、RAの応答患者のACR20、ACR50およびACR70の量（合計％）を示しており、20,50または70％が、試験したパラメータの改善である（表2）。

表1

臨床研究の比較結果レフルノミダ

グループUS301の全患者は葉酸を摂取した。 MN301群では、葉酸は採取されなかった。 MN302群の患者のわずか10％が葉酸を摂取した。

1 - レフルノミドを用いた制御されたおよび制御されていないすべての試験を含む。

2 - 高血圧は、試験の開始前に生じた状態として、第III相試験におけるレフルノミド研究のためのすべての群に存在した。 新たに出現する高血圧の症例の分析は、研究グループ間で差異を示さない。

さらに、コントロールされた臨床試験においてレフルノミドで治療されたRA患者で観察された有害反応は、1％〜3％の範囲の率で報告されている。

体全体：膿瘍、嚢胞、発熱、ヘルニア、倦怠感、痛み、頸部痛、骨盤痛。

心血管系：心筋梗塞、偏頭痛、動悸、頻脈、静脈瘤、血管炎、血管拡張。

胃腸系：胆石症、大腸炎、便秘、食道炎、鼓腸炎、胃炎、歯肉炎、メレナ、口腔カンジダ症、咽頭炎、唾液腺の拡大、口内炎（アフタ性口内炎）

内分泌系：真性糖尿病、甲状腺機能亢進症。

造血系およびリンパ系：貧血（鉄欠乏性貧血を含む）、斑状出血。

代謝：クレアチニンホスホキナーゼの活性の増加、高血糖、高脂血症、末梢浮腫。

筋骨格系：関節症、骨壊死、骨痛、滑液包炎、筋肉痙攣、筋肉痛、腱破裂。

神経系：不安、うつ病、口渇、不眠、神経痛、神経炎、睡眠障害、過度の発汗、めまい。

呼吸器系：喘息、息切れ、鼻血、肺疾患。

皮膚および皮膚の付属器：にきび、接触皮膚炎、真菌性皮膚炎、毛および皮膚の色の変色、血腫、単純ヘルペス、帯状疱疹、爪の疾患、皮膚病、皮膚結節、皮下結節、皮膚潰瘍。

感覚器官：ぼやけた視力、白内障、結膜炎、眼疾患、味覚の逸脱。

尿生殖器系：アルブミン尿症、膀胱炎、排尿障害、血尿、月経障害、前立腺疾患、排尿頻度、膣カンジダ症。

臨床試験で観察されたよりまれな副作用には、発疹による治療中止後の再試験開始時の第II相試験中に発生したアナフィラキシー反応の1例、 蕁麻疹; 好酸球増加症; 一過性血小板減少症（まれに）; 白血球減少<2000細胞/ mm3（まれに）。 ポストマーケティング研究では、汎血球減少症、スティーブンス・ジョンソン症候群、毒性表皮壊死および多型紅斑の孤立した症例が存在する。

インタラクション

さらに、コントロールされた臨床試験においてレフルノミドで治療されたRA患者で観察された有害反応は、1％〜3％の範囲の率で報告されている。

体全体：膿瘍、嚢胞、発熱、ヘルニア、倦怠感、痛み、頸部痛、骨盤痛。

心血管系：心筋梗塞、偏頭痛、動悸、頻脈、静脈瘤、血管炎、血管拡張。

胃腸系：胆石症、大腸炎、便秘、食道炎、鼓腸炎、胃炎、歯肉炎、メレナ、口腔カンジダ症、咽頭炎、唾液腺の拡大、口内炎（アフタ性口内炎）

内分泌系：真性糖尿病、甲状腺機能亢進症。

造血系およびリンパ系：貧血（鉄欠乏性貧血を含む）、斑状出血。

代謝：クレアチニンホスホキナーゼの活性の増加、高血糖、高脂血症、末梢浮腫。

筋骨格系：関節症、骨壊死、骨痛、滑液包炎、筋肉痙攣、筋肉痛、腱破裂。

神経系：不安、うつ病、口渇、不眠、神経痛、神経炎、睡眠障害、過度の発汗、めまい。

呼吸器系：喘息、息切れ、鼻血、肺疾患。

皮膚および皮膚の付属器：にきび、接触皮膚炎、真菌性皮膚炎、毛および皮膚の色の変色、血腫、単純ヘルペス、帯状疱疹、爪の疾患、皮膚病、皮膚結節、皮下結節、皮膚潰瘍。

感覚器官：ぼやけた視力、白内障、結膜炎、眼疾患、味覚の逸脱。

尿生殖器系：アルブミン尿症、膀胱炎、排尿障害、血尿、月経障害、前立腺疾患、排尿頻度、膣カンジダ症。

臨床試験で観察されたよりまれな副作用には、発疹による治療中止後の再試験開始時の第II相試験中に発生したアナフィラキシー反応の1例、 蕁麻疹; 好酸球増加症; 一過性血小板減少症（まれに）; 白血球減少<2000細胞/ mm3（まれに）。 ポストマーケティング研究では、汎血球減少症、スティーブンス・ジョンソン症候群、毒性表皮壊死および多型紅斑の孤立した症例が存在する。

過剰摂取

ヒトに適用した場合のレフルノミドの過剰量に関するデータは入手できない。 マウスおよびラットにおける急性毒性試験では、経口レフルノミド使用のための最小毒性用量は、それぞれ200〜500mg / kgおよび100mg / kgであった（最大推奨ヒト用量の約350倍を超える）。 重大な過量または毒性がある場合は、排泄を促進するために、コレスチラミンまたは活性炭を使用することをお勧めします（「予防策：薬物消毒の必要性」を参照）。

投与経路

内部。

予防措置

準備を推論する必要性。 活性代謝物レフルノミドは、血漿からゆっくりと除去される。 高いレフルノミド毒性および/または過敏症の場合、レフルノミド療法の終了後、血漿中の血漿濃度をより迅速に低下させるために薬物除去技術を使用する必要がある。 急速かつ十分な排泄を達成するためには、コレスチラミンまたは活性炭の持続的な受容が必要であり、入院期間は患者の臨床状態に応じて変化し得る。 3人の健康なボランティアによって24時間24時間、8gの用量で内服されたコレスチラミンは、M1の血漿レベルを約40％、48時間49〜65％低下させた。 胃プローブの内部または内部（24時間6時間ごとに50g）の活性炭（懸濁液の形の粉末）を受容すると、活性代謝産物M1の血漿濃度が37％低下することが示された24時間で48％、48時間で48％減少する。これらの薬物除去手順は、臨床的必要性の場合に繰り返すことができる。

腎不全。 レフルノミドの単回投与の研究では、血液透析を受けた患者において、血漿中の遊離M1の濃度が倍増することが示された。 しかし、腎障害患者にレフルノミドを使用する臨床的証拠はない。 したがって、この患者群では注意して使用する必要があります。

予防接種。 レフルノミドによる治療中のワクチン接種の有効性および安全性に関する臨床データは存在しない。 しかし、生ワクチンの接種はお勧めしません。 レフルノミド治療を止めた後、生ワクチンを投与する意図でレフルノミドの半減期を考慮する必要があります。

研究室の研究。 ALT活性のレベルは、肝毒性の主な診断指標であり、毎月モニターし、その後、個々の臨床状況に応じて安定化して決定する必要があります。

血液毒性のリスクが高い患者には、血液学的検査（「使用上の制限、免疫抑制の可能性」を参照）を含むより完全なモニタリングが保証されるべきである。

腎近位尿細管の石灰化された境界への特定の効果に関連して、レフルノミドは尿酸の排泄を促進する（尿酸排泄効果）。 一部の患者では、次亜リン酸血症が別々に観察される。 これらの影響は共同で観察されるものではなく、お互いに代わるものでもありません。

男性での使用。 入手可能な情報は、レフルノミドの使用が男性依存性の胎児毒性のリスクを増加させると想定する根拠を与えない。 この特定のリスクを評価するための動物実験は行われなかった。 リスクを最小限に抑えるために、父親になりたい男性は、レフルノミド治療を中断し、11日間、毎日8gのコレスチラミンを3回服用しなければなりません。

小児科での使用。 小児におけるレフルノミドの安全性と有効性は調査されていない。 18歳未満の患者によるレフルノミドの使用はお勧めしません。

老人獣。 65歳以上の患者は、レフルノミドの投与量を調整する必要はありません。

レフルノミドに対する虐待や依存の可能性は明らかにされていない。

特別な指示

患者のための情報。 妊娠可能な女性の患者と、胎児の先天性欠損の危険性の増加の可能性について話し合う必要がある。 女性は医師を訪問する際、妊娠中にレフルノミドを服用したり、治療中に妊娠したり、治療が中止されて薬物が取り下げられるまで、先天性欠損の子供を抱える危険性が高いと説明されるべきである。 父親になりたい男性は、レフルノミド治療を中断する必要があります。

稀ではあるが深刻な皮膚反応の可能性、皮膚発疹や粘膜の病変の場合には、医師との直接接触の必要性について患者に警告する必要があります。

患者は、レフルノミドの可能な肝毒性作用および肝臓酵素の活性をモニターする必要性について通知されるべきである。

レフルノミド療法と併用して免疫抑制治療を受けている患者、またはレフルノミド治療前にこの治療を完了した患者、または健忘症で著明な血液病理学を有する患者には、汎血球減少症の可能性のある進展と頻繁な血液制御の必要性について通知する必要があります。 汎血球減少症の症状が検出された場合（皮下血腫の形成、感染の素因、蒼白および疲労）の場合には、医師に直ちに通知するように指導すべきである。