使用のための指示：Cetrorelix（Cetrorelixum）

化学名

N-アセチル-3-（2-ナフタレニル）-D-アラニル-4-クロロ-D-フェニルアラニル-3-（3-ピリジニル）-D-アラニル-L-セリル-L-チロシル-N（5 '（アミノカルボニル）-D-オルニチル-L-ロイシル-L-アルギニル-L-プロリル-D-アラニンアミド

薬理学グループ

視床下部、下垂体、ゴナドトロピンおよびそれらのアンタゴニストのホルモン

病理分類（ICD-10）

Z31.1人工授精

卵のフェンス、ICSI（細胞質内精子注入）、卵巣刺激の制御、過排卵の制御、人工授精における過排卵の制御、授精の治療、人工受精、早産排卵、IVFプログラム、体外受精プログラム、

CASコード

120287-85-6

特性

セトロレリックスアセテートは、1,2,3,6および10位のアミノ酸置換を有する天然のGnRHの類似体であるゴナドトロピン放出ホルモン拮抗活性（GnRH）を有する合成デカペプチドである。 水に溶ける。 分子量1431.06。

薬理学

薬理学的作用は抗ゴナドトロピン作用である。

GnRHは、生殖腺刺激腺下垂体細胞による黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの合成および分泌を刺激する。 サイクルの途中で陽性のエストラジオール（E2）フィードバックのために、GnRHの放出が増加し、支配的な卵胞の排卵、卵母細胞の減数分裂の再開を含む多くのプロセスを開始するLHレベルの上昇をもたらすプロゲステロンおよび黄体形成のその後の増加。

セトロレリックスアセテートは、LHおよびFSHの放出を用量依存的に制御するために、下垂体細胞の膜受容体に結合するために天然のGnRHと競合する。 3mgの用量の導入により、LH分泌の抑制は約1時間後に始まり、2時間後に0.25mgが投与され、一定の治療によってLHの抑制が維持される。 セトロレリックスの作用持続時間は、投与量に依存する：3mgの単回投与後、効果は少なくとも4日間持続し、支持効果については、24時間ごとに0.25mgが必要である。 セトロレリックスアセテートは、FSHよりもLHに対してより顕著な抑制効果を有する。 内因性ゴナドトロピンの初期放出は起こらず、これは拮抗作用と一致する。

LHおよびFSHの分泌に対するセトロレリックスアセテートの効果は、処置の中断後に可逆的である。 制御された卵巣刺激に使用される用量範囲でセトロレリックスを使用すると、FSHのレベルは変化しない。

卵巣を刺激するためのホルモン治療中に、早期の排卵は受精に適していない卵の出現を招く可能性がある。 LHレベルの上昇におけるCetrorelixの用量依存的遅延、したがって望ましくない早期排卵。

薬物動態

SC投与後に急速に吸収され、血漿中のCmaxは投与後約1〜2時間で達成される。 健康な女性の導入には絶対的なバイオアベイラビリティー（85％、血漿タンパク質（インビトロ）への結合 - 86％）。

SC投与後の健康な女性の薬物動態パラメーターは、3mg 1回、0.25mg 1回および0.25mg複数回（14日以内）：Cmax-28.5（22.5-36.2）; 4.97（4.17-5.92）および6.42（5.18-7.96）ng / ml; Tmax-1.5（0.5-2）h; 1.0（0.5-1.5）hおよび1.0（0.5-2）h; T1 / 2~62.8（38.2~108）h; 5.0（2.4-48.8）hおよび20.6（4.1-179.3）h; AUC-536（451-636）ng・h / ml; 31.4（23.4~42.0）ng・h / mlおよび44.5（36.7~54.2）ng・h / mlである。 3mgの単回注射では、分布の体積は1.16l / kgであり、全血漿クリアランスは1.28ml /分・kgである。 制御された卵巣刺激のための治療を受けている患者の卵母細胞採取の日に、卵胞液および血漿中のセトロレリクスの濃度はほぼ同じであった。その後の0.25および3mgの投与では、卵母細胞の採取および胚移植の日に、セトロレリックスの血漿濃度が低かったかまたは低かった。

それはペプチダーゼによって切断され、主要代謝産物は（1-4）ペプチドである。 男性および女性の10mgのsc投与後、24時間後にセトロレリックスおよび少量のペプチド（1-9）、（1-7）、（1-6）および（1-4）が胆汁中に見出される。 インビトロ研究では、セトロレリックスは代謝のI期およびII期に安定であった。

男性および女性に10mgのセトロレリックスを皮下投与した後、尿中に変化のないセトロレリックスしか検出されない。 24時間後、セトロレリックスおよび少量のペプチド（1-9）、（1-7）、（1-6）および（1-4）が胆汁中に見出される。 用量の2〜4％が尿中で変化せず排泄され、5〜10％はセトロレリックスおよびその代謝物の4つの形態の胆汁で排泄される。 24時間以内に全用量の7-14％のみが未変化のセトロレリックスおよびその代謝物として尿および胆汁中に検出される。 尿および胆汁は24時間以上採取されなかったので、残りの用量は単離できなかった。

小児および高齢者において、肝臓および腎機能の障害を有する患者における薬物動態試験は実施されなかった。 異なるレースにおける薬物動態の差異は決定されなかった。 健康な患者と制御された卵巣刺激を目的とした治療を受けている患者との間の薬物動態の差異は検出されなかった。

臨床研究

セトロレリックスアセテート（フェーズ2臨床試験で2件、フェーズ3で3件）の臨床試験では、19〜40歳（平均32歳）の患者732人が参加しました。 被験者の95.5％は白人であった。 4,5％ - アフリカ系アメリカ人、アラブ人、アジア人など多嚢胞性卵巣症候群、衰弱卵巣機能または非機能卵巣、III-IV期子宮内膜症の患者は除外した。

これらの研究では、単回投与レジメンと複数回投与レジメンの2つの投与レジメンが検討された。 フェーズ2の臨床試験では、最低4日間LHの早期増加を抑制するのに最低限有効である3mgの単回用量が確立された。 反復使用モードでは、0.25mgの用量が最も効果的でないと考えられた。 LH抑制の程度および期間は用量依存的であった。

第3相臨床試験の2つの試験は、3mgの単回投与の有効性と0.25mgの反復投与の有効性を比較した。 第3の研究では、セトロレリックスは、0.25mgの複数回投与レジメンでのみ研究された。 正常な月経周期の2〜3日目に、組換えFSHまたはヒト更年期性ゴナドトロピンを投与して、卵巣を刺激した。 ゴナドトロピンの用量は個別に選択した。 セトロレリックスの単回投与レジメンの研究では、適切なレベルのエストラジオール（400pg / ml）に達したとき、通常7日目（5〜12日以内）に卵巣刺激の制御当日にアセテート3mgを投与した。 ヒト絨毛性ゴナドトロピンを3mgのセトロレリックスアセテートを1回投与した後4日以内に投与しない場合、96時間後に薬物をヒト絨毛性性腺刺激ホルモン包括投与日まで毎日0.25mgの用量で投与した。

研究の結果

体外受精（IVF）および細胞内精子注入の場合に加えて、子宮内での体外受精後に1つの妊娠が観察された。

フェーズ2およびフェーズ3の5つの臨床試験では、732人の女性184人が凍結解凍胚の移植後21の妊娠を含めて妊娠していた。

3mgのセトロレリックスの単回投与では、9名の患者に0.25mgの追加投与量を与え、2名の他の患者に0.25mgの追加投与量を2回投与した。 両方の研究において、多回投与レジメンにおけるセトロレリックスアセテートの摂取日数の平均日数は、平均5日（1〜15日以内）であった。 アレルギー反応の形で薬物不耐性の症例は観察されなかった。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

動物のセトロレリックスアセテートの発がん性に関する長期間の研究は行われていない。 Cetrorelix acetateはインビトロで遺伝毒性を示さなかった（エイムス試験、哺乳類細胞の遺伝子変異についてのヒポキサンチン - グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼによるHPRT試験、染色体異常試験）およびin vivo（染色体異常試験、マウスにおける小核試験）。 チャイニーズハムスター肺線維芽細胞の細胞培養における小細胞性試験では、V-79試験ではなく、培養された末梢ヒトリンパ球およびin vitroでの細胞培養（光チャイニーズハムスターの線維芽細胞）において倍数性が生じた。 雌性セトロレリックスアセテートアセテートを0.46mg / kgの用量で4週間導入すると、絶対不妊が生じ、これは薬物の中止後8週間持続した。

実験室試験

卵巣の制御された刺激を目的とした治療中にセトロレリックスを投与された患者の1〜2％において、酵素レベル（ALT、AST、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、APF）の3倍の増加が認められた。 これらのデータの臨床的意義は決定されなかった。

ヒト更年期のゴナドトロピンセトロレリックスによる卵巣の刺激の間、アセテートはホルモンレベル（上昇したLHレベルの抑制を除く）に有意な影響を及ぼさなかった。

セトロレリックス物質の応用

制御された卵巣刺激、それに続く卵母細胞収集および生殖補助活動を目的とした治療中の早期排卵を防止する。

禁忌

外因性ペプチドホルモン、GnRH、GnRH類似体、妊娠（推定または確認）、泌乳期間、閉経後期間、腎臓および/または肝臓不全に対する過敏症。

制限事項

65歳以上の女性には使用しないでください。

妊娠と泌乳

妊娠の最初の7日間に38μg/ kgまでの投与量でラットに投与されたセトロレリックスアセテート（体表面積について計算された約1回の推奨治療用量）は、移植された受精卵の発達に影響しなかった。 しかしながら、139μg/ kg（ヒト用量の約4倍）の用量は、100％の症例において胎児卵の再吸収および移植後の損失をもたらした。

妊娠6日目からおよそ4.6μg/ kg（0.2倍ヒト用量）および6.8μg/ kg（0.4倍）のウサギへのラットへの送達までの酢酸セトロレリックスの導入によりヒトの用量）、胎児卵の非常に早期の再吸収および完全な流産（全移植後の損失）が観察された。 動物における胎児の再吸収は、セトロレリックスアセテートの抗ゴナドトロピン性特性に関連するホルモンレベルの変化の論理的帰結であり、その結果、ヒトにおいて胎児の喪失も可能である。 妊娠している動物では、胎児異常の症例数の増加は観察されなかった。

確認された、または疑わしい妊娠（治療前、妊娠を除外すべきである）と禁忌。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはXです。

セトロレリックスアセテートが母乳中に浸透するかどうかは知られていない。 多くの薬物が母乳中に排泄され、授乳中の乳酸菌および/または授乳中の乳児に対するセトロレリックスアセテートの影響は研究されていないため、授乳中の女性に処方すべきではない。

副作用

セトロレリックスアセテートの安全性は、19-40歳（平均年齢32歳）の卵巣刺激鎮痛療法を受けている949人の患者のコントロール臨床試験で評価され、そのうち94％が白人であった。 セトロレリックスアセテートを0.1mg〜5mgの用量で1回以上投与した。 中等度から重度の重度の卵巣過剰刺激症候群（緊張感、腹痛、嘔吐、下痢、呼吸困難）の3.5％（中枢神経系の痛み）の1％以上で観察される超音波による妊娠確認とセトロレリックスアセテートによる治療開始からの全身有害反応N = 33）、吐き気 - 1.3％（n = 12）、頭痛 - 1.1％（n = 10）。

局所反応（通常、一過性、中強度、短期）：発赤、紅斑、皮下出血、かゆみ、腫脹。 市販後の研究では、アナフィラキシー様反応を含む稀な過敏症反応が認められた。

不妊症（卵巣がん）とは無関係の徴候に関する研究では、10 mg /日の用量のセトロレリックスアセテートで7カ月間治療した後、1人の患者に重度のアナフィラキシー反応が続き、咳、発疹、低血圧が観察された。

セトロレリックスアセテートの臨床試験のフェーズ3では、死産が2件あった。

先天異常

完成した臨床試験の結果によれば、酢酸セトロレリクスを使用した母親からの316人の新生児には以下の異常があった。双子の1人は無気力（出生後4日目に死亡）、2人目は正常に生まれた。 1人の小児は、脳室中隔の欠損および両側先天性緑内障を有する1人の小児で生まれた。

4例では卵巣刺激を目的とした治療研究のフェーズ2とフェーズ3で妊娠が中絶しました（横隔膜ヘルニア、染色体の21ペアのトリソミー、クリンフェルター症候群、複数の奇形、18トリソミーペアの染色体）。 4例のうち3例では、細胞内精子の注入を行い、第4の方法ではIVFを用いた。

小さな先天性異常には、乳頭の追加、両側性の斜視、白血病の感染、先天性母斑、血管腫および延長型QT症候群が含まれる。 記載された異常とセトロレリックスアセテートの摂取との因果関係は不明である。 遺伝的およびその他の要因（卵巣、IVF、ゴナドトロピンおよびプロゲステロンを刺激することを目的とした処置およびこれらの因子だけでなく）を含む複数の因子は、その原因を決定するのが困難である。

インタラクション

インビトロでの研究では、シトクロムP450の関与により代謝された薬物との相互作用の可能性が低いか、または抱合反応を起こす可能性は低いが、そのような相互作用の可能性を完全に排除することは不可能である。

過剰摂取

セトレレックスアセテートの過剰投与に関するデータは、ヒトで0.25mgおよび3mgではない。 不妊以外の適応症で治療された患者は、最大120mgの単回投与量で良好な耐容性を示した。

投与経路

PC。

予防措置

セトロレリックスアセテートは、生殖障害の治療経験がある医師が処方する必要があります。 治療を開始する前に、患者は治療期間、モニタリングの必要性、および有害な副作用のリスクについて警告を受けるべきである。 最初の注射後にGnRHに対する過敏症の患者を注意深く観察することが必要である。

卵巣過刺激の症候群の場合、対症療法（安静、静脈内電解質またはコロイド、ヘパリン療法）が行われる。

黄体期のサポート（妊娠開始支援のための活動）は、一般的に受け入れられている繁殖活動の慣行に従い実施する必要があります。

反復治療中の薬物による排卵の繰り返し刺激の臨床経験の欠如のために、治療の潜在的リスクおよび有効性の程度を慎重に評価した後でのみ、慎重に使用すべきである