使用のための指示：Lurasidone

物質のラテン語名ルラシドン

ルラシドナム（ルラシドニ属 ）

化学名

（3aR、4S、7R、7aS）-2 - （（1R、2R）-2-（4-（1,2-ベンゾチアゾール-3-イル）ピペラジン-1-イルメチルシクロヘキシルメチル）ヘキサヒドロ-4,7-イソインドール-1,3-ジオン

総式

C 28 H 36 N 4 O 2 S

薬理学的グループ：

神経弛緩薬

nosological分類（ICD-10）は、

F20.9統合失調症、不特定：統合失調症における妄想; 無症状の統合失調症; 統合失調症

CASコード

367514-87-2

薬理学

薬理作用 - 抗精神病薬、神経弛緩薬。

行動のメカニズム。 D2-ドーパミンおよび5HT2A-および5HT7-セロトニン受容体に対して高い親和性を有するドーパミンおよびモノアミン受容体の選択的アンタゴニスト（それぞれKi = 0.994,0.47および0.495nM）。 ルラシドンはまた、α2C-およびα2A-アドレナリン受容体（それぞれKi = 10.8および40.7nM）をブロックし、6.38nMの親和性度を有する5HT1A-セロトニン受容体に対する部分的作動性を有する。 ルラジドンはヒスタミンおよびムスカリン受容体に結合しない。

二次活性代謝物ルラシドンID-14283の作用機構は、ルラシドンと同じである。

ポジトロン放出断層撮影法によれば、健康なボランティアで9~74mg（塩酸ルラシドン10~80mg）の用量範囲でルラシドンを使用すると、11C-ラクロプリドの結合に用量依存的な減少が生じ、D2 / D3受容体リガンド、尾状核、殻および腹側線条体に存在する。

薬力学

効能の主な臨床試験では、ルラシドンを40〜160mgの用量で投与した。

臨床データ。 統合失調症の治療におけるルラジドンの有効性は、精神障害診断および統計マニュアルIV版（RDPR-IV）の基準を満たす患者における多施設、プラセボ対照、二重盲検、6週間の臨床試験で実証された。 5件の研究で異なるルラシドンの投与量は1日1回40〜160mgであった。 短期間の臨床試験の場合、一次有効性は、陽性および陰性症候群のスケール（SPMS、検証されたアンケート、5つの因子を含むベースライン値と比較して、治療の6週目までのスコアの平均変化として定義された陰性症状、無秩序な思考、抑制されていない敵意/覚醒、不安/うつ病を評価するため）。 ルラシドンはフェーズⅢ試験でプラセボより有効であることが示されている。 プラセボとの統計的に有意な差は、治療の4日目に記録された。 さらに、ルラシドンは、事前決定された副次効力指数、すなわち重症度の一般臨床印象（SHOCK-T）のスコアに従ってプラセボより優れていた。 有効性は、治療に対する応答の二次分析の結果によっても確認された（SPMSポイントの合計のベースライン値に対して30％以上の減少）。 短期間の研究では、一貫した用量反応関係はなかった。

ルラシドンの40〜160mgの長期有効性は、徐放性（XR）のクエチアピン（1日1回200〜800mg）と比較して、12ヶ月の有効性試験で実証されている。 ルラシドンは、精神分裂症の寛解期間に影響するため、クエチアピンXRより効果的であった。 ルラシドンの投与12カ月後、ベースラインからの体重およびBMIの比較的大きな増加が観察され、平均0.73（3.36）kgおよび0.28（1.17）kg / m2の平均（標準偏差）がクエチアピンXRそれぞれ1.23（4.56）kgおよび0.45（1.63）kg / m2）。 一般に、ルラシドンは、総コレステロール、トリグリセリドおよびグルコースの濃度を含む重量および他の代謝パラメータにほとんど影響を及ぼさなかった。

長期間の安全性試験において、臨床的に安定した患者は、2〜6mgの用量で40〜120mgのルラシドンまたはリスペリドンを投与された。 この研究では、12ヶ月間の再発率はリラシドンで20％、リスペリドンで16％でした。 この差は統計的に有意に近づいていますが、それには達していません。

効果の持続期間に関する長期間の研究において、症状コントロール期間および統合失調症の無病期間は、プラセボを受けた患者よりもルラシドンを受けた患者においてより大きかった。 ルラシドンによる急性発作の軽減と症状の安定化のために、患者は二重盲検法で無作為化され、統合失調症の症状の再発の前にルラシドンまたはプラセボの服用を継続した。再発前の期間の主要な分析は、再発前に研究を完了した患者のデータを検閲することによって実施した。 ルラシドンを投与された患者の無病期間の持続期間は、プラセボ群の患者と比較して大きかった（p = 0.039）。 Kaplan-Mayer法で28週目に再発する確率は、ルラシドン群で42.2％、プラセボ群で51.2％であった。 第28週に何らかの理由で治療を中止する可能性は、ルラシドン群では58.2％、プラセボ群では69.9％であった（p = 0.072）。

薬物動態

吸う。 血液中のTmaxは1〜3時間である。 ルラシドンを食べた後、空腹時にルラシドンを摂取した後の値と比較して、平均CmaxおよびAUCはそれぞれ2〜3および1.5〜2倍増加した。

分布。 40mgのルラシドンを経口投与した後、平均的な見かけのVdは約6,000リットルであった。 ルラシドンは、血漿タンパク質に著しく（99％）結合している。

代謝。 ルラシドンは、主にCYP3A4アイソザイムの関与により代謝される。 代謝の主な方法は、酸化的N-脱アルキル化、非 - 骨格環のヒドロキシル化、S酸化である。

ルラシドンは、2つの活性代謝物（ID-14283およびID-14326）および2つの不活性代謝物（ID-20219およびID-20220）の形成により代謝される。 ルーラジドンおよびその代謝産物（ID-14283、ID-14326、ID-20219およびID-20220）の占める割合は約11.4であり、 4.1; 0.4; プラズマの放射能の24％および11％である。

活性代謝物ID-14283は、主にCYP3A4アイソザイムの関与により代謝される。

薬力学的効果は、ドーパミンおよびセロトニン受容体に対するルラシドンおよびその活性代謝物ID-14283の作用によるものである。

インビトロ研究では、ルラシドンがアイソザイムCYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP2E1の基質ではないことが判明した。

インビトロ研究において、ルラシドンは、アイソザイムCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1およびCYP3A4について、直接または弱い阻害効果（直接または時間依存性、105.9μmol）を示さなかった。 これらのデータに基づいて、アイソザイムCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP2E1の基質である薬物の薬物動態に対するルラシドンの効果は期待されない。

インビトロ研究では、ルラシドンはP-gpおよびBCRPの流出キャリアの基質であることが見出された。 ルラシドンは、有機陰イオンOATP1B1およびOATP1B3の輸送ポリペプチドによる能動輸送の基質ではない。

インビトロ研究はまた、ルラシドンがP-gp、BCRP、および第1型の有機型トランスポーター（OCT1）の阻害剤であることを示す。 ルラシドンは、OATP1B1、OATP1B3、第2型の有機カチオンの輸送体（OCT2）、第1（OAT1）および第3型の有機陰イオンの輸送体（OAT3）、腎臓輸送体MATE1およびMATE2Kまたは輸出胆汁酸ポンプ（BSEP）。

排泄。 T1 / 2は約20〜40時間である。 放射性同位元素で標識されたルラシドンの摂取後、約67％の用量が腸により排出され、約19％が腎臓によって排出される。 尿は親化合物の最小限の腎排泄のために主に代謝産物を含有する。

線形性/非線形性。 ルラシドンの薬物動態学的パラメーターは、1日総用量20〜160mgの範囲の用量に比例する。 Csのルラシドンは、治療の開始から7日以内に到達する。

特別な患者グループ

高齢者の患者。 健康な高齢ボランティア（> 65歳）におけるルラシドンの薬物動態に関するデータは限られている。 得られた結果によれば、高齢の健康なボランティアの血漿中のルラシドンの濃度は、65歳未満のボランティアの血漿中の濃度と同一である。 しかしながら、腎機能または肝機能障害を有する高齢患者の血漿中のルラシドン濃度の増加を期待することができる。

肝臓機能の侵害 軽度（Child-PughスケールのクラスA）、二次的（Child-PughスケールのBクラス）および重症（Child-PughスケールのクラスC）の患者では、ヒューリシドンAUCは1.5増加する。 それぞれ1.7倍および3倍であった。

腎機能障害。 軽度、中等度および重度の腎機能不全の患者では、ルラシドンのAUCは1.5増加する。 それぞれ1.9倍および2倍であった。 終末腎不全（Clクレアチニン<15 mL /分）の患者では、ロラジドンの使用に関する臨床データはありません。

性的な付属品。 集団の薬物動態分析は、統合失調症患者の性別がルラシドンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさないことを示した。

レース所属。 集団の薬物動態分析は、統合失調症患者の人種的所属がルラシドンの薬物動態に及ぼす臨床的に有意な影響を明らかにしなかった。 モンゴロイドレースの健康なボランティアでは、ヨーロッパ競争のボランティアと比較してAUCが1.5倍に増加したことが指摘された。

喫煙。 ヒト肝酵素を用いたインビトロ研究では、ルシシドンがアイソザイムCYP1A2の基質ではないことが示されているので、喫煙はルラシドンの薬物動態に影響しないはずです。

子供。 小児集団におけるルラシドンの薬物動態学的特性を、6-12歳の49人の小児および13-17歳の56人の小児で調べた。 ルラシドンは、20,40,80,120mg（6-17歳）または160mg（患者10-17歳のみ）の7日間、毎日の用量でルラシドン塩酸塩として投与した。 血漿中のルラシドン濃度と年齢または体重との間に明確な相関はなかった。 6〜17歳の小児におけるルラシドンの薬物動態パラメータは、一般に成人のものと同等であった。

物質ルラシドンの適用

成人（18歳以上）の統合失調症。

禁忌

過敏症; （例えば、ボセトラビル、クラリスロマイシン、コビシステート、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリトロマイシン、ボリコナゾール）およびアイソザイムCYP3A4の強力なインヒビター（例えばカルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョンズワートピット）; 18歳まで（有効性と安全性は確立されていない）。

妊娠および授乳期における適用

妊婦におけるルラシドンの使用に関するデータは限られている（推定300件未満の妊娠結果）。 動物研究は、妊娠、胎児および胎児の発達、出産および出生後の発育への影響を評価するには不十分である。 人間に対する潜在的なリスクは不明である。

Lurazidoneは、明らかに必要がある場合を除き、妊娠中は使用しないでください。

ルラシドンを含む抗精神病薬を服用している女性の場合、新生児の妊娠第3期には、錐体外路障害および/または様々な重症度の離脱症候群を含む望ましくない反応が生じるリスクがある。 激越、高血圧、低血圧、振戦、眠気、呼吸障害または摂食過程の障害があった。 したがって、そのような場合には、新生児の注意深い監視を行う必要があります。

動物実験では、ララシドンがラットの乳汁中に排泄されることが判明した。 ルラシドンまたはその代謝産物が母乳に浸透する能力に関する情報は入手できません。 ルタシドンを授乳中の女性に任命することは、母親の治療の潜在的利益が子供の合併症の潜在的リスクを超える場合にのみ可能である。

不妊症。 動物における研究は、主としてヒトの生殖機能に関係しないプロラクチンの濃度の増加に関連する妊孕性に対するルラシドンの効果を示している。

ルラシドンの副作用

セキュリティプロファイルの概要

ルラシドンの安全性は、52週間の統合失調症患者および市販後の期間における臨床試験において20〜160mgの用量でのその使用の背景に対して評価された。 最も頻繁な有害反応（> 10％）は、1日120mgまでの用量で服用したときに用量依存性であった定位および眠気であった。 以下に列挙する有害反応は、器官系のクラスおよび好ましい用語にしたがって分類される。 これらの反応の頻度は臨床試験から決定され、WHOの勧告に従って与えられる：非常に頻繁に（≧1/10）。 しばしば（≧1/100から<1/10）; まれに（≧1/1000から<1/100）; まれに（> 1/10000から<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）、個々のメッセージを含む。 周波数は不明である（利用可能なデータから周波数を決定することはできない）。 各群内で、重篤度の低下の順に望ましくない反応が示される。

伝染性および寄生虫性疾患：まれに - 鼻咽頭炎。

血液とリンパ系の部分では、まれに - 好酸球増加症; 頻度不明 - 白血球減少1、好中球減少1、貧血1。

代謝と栄養の側面から：しばしば - 体重の増加。 まれに - 食欲が低下し、血糖値が上昇する。

精神の障害：しばしば - 不眠症、興奮、不安、不安; まれな夜の夢、カタトニア; 頻度不明 - 自殺行動1、パニック発作1、睡眠障害1。

神経系から：非常に頻繁に - 座礁症、眠気。 しばしば - パーキンソニズム3、めまい、ジストニア4、ジスキネジー; まれに - 嗜眠、ジアゾリア、遅発性ジスキネジー; まれに悪性神経弛緩症候群; 頻度は不明 - 痙攣1。

ビジョンの器官の側面から：まれに - ぼやけた視界。

聴覚器官の側面と迷路障害から：周波数は不明です - めまい1。

心臓から：まれに - 頻脈; 頻度は不明です - 狭心症1、I度1のAV遮断、徐脈1。

血管の側から：まれに - 高血圧、低血圧、起立性低血圧、まばたき、血圧上昇。

消化器系から：しばしば吐き気、嘔吐、消化不良、過敏症、口渇、上腹部の痛み、胃の不快感、 まれに - 鼓腸; 頻度は不明 - 下痢1、嚥下困難1、胃炎1。

肝臓と胆管の側面から：まれに - ALTレベルが上昇する。

皮膚および皮下組織から：まれに - 多汗症; 頻度不明 - 発疹1、かゆみ1、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群。

免疫系の側面から：頻度は不明です - 過敏症5。

筋骨格系と結合組織から：しばしば筋骨格剛性、血液中のCKレベルの上昇、 まれな - 関節の硬直、筋肉痛、頸部の痛み、背中の痛み。 まれな横紋筋融解症。

腎臓と尿路の側から：頻繁に - 血液中のクレアチニンレベルが増加しました。 まれに - 排尿困難; 頻度不明 - 腎不全1。

妊娠、産後および周産期の状態：頻度は不明 - 新生児の離脱症候群（「妊娠および授乳期における適用」参照）。

性器および乳腺から：まれに - 血液中のプロラクチンレベルの上昇。 頻度不明 - 胸部拡大1、乳腺痛1、乳汁漏出1、勃起不全1、無月経1、月経困難症1。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば疲労; まれな - 歩行障害; 頻度は不明 - 臨床試験中に観察された既存の心血管疾患に伴う突然死1。

1フェーズⅡとフェーズⅢの制御された臨床試験とコントロールされていない臨床試験で明らかにされた不都合な反応ですが、少数のケースでは頻度評価ができません。

2「眠気」という用語は、「過眠症」、「過眠症」、「鎮静」および「眠気」という用語を組み合わせています。

「パーキンソニズム」という用語は、「運動緩慢」、「歯車」としての剛性、「痩身」、「錐体外路障害」、「低運動」、「筋肉硬直」、「パーキンソニズム」、「精神運動活動の減速」、 "震え"。

4「ジストニア」という用語は、ジストニア、眼球運動の危機、顎顔面ジストニア、舌の攣縮、「斜頸」および「トリスマス」という用語を組み合わせています。

過敏症には、喉頭浮腫、舌の腫れ、蕁麻疹、または血管浮腫、発疹またはかゆみ（皮膚および皮下組織障害の下に記載されている）などの症状が含まれ得る。

個々の有害反応の記述

後期モニタリングプロセスでは、スラブ - ジョンソン症候群の発症に関するいくつかの報告を含む、臨床的に関連する皮膚反応およびルラシドンに伴う他の過敏反応が報告されている。

錐体外路症状 短期プラセボ対照研究のデータによれば、定石症および不安を除く錐体外路障害に関連する事象の発生率は、ルラシドン投与患者では13.5％、プラセボ投与患者では5.8％であった。 ルラシドンを投与された患者における定位症の発生率は12.9％であり、プラセボ投与群では3％であった。

ジストニア。 ジストニアの症状は、治療の最初の数日の間に素因がある患者に筋肉群の長期の病理学的収縮が観察される。 ジストニアの症状には、頚部筋肉の痙攣、時には喉の締め付け感、嚥下困難、呼吸困難および/または舌の突出が含まれる。 これらの症状は、低用量のロウラジドンが使用される場合に現れることがありますが、より頻繁に、より重症度が高く、第1世代の抗精神病薬が高用量で使用される場合に観察されます。 より年齢の低い男性および患者において急性ジストニアを発症するリスクが高まる。

VTE。 抗精神病薬を使用する場合、VTEの場合、 PEおよび深部静脈血栓症。 VTE発生の頻度は不明である。

インタラクション

薬力学的相互作用

ルラシドンは主に中枢神経系で働くので、他の中枢作用薬やアルコールと組み合わせて使用する場合は注意が必要です。

クラスIAの抗不整脈薬（例えば、キニジン、ジソピラミド）およびIII（例えば、アミオダロン、ソタロール）、特定の抗ヒスタミン薬、他の抗精神病薬および抗マラリア薬（例えば、メフロキン）など、QT間隔を延長する薬剤でルラシドンを同時に投与する場合には注意が必要である。

薬物動態学的相互作用

ロラジドンとグレープフルーツジュースの同時使用は研究されていない。 グレープフルーツジュースはアイソザイムCYP3A4を阻害し、血液中のルラシドン濃度を上昇させる可能性があります。 ルラシドンでの治療中にグレープフルーツジュースを使用しないでください。

ルラシドンに対する他の薬剤の影響

ルラシドンおよびその活性代謝物ID-14283の薬力学的効果は、ドーパミンおよびセロトニン受容体との相互作用によって媒介される。 ルラシドンおよびその活性代謝物ID-14283は、主にCYP3A4アイソザイムの関与により代謝される。

アイソザイムCYP3A4の阻害剤。 ボセプレキビル、クラリスロマイシン、コビシステート、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリトプリル、ボリコナゾールなどの強力な阻害剤を含むルラシドンの使用を禁じている（禁忌を参照）。

ルラシドンとCYP3A4アイソザイムケトコナゾールの強力な阻害剤との同時使用は、ルラシドンおよびその活性代謝物ID-14283の効果をそれぞれ9倍および6倍増加させる。

CYP3A4アイソザイム（例えば、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミル）の中等度の阻害剤とルラシドンの同時使用は、ルラシドンの曝露を増加させる可能性がある。 同時使用では、CYP3A4アイソザイムの中程度の阻害剤は、CYP3A4アイソザイム基質の暴露の2〜5倍の増加をもたらすと推定される。

ルラジドンと遅延放出ジルチアゼム（中等度阻害剤CYP3A4）の同時使用は、ルラシドンおよびID-14283のそれぞれ2.2倍および2.4倍の曝露の増加をもたらす。 急速放出剤形におけるジルチアゼムの投与は、ルラシドン暴露のより顕著な増加をもたらし得る。

アイソザイムCYP3A4の誘導物質。 ルシシドンとアイソザイムCYP3A4（カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョンズワートなど）の強い誘導物質との同時使用を禁忌にしました（「禁忌」を参照）。

ルラシドンとCYP3A4アイソザイムリファンピシンの強力な誘導物質との同時使用は、ルラシドン暴露の6倍の減少をもたらす。

アイソザイムCYP3A4の弱い（例えば、armomofinil、amprenavir、アプレピタント、プレドニゾロン、ルビナミド）または中等度（例えば、ボセンタン、エファビレンツ、エトラビリン、モダフィニル、ナフシリン）のインダクターと併用した場合のラウジジドンの使用はおそらく2倍未満投与中のルラシドン暴露の減少、およびイソ酵素CYP3A4の誘導物質の受容停止後の最大2週間の減少が含まれる。

CYP3A4アイソザイムの弱いおよび中等度のインダクタと組み合わせる場合、ルラシドンの有効性を慎重に監視し、必要に応じて用量を調整する必要があります。

コンベヤ。 ルラシドンはインビトロでP-gpおよびBCRPの基層であるが、インビボでのこの特性の意義は確立されていない。 ルラジドンとP-gpおよびBCRP阻害剤との同時使用は、ルラシドンの曝露を増加させる可能性がある。

ルラシドンの他の薬剤への影響

ルシシドンとイソアザイムCYP3A4の感受性基質であるミダゾラムとの同時投与は、ミダゾラムの曝露を1.5倍未満に増加させる。 ルテシドンとCYP3A4アイソザイムの基質を既知の狭い治療範囲（例えば、アステミゾール、テルフェナジン、シサプリド、ピモジド、キニジン、ベプリジルまたは麦角アルカロイド（エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン））と共有する場合、適切なモニタリングが観察されることが推奨される。

あなたはジロキシン（基質P-gp）、tkと組み合わせて、ラウラジドンを使用することができます。 これらの物質を同時に使用すると、ジゴキシンの暴露は増加せず、Cmaxのみが1.3倍に増加した。 インビトロでのルラシドンは流出P-gpトランスポーターの阻害剤であるので、腸でのPgp阻害の臨床的意義は否定できない。 基質P-gpダビガトランエテキシレートの同時使用は、血液中のダビガトランの濃度を増加させる可能性がある。

インビトロでのルラシドンは流出&