使用のための指示：Certolizumab paegol

薬の商品名 - シミヤ

物質のラテン名Certolizumab paegol

Certolizumabi paegolum（ 属、 Certolizumabi paegoli）

グロス式

C 2115 H 3252 N 556 O 673 S 16

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

K50クローン病[地域腸炎]：クローン病; 瘻孔を有するクローン病; 腸の肉芽腫; 肉芽腫性腸炎; クローン病; 局所回腸炎; 終末腸炎; 腸炎

L40.5関節症乾癬（M07.0-M07.3 *、M09.0 *）：乾癬性関節炎; 関節症の形態の乾癬

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

M07.3他の乾癬性関節症（L40.5 +）：乾癬性関節炎; 乾癬性関節炎の一般化された形態; 乾癬性関節炎

M45強直性脊椎炎：強直性脊椎関節症; マリー - ストランペル病; 強直性脊椎炎; 強直性脊椎炎; 筋骨格系の急性炎症性疾患における疼痛症候群; 筋骨格系の慢性炎症性疾患における疼痛症候群; ベフテレウス病; 強直性脊椎炎; 脊柱の病気; リウマチ性脊椎炎; Bechterew-Marie-Strumpel病

CASのコード

428863-50-7

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

ゼオテリズマブペゴールは、TNFαの阻害剤である。 TNFαは、慢性関節リウマチ、クローン病、乾癬性関節炎および軸索脊椎炎における炎症過程を支える主なサイトカインである。 CERTOLISUMAB PEGOLは、ヒトTNF-α（ネズミ線維肉腫細胞L929の細胞傷害性アッセイの間、インビトロでのTNF-αの阻害について4ng / mlである）に対して高い比活性を有する。 それはリンホトキシンアルファ（TNFβ）に対する活性を有さない。

コルチリズマブペールは、膜結合型および可溶性ヒトTNFαを用量依存的に中和することが示されている。 patogolによるヒト単球のcerolizumabとのインキュベーションは、リポ多糖誘導TNF-αおよびIL-1β合成の用量依存的阻害をもたらした。

Certolizumab pegolは、通常は完全抗体に含まれる結晶化断片（Fc）を含まないため、補体を固定せず、インビトロでの抗体依存性細胞傷害性の発現をもたらさない。

Certolizumab pegolは、ヒト末梢血の単球およびリンパ球のインビトロでアポトーシスを誘導せず、好中球の脱顆粒ももたらさない。

凍結した正常ヒト組織の凍結切片との可能な相互作用を評価するために、生きた組織に対して実施されたex vivoおよびin vitro実験において、cerolizumab pegolに対する組織の感受性を研究した。 ヒト組織の標準的なセットの使用により、セロボリズマブとの交差反応性の証拠はパポゴールによって得られなかった。

薬力学

TNF-α濃度の増加は、関節リウマチ患者の滑液中で決定され、関節炎の主要な症状である関節の炎症性、増殖性および破壊性変化の進行に重要な役割を果たす。

TNFαの生物学的特性には、細胞接着およびケモカイン分子の活性化、主要組織適合複合体のクラスIおよびII分子の活性化および白血球の直接活性化が含まれる。 TNF-αは、IL-1、PG、FAT、一酸化窒素を含む炎症の細胞メディエーターの形成を刺激する。

TNFαの濃度を増加させることは、クローン病、関節リウマチ、乾癬性関節炎および軸索脊椎炎の発症の病態生理学的機構において重要な役割を果たす。 コルチリスマブ・ペゴールはTNFαに選択的に結合し、炎症の主要メディエーターとしてのその役割を抑制する。 クローン病では、TNFαは、腸壁の罹患領域において有意な濃度で定義され、クローン病患者の糞便中のその濃度は、この疾患の臨床的重症度を反映する。

コルテリズマブをペオゴールで処理した後、クローン病患者において、血液中のC反応性タンパク質（CRP）濃度の低下が認められた。

パトゴルとのカトロリズマブの治療の背景に対して、成人期に発生した軸索脊椎関節症の患者では、軸索脊椎炎の患者集団全体およびサブグループにおいて、仙腸関節および椎間関節において炎症症状の顕著な減少が認められた強直性脊椎炎の患者および放射線学的徴候のない軸性脊椎関節炎。

コルチリスマブ・ペゴラの使用には、脊柱および身体機能の運動性、痛みの強度、衰弱および生活の質を含む基本的な能力指標の顕著な改善が伴った。 成人期にデビューした能動型乾癬性関節炎の患者は、コルチリスマブ・ペゴラの使用を背景にすべての主要な有効率において有意な改善を示した。 乾癬性関節炎患者におけるコトルリズマブ治療の12週目および24週目では、末梢性動脈の特徴であるパラメータの改善がみられた（例えば、腫脹関節数、痛み/連鎖関節数、 dactylitisの重症度とenthesitisの有病率）。 物理的機能の大幅な改善、関節炎の痛みの軽減、疲労の軽減がプラセボと比較して注目された。 セロリズマブで治療されたペグールで治療された患者は、生活の質の有意な改善を報告した。

薬物動態

吸引。 セロリズマブのCmaxのSC投与後、血漿中のペゴラは54〜171時間後に到達する。 セロリズマブペゴラの生物学的利用能は、約80％（76〜88％）である。

分布。 関節リウマチおよびクローン病の患者では、セロリズマブ・ペゴラの薬物動態パラメータの集団分析によれば、平衡Vdは6〜8リットルの範囲で評価された。

代謝。 臨床研究におけるセロリズマブ・ペゴラの代謝は研究されていない。 動物に関する実験的研究では、セロリズマブ・ペゴラの排泄が主に腎臓によって行われることが示されている。

排泄。 ペグ化（ポリエチレングリコール（PEG）のタンパク質への共有結合）は、腎クリアランス、タンパク質分解、および免疫原性の低下を含む様々な機序による血流からのこれらの化合物の除去の遅延に寄与する。 従って、抗体のFab'-フラグメントであるセロリズマブ・ペゴラのPEGとの結合は、抗体全体のT1 / 2に匹敵する値までT1 / 2 Fab'-フラグメントを増加させる。

T1 / 2 cervolizumabペゴラは、調査した全ての用量について約14日間である。 健康な人では、静脈内投与によるコルチリスマブペゴラの排泄率は9.21〜14.38ml / hである。 クローン病では、集団薬物動態解析によると、セリジズマブ・ピーゴールのp / to投与とのクリアランスは17ml / hである。

同様に、慢性関節リウマチにおいて、集団薬物動態分析によると、p / to投与のためのセトリズマブペゴラのクリアランスは21ml / hである。

体重が異なる慢性関節リウマチ患者と比較すると、体重70kgの患者では、セロリズマブ・ペゴラのクリアランスは体重40,120の患者よりも29％低く、38％高いことが示されているkgであった。

Fab'-フラグメントは、タンパク質分解の間に単純なタンパク質およびアミノ酸に分解するタンパク質化合物である。 脱結合したPEGは血漿から急速に排泄されるが、腎臓によって排出される量は確立されない。 血漿中のセロリズマブ・ペゴラの濃度は、用量の量に確実に比例する。

関節リウマチおよびクローン病の患者における薬物動態パラメータは、健康なボランティアの対応するパラメータと異ならない。

特別な患者グループ

腎機能の障害。 腎不全患者では、セリリズマブ・ピーゴールのクリアランスが減少すると想定されているが、セロリズマブ・ペゴラの薬物動態に対する腎不全の影響を評価するための特別な臨床試験は行われていないと考えられているため、中等度から重度の腎不全に対する投薬計画。

肝機能の違反。 肝機能障害を有する患者におけるセロリズマブ・ペゴラの薬物動態を研究するための特別な臨床試験は実施されなかった。

高齢者（65歳以上）

集団薬物動態解析の結果は、患者の年齢との間にいかなる相関も示さなかった。

床。 患者の性別は、セポリスマブ・ペゴラの薬物動態のパラメーターに影響しなかった。 体重減少に伴いクリアランスが減少するため、女性はセポリズマブ・ペゴラにいくらか体系的に暴露することができます。

メトトレキセートと他の生物剤の併用と患者の人種的所属は、クローン病および関節リウマチ患者のセロリズマブ・ペゴラの薬物動態に影響しなかった。

体重およびセロリズマブペゴールに対する抗体の存在のみがその薬物動態に有意な影響を及ぼした。 それにもかかわらず、薬力学的分析の結果は、患者の体重によって計算される用量レジメンの使用の治療上の利点を確認しなかった。 セロリズマブペゴールに対する抗体の存在は、そのクリアランスを3.6倍増加させた。

物質Certolizumab paegolの適用

関節リウマチは、メトトレキサートを含む基本的な抗炎症薬による治療に対する不十分な応答を有するメトトレキセートと組み合わせた成人（18歳以上）の中程度から高度の活性の関節リウマチに対する治療であるか、または不耐性のための単独療法またはメトトレキサートによるさらなる治療の不十分さ。 メトトレキセートと組み合わせたコルチリスマブペゴールは、関節損傷の進行を減少させ、X線撮影により評価し、身体機能を改善することが示されている。

クローン病 - 処置不全の基本抗炎症薬を有する成人における中程度から高度の疾患活性を有するクローン病の治療。

軸索脊椎関節炎 - 強直性脊椎炎（NSAID治療に対して不十分な応答または成人における耐容不全を伴う重度の活動性強直性脊椎炎）および強直性脊椎炎のX線徴候を伴わない軸方向脊椎炎を含む成人における重度の活動性軸索脊椎炎の治療強直性脊椎炎のX線徴候であるが、炎症の客観的証拠があると、NSAIDまたはその不耐性を有する治療に対する不適切な反応である場合に、C-ReA活性タンパク質の濃度を増加させることである。

乾癬性関節炎は、基本的な抗炎症薬による治療に対する応答が不十分であるメトトレキセートと組み合わせた成人の活性型乾癬性関節炎の治療、またはメトトレキセートによるさらなる治療における不耐性または不経済の場合の単独療法としての治療である。

禁忌

カロテリズマブペゴラに対する過敏症; カンジダ症、カンジダ症、芽球菌症、コクシジオイデス症、ノカルジア症、リステリア症などを含む、敗血症または敗血症のリスク、ならびに活動期の重度の慢性または限局性感染（結核、膿瘍、その他の日和見感染症） 、ニューモシスチスおよびウイルス感染（再活性化段階におけるウイルス性肝炎を含む）、NYHAによる心不全III-IV機能クラス、アナキンラ、アバタセプトおよびエタネルセプトの同時使用、18歳。

妊娠と授乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはBです。

生殖年齢の女性は、治療中および終了後少なくとも10週間、信頼できる避妊方法を使用すべきである。

新生児Fc受容体（FcRn）に対する抗体のFc断片の結合に起因して、IgGの能動的な胎盤輸送が起こる。 ゼルテリズマブペゴールは、抗体のFab断片のみからなり、Fc断片を含まない。 ラットの繁殖能力の研究では、妊娠中に、TN3γ1（Fc断片を含むコルテリズマブペゴールに対する代理抗体の総合計）が胎児に移行したことが示された。 しかし、TN3 PF（Fc断片のないセロリズマブ・ペゴールに対する抗体のサロゲートFab断片）は、母体の血漿中のFc断片の濃度と比較して、僅かまたは測定不可能な量で胎児に移され、これは重要な役割を示しているのトランスフェキュラティカルトランスファーにおけるFcフラグメントの発現。

さらに、これらの所見を確認するデータは、ヒト胎盤輸送の閉ループモデルを用いてインビトロで得られた。 胎児輪郭におけるセロリズマブ・ペゴラの濃度は、その定量的測定の下限または下限近くであることが示された。

独立した臨床試験では、妊娠中にセボリズマブ・ペゴールを投与されたクローン病患者10人において、母親の血液中のコルチリスマブ・ペゴラ、臍帯血、および新生児の血液（N = 12）の濃度を、配達の 母体血中の濃度（1.87-59.57μg/ ml）と比較して、セロリズマブ・ペゴラの濃度は、臍帯血（<0.41-1.66μg/ ml）および新生児血液（<0.41-1.58μg/ ml）で非常に低かった。 臍帯血および新生児血液のすべてのサンプルにおいて、PEGの濃度は検出限界以下であった。

前臨床および臨床データにより、セロリズマブ・ペゴラのFcRn依存性トランスプラチナ転移の活性がないと判断することができる。

妊娠中の女性のptogolの十分に管理された研究のデータは入手できないので、明らかに必要がある場合を除き、妊娠中に使用すべきではない。

セロリズマブのTNFαの阻害に関連して、妊娠中に使用されるペグルは、新生児の正常な免疫応答のパラメーターに影響を及ぼす可能性がある。

乳児の血液中のコルチリスマブ・ペゴラの濃度は低いが、このデータの臨床的意義は不明である。

赤ちゃんの生後の最初の12週間に生ワクチンを使用する場合のリスク/便益比は、小児科医によって評価されるべきである。 しかし、セロリズマブペゴールは、成人の無生物ワクチンを使用した場合、体液性免疫応答を抑制しない。

オスのげっ歯類では、精子の運動性が低下し、動物の受精能に目に見える影響を与えずにその数が減少する傾向が見られた。

精子数（精子量、精子数および濃度、進行性移動度、全移動度のパーセンテージ、精子の生存率および形態）に対するcercolizumabペゴラの影響を評価する臨床研究では、20人の健康な男性を無作為に1回のsc注射400 mg Cercolizumab pegolaまたはプラセボ。 フォローアップの14週間の間、定性的精子数に対するセロリズマブ・ペゴラの効果は、プラセボと比較されなかった。

コルチリスマブが孔雀の母乳で割り当てられているかどうかは分かっていません。 しかし、Igが母乳に浸透することが知られているため、母乳育児のリスクを排除することはできません。 授乳中にパトゴールとコルチリスマブの治療が必要な場合は、母乳育児を中止してください。

Certolizumab paegolの副作用

関節リウマチ

感染および浸潤群に関する最も頻繁に観察された有害反応は、プラゴを投与された患者の14.4％およびプラセボ群の患者の8％であった。 投与部位における一般的な障害および反応 - セロリズマブペゴールおよびプラセボを受けた患者の8.8％および皮膚および皮下組織の障害はそれぞれ7％および2.4％であった。

治療は、プラセボ群の患者のうちの4.4％および患者の2,7％を受けた有害事象の発生のために中止された。

クローン病

対照研究のクローン病患者では、重篤な有害事象が、処方を受けた群の10.8％およびプラセボ群の8.6％に認められた。

最も頻繁な副作用は、鼻咽頭炎（それぞれ11.1と6.7％）、悪心（それぞれ8と6.7％）、泌尿器系感染（それぞれ5.1％と4.4％）、腹痛（9.3と8.8％ ）、関節痛（それぞれ6.7％および3.9％）、頭痛（それぞれ14.8％および13.8％）であった。

望ましくない反応のため、セボルビズマブを受けた患者の11.3％が治療を中止し、12.6％がプラセボを受けた。 下痢（0.5％および0.2％）、腹痛（それぞれ0.9％および0.4％）および悪心（それぞれ0.4％および0.2％）であった。

軸索脊椎関節炎

プラセボ対照試験では、30ヵ月までcerolizumab pegolを投与された能動的軸性脊椎炎患者325人で安全性プロファイルが評価されました。 軸索脊椎炎の患者に使用された場合のセフォリニセートパゴーラの安全性のプロファイルは、関節リウマチ患者およびコルチリスマブペゴラの使用に関する以前の経験と類似していた。

乾癬性関節炎

プラセボ対照研究では、セロリズマブペゴールを30カ月間受けた乾癬性関節炎患者409人で安全性プロファイルが評価された。

乾癬性関節炎の患者に使用した場合のコルチリスマブ・ペゴラの安全性プロファイルは、関節リウマチの患者および以前のコルチリスマブ・ペゴラの使用経験と同様であった。

以下は、発生率にしたがって分類されたセポリズマブ・ペゴラの研究で観察された望ましくない反応である：非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; 非常にまれに（<1/10000）; 頻度は確立されていない（利用可能なデータから推定することは不可能である）。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば細菌感染（膿瘍を含む）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、インフルエンザ、パピローマウイルスによって引き起こされるものを含む）。 まれに、敗血症（多臓器不全および敗血症ショックを含む）、結核、真菌感染（日和見感染を含む）。

リンパ腫および白血病を含むまれな悪性疾患、固形新生物、黒色腫を伴わない悪性皮膚腫瘍、前腫瘍病変（白血病の白血病症）、および悪性新生物（嚢胞およびポリープを含む）口腔粘膜、メラノサイト母斑）、良性腫瘍および嚢胞（皮膚の乳頭腫を含む）; まれに - 胃腸管の新生物である黒色腫。

血液およびリンパ系の部分で：しばしば - 好酸球増加症、好酸球減少症、白血球減少症（リンパ球減少症および好中球減少症）; まれに - 貧血、血小板減少、リンパ節腫脹、血小板増加症; まれに - 汎血球減少、脾腫、赤血球症、白血球の形態変化。

免疫系の部分では、まれに - 血管炎、SLE（全身性エリテマトーデス）、薬物感受性の増加、乾癬および関連疾患、アレルギー性障害、自己抗体に対する陽性反応、 まれに - 血管浮腫、サルコイドーシス、血清病、鼻炎（結節性紅斑を含む）。

内分泌系から：めったに - 甲状腺の違反。

代謝および栄養の側面から：まれに - 電解質障害、異脂肪血症、食欲の侵害、体重変化; まれに、血漿中のグルコース濃度の変化、低アルブミン血症、低蛋白質血症、ヘモジデロシス。

精神障害：まれな - 不安（精神的ストレスを含む）、気分の変化（および関連する症状）。 まれに自殺企図、せん妄、精神活動の低下、侵略。

神経系の側から：しばしば頭痛（片頭痛を含む）、感受性障害; まれに - 末梢神経障害、めまい、振戦、視神経炎。 脳神経の神経炎、痙攣発作、錐体外路障害、三叉神経の神経痛、運動およびバランス感覚の不調和、発声障害、マスク顔の表情、睡眠障害を含む、希少 - 脱髄疾患。

臓器側から：視覚障害（視力低下を含む）、ブドウ膜炎および眼瞼炎、涙腺結節炎および涙腺結石炎の頻度がまれに低下する。

聴覚器官の側面および迷路障害から：まれに - めまい、耳の騒音、 まれに - 難聴。

CASの側では、多くの場合、血圧が上昇します。 心房細動（毛様体不整脈）、動悸、出血、出血、VTE（肺塞栓症、血栓性静脈炎）、失神、血圧低下、顔面の腫れ、四肢の斑状出血（血腫、まれに - 心膜炎、AV-遮断、ショック、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、レイノー症候群、網状窩、毛細血管拡張症。

呼吸器系では、胸部および縦隔の器官：まれに - 胸水（および付随症状）、気管支喘息およびその症状、呼吸困難、肺のうっ血および炎症性変化、咳、 まれに - 間質性肺疾患、肺炎、鼻粘膜の潰瘍。

消化管から：頻繁に吐き気、嘔吐。 まれに - 腹水、クローン病（狭窄症）の症状、潰瘍性病変および消化管の様々な部分の穿孔、消化管の粘膜の炎症、消化不良、口内炎、鼓腸、口腔粘膜の乾燥および咽頭; まれに - 腸閉塞、痛みを伴う嚥下、肛門裂傷、腸運動の増加。

肝臓や胆道から：しばしば - 肝炎、肝臓酵素の活性の増加; まれなこと - 肝硬変、胆汁うっ滞、血漿中のビリルビン濃度の増加を含む肝疾患; まれに - 胆石症。

皮膚および皮下組織から：しばしば - 発疹; まれに - 脱毛症、乾癬の発症またはその症状の重症度、皮膚炎、湿疹、汗腺機能障害、皮膚潰瘍、光線過敏症、アクネ、皮膚色素沈着障害、乾燥皮膚、爪板病変および爪床; まれに急性熱性好中性皮膚症、剥離および皮膚剥離、水疱性皮膚炎、皮膚潰瘍、ピンク色苔癬、脈理、酒さ、酒さ、毛髪構造障害。

筋骨格系の部分で：まれに - 関節炎、筋肉機能の侵害; まれに - 腱の機能に違反します。

泌尿器系から：まれに - 腎機能、血尿、腎石症、尿道炎、膀胱炎の違反。 まれに - 腎症、腎炎。

生殖器系と乳房から：まれに - 月経不順、子宮出血、無月経、乳腺の機能不全、無精子症; ごくまれに - 早産、膣分泌物、性機能障害、耳炎。

注射部位での一般的な障害および反応：しばしば、高体温、痛み（不特定の局在）、無力症、掻痒（不特定の局在）、注射部位での反応; 頻度の低い - フィステルの形成（局在化の指定なし）、悪寒、インフルエンザ様症候群、温度感受性の侵害、夜間の発汗、まばたき; 皮膚へのダメージ、創傷治癒の遅れ。

実験室および器械データ：まれに - CK、AP、総ビリルビンの活性の増加、血液凝固時間の増加、一般的な尿分析の変化、 まれに、血液中の尿酸濃度の上昇。

TNF-αのアンタゴニストのクラスの薬物を用いると、メルケル細胞の癌腫、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群などの副作用も関連するが、コルチリスマブ・ペゴラの使用頻度は不明である。

感染症

関節リウマチ患者の対照試験では、プラセボを投与したコルチリズマブおよびプラセボを投与した患者で年間0.92人の患者