使用のための指示：Belatacept

薬の商品名 - ヌロジクス

物質Belataceptのラテン語名

ベラタセプタム（Belataceptum）（ベラタセプティ（Belatacepti）属）

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

T86.1腎臓移植の死および拒絶反応：移植された腎臓の急性拒絶反応; 同種腎移植後の患者における難治性組織拒絶反応

Z94.0移植された腎臓の存在：同種腎臓移植; 同種異系移植; 腎臓同種移植; 腎臓の同種異系移植; 腎移植

物質の特徴Belatacept

免疫抑制手段。 Belataceptは、抗原-4細胞傷害性Tリンパ球（CTLA-4）の修飾された細胞外ドメインからなる可溶性タンパク質であり、2つのアミノ酸（グルタミン酸の104位のロイシン、チロシンの29位のアラニン）ヒトIgG1のFc断片。 Belataceptは、単離された哺乳動物細胞培養物について遺伝子工学技術を用いて得られた組換えタンパク質である。

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

薬力学

Belotaceptは、Tリンパ球の完全な活性化に必要な重要な共刺激シグナルを選択的に調節する。 活性化されたTリンパ球は、移植された臓器の拒絶に対する免疫学的応答の主要なメディエーターである。 Tリンパ球を完全に活性化するためには、抗原提示細胞からの2つのシグナルが必要である：第1は、T細胞受容体による特異的抗原の認識によるものである（シグナル1）。 表面膜上に発現されたCD80およびCD86分子をTリンパ球膜上に発現されたCD28受容体に結合させることによる第2（非特異的）共刺激シグナル。 Beltaceptは、CD28とCD80およびCD86との相互作用を特異的にブロックし、Tリンパ球の活性化に必要な重要な補助刺激シグナルを選択的に阻害する。 CTLA-4断片の改変の結果として、belataceptは元の形態のCTLA4-IgG1よりもCD80およびCD86分子により積極的に結合する。 これは、移植片拒絶を抑制し、その機能障害を予防するのに必要な免疫抑制のレベルを達成することを可能にする。

インビトロでの研究では、belataceptはTリンパ球の増殖を阻害し、サイトカイン（IL-2、インターフェロンγ、IL-4およびTNF-α）の産生を減少させた。 同種異系抗原に対するTリンパ球の応答の阻害は、移植拒絶反応を防止する最も重要な因子である。 霊長類における腎臓移植に関する前臨床試験では、単独療法の形態または標準療法と組み合わせたbelataceptは、プラセボと比較して移植片の寿命を有意に延長し、ドナー器官の抗原に対する抗体の産生を減少させた。

薬物動態

以下は、10mg / kg（n = 15）の単回投与後の健康なボランティアにおける薬物動態パラメーター（平均値および信頼区間）の値である。 10mg / kg1（n = 14）の反復投与後の移植腎臓患者および5mg / kg2（n = 14）の反復投与後の移植腎臓患者。

Cmax（mkg / ml）：300±77（190-492）。 247±68（161-340）および139±28（80-176）であった。

AUC3（mkg・h / ml）：26,398±5175（18964-40684）; 22252±7868（13575-42144）および14090±3860（7906-20510）である。

T1 / 2（日）：9.8±2.8（6.4-15.6）; 9.8±3.2（6.1-15.1）および8.2±2.4（3.1-11.9）であった。

全身クリアランス（ml / h / kg）：0.39±0.07（0.25-0.53）; 0.49±0.13（0.23-0.7）および0.51±0.14（0.33-0.75）である。

見かけ上のVss（1 / kg）：0.09±0.02（0.07-0.15）; 0.11±0.03（0.067-0.17）および0.12±0.03（0.09-0.17）である。

1投与の1日目、移植前に10mg / kgを投与した。 移植の5日後、14日後および28日後に行った。

2移植後16週目の終わりに開始して、4週間ごとに1回（±3日）、5mg / kgの用量を投与した。

3腎臓移植患者では、4週間間隔で複数回投与した後にAUCを測定した。

健康なボランティアおよび移植された腎臓を有する患者におけるbelataceptの薬物動態は同等であった。 健康なボランティアの単回の静脈内注入では、1〜20mg / kgの用量範囲でCmaxおよびAUCの値が比例して増加した。 血清濃度は、移植後早期に投与した場合、8週目に平衡状態に達し、6ヶ月間一定の治療で安定している。 移植後1,4および6カ月の測定では、平均Cmin値は22.7（11.1-45.2）であった。 7,6（2,1-18）および4（1,5-6,6）μg/ mlであった。

belataceptの薬物動態は、腎臓移植後1年間の使用で変化しなかった。 belataceptのC minは、belataceptによる治療の推奨レジメンの背景に対して、移植後5年間維持された。

体内のベラタセプトの全身蓄積は、1ヶ月間隔で5〜10mg / kgの用量で薬物の長期反復投与により最小限であった。

特殊なカテゴリーの患者における薬物動態

体重が増加した患者では、ベルタセプトのクリアランスが高いことが観察された。

年齢、性別、人種、腎機能（糸球体濾過値の評価）、肝機能（アルブミン濃度の評価）、糖尿病および透析セッションは、belataceptのクリアランスに影響しません。

物質Belataceptの適用

BelataceptとGCSおよびミコフェノール酸モフェチルとの併用は、成人における腎移植の拒絶を防ぐために使用される。 この療法の開始前に、IL-2レセプター（バシリキシマブ）のアンタゴニストの選定が推奨される。

禁忌

ベルタセプトに対する過敏症; エプスタイン - バーウイルスに関する血清陰性または未同定の血清学的状態; 泌乳期間; 18歳までの年齢（安全性と有効性は確立されていない）。

制限事項

Belataceptは、慢性再発性の感染症の患者には注意して使用すべきである。 感染症に罹患しやすい国（真性糖尿病）。 ベラタセプトの導入は、感染症の発症時に中止するべきである。

妊娠と授乳

妊婦にbelataceptの使用に関する情報が不十分です。 Beltaceptは、母親への潜在的利益が胎児への潜在的リスクよりも大きい場合にのみ、妊娠において使用することができる。

ベラタステプタムが母乳中に浸透しているかどうかについてのデータもない。 これに関して、ベラタセプトの使用による授乳は行わないでください。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

Belataceptの副作用

臨床試験でbelataceptを使用する場合、以下は望ましくない薬物反応（NLR）です。 NLRは、臓器および系統および頻度に関して提示される：非常に頻繁に（≧10％）; しばしば（≧1％および<10％）; まれに（≥0.1％および<1％）; まれに（≧0.01％および<0.1％）。

感染症および侵襲：非常に頻繁に - 尿路感染症、上気道感染症、気管支炎、鼻咽頭炎、CMF感染症。 多くの場合、敗血症、胃腸炎、単純ヘルペス帯状疱疹、カンジダ症、 ウイルス性胃腸炎、皮下組織の炎症、多色性苔癬、大腸菌（Escherichia coli）に起因する感染、限局性感染症などの炎症性腸疾患; まれに - ポリオウイルス、性器ヘルペス、ブドウ球菌感染、CMF-大腸炎、進行性多巣性白質脳症、中枢神経系の真菌感染に起因する腎症。

良性および悪性腫瘍（嚢胞およびポリープを含む）：多くの場合、皮膚乳頭腫、皮膚の扁平上皮癌、基底細胞癌、リンパ瘤。 まれに、エプスタイン - バーウイルスによって引き起こされるリンパ増殖性疾患。

造血器官の部分で：非常に頻繁に - 貧血、白血球減少症; しばしば - 血小板減少症、好中球減少症、白血球増加症、リンパ球減少症、多陰性減少症; まれな単球減少症。

免疫系から：しばしば、IgGの濃度の低下、IgMの濃度の低下。

代謝障害：非常に頻繁に - 低リン酸血症、低カリウム血症、高カリウム血症、異脂肪血症、高血糖、低カルシウム血症、高コレステロール血症; 頻繁に - 低マグネシウム血症、高尿酸血症、体重の増減、アシドーシス、糖尿病、脱水。

精神障害：非常に頻繁に - 不眠、不安。

神経学的障害：非常に頻繁に - 頭痛; 非常に頻繁に - 振戦、感覚異常。 まれな - 脳炎、ギラン - バレー症候群。

CVSから：非常に頻繁に - 動脈性高血圧、動脈性低血圧; しばしば、静脈血栓症、頻脈、徐脈、血腫、心房細動。

呼吸器系の部分で：非常に頻繁に - 咳、呼吸困難; 多くの場合、喉の痒み、口腔および喉頭の痛み、肺水腫。

消化管から：非常に頻繁に - 便秘、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛; しばしば - 口内炎、 アフタ性、消化不良、胃炎; まれな - 胃腸障害。

肝臓や胆管から：しばしば - 肝臓酵素の活性増加、細胞溶解性肝炎。

皮膚と皮下組織から：頻繁に - にきび、かゆみ、脱毛症、発疹、多汗症、夜間発汗の増加、皮膚損傷。

osteomuscularシステムと結合組織から：非常に頻繁に - 関節痛、背中の痛み、手足の痛み。 しばしば筋肉痛、筋骨格痛。

腎臓および尿路の側面から：非常に頻繁に - クレアチニン、タンパク尿、排尿障害、腎臓移植の機能不全の濃度の増加; 腎臓細管の壊死、腎臓移植の慢性腎症、腎静脈の血栓症、血尿、タンパク尿、水腎症、腎不全、尿失禁; 頻繁に - 腎動脈の血栓症。

注射部位での一般的な症状および反応：非常に頻繁に - 投与時の痛み、注射部位の痛み、末梢浮腫、発熱、 しばしば - 疲労、健康不良、胸痛、傷の縁の発散、動静脈瘻の血栓症。

尿路感染症、CMF感染症、発熱、血清クレアチニン濃度の上昇、腎盂腎炎、下痢、胃腸炎、腎臓移植など、Belataceptを使用した3年目には、2％を超える患者の臨床試験で、肺機能不全、白血球減少症、肺炎、貧血、基底細胞癌、脱水。

下痢、貧血、尿路感染症、末梢浮腫、便秘、高血圧、発熱、悪心、移植機能不全、咳、嘔吐、白血球減少症、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患などの副作用が最も多かった（患者の20％以上）低リン酸血症と頭痛。

Belataceptによる治療の3年目に発生した腎血栓塞栓症やCMF感染などの望ましくない反応は、1％を超える患者で治療の中止または薬物中止をもたらしました。

インタラクション

Belataceptは、シトクロムP450およびUDF-GT酵素系によって代謝されない組換えタンパク質であり、したがって、これらの酵素の阻害または誘導を誘導する能力を有することは予期されない。 さらに、併用薬を使用した結果、シトクロムP450またはUDF-GTアイソザイムの活性が変化した場合、ベラタセプトの代謝および除去に対する効果は期待されない。

ミコフェノール酸モフェチルの投与量を投与すると、ミコフェノール酸（ミコフェノール酸モフェチルの活性代謝産物）の寿命は、belataceptがhepatoenteric mycophenolic acidリサイクルに干渉しないため、シクロスポリンと併用した場合よりもbelataceptと併用投与した場合約40％ ミコフェノール酸の寿命の増加の臨床的意義は不明である。

免疫抑制療法はワクチン接種の効果を減少させる。

ベラタセプトは、単一の輸液システムによって他の薬物と同時に投与することはできません。

過剰摂取

ベラタセプトは、医療監督下で静脈内注入として投与される。 20 mg / kgまでの用量は明らかな毒性作用を引き起こさなかった。

過量の場合は、医師の診察を受け、必要に応じて対症療法を行うことを推奨します。 過量投与の症例は報告されていない。

投与経路

IV。

特別な指示

移植後リンパ増殖性疾患

belataceptを指定すると、移植後のリンパ増殖性疾患のリスクが増加します（主に中枢神経系の関与を伴います）。 新しく診断された神経学的および認知的な障害および行動の変化、ならびに既に存在する症候学の悪化を有する患者には、特別な注意が払われるべきである。

臨床研究では、Epstein-Barrウイルスに対する血清反応陰性の患者におけるbelataceptの使用は、血清陽性患者と比較して移植後リンパ増殖性疾患の発生率が有意に高かった。 従って、belataceptの任命の前に、このウイルスに対する患者の血清学的状態を決定すべきである。 血清陰性または未確認の血清学的状態を有する患者におけるbelataceptの使用が禁忌である。

移植後リンパ増殖性疾患の発症のための他の危険因子は、CMF感染および移植の急性拒絶の場合の抗リンパ球薬の使用である。 これらの薬物を使用する場合は注意が必要です。 腎移植手術後少なくとも3ヶ月間CMF感染を予防することが推奨される。

感染症

ベラタセプトを含む免疫抑制剤の使用は、日和見感染、結核、ヘルペスを含む細菌性、ウイルス性、真菌性および原生動物感染症に対する感受性を増加させる可能性があり、これには重篤なものが含まれ得る。 致命的な結果。 CMF感染の予防は、移植後少なくとも3カ月間、特にリスクのある患者にお勧めします。 PCPの予防は、移植後少なくとも6ヶ月間推奨される。 belataceptの任命の前に、結核感染の存在を検出するために皮膚ツベルクリン試験を実施すべきである。 ベラタセプトの投与前に陽性反応があった場合は、標準的な抗結核治療を行うべきである。

進行性多巣性白質脳症（PML）

PMLは、JCポリオーマウイルスによって引き起こされる中枢神経系のまれな日和見感染である。 PMLは通常、MRIまたはCTを用いた脳スキャン、ならびにポリメラーゼ連鎖反応法によるJC-ポリオウイルスDNAの存在について脳脊髄液を検査することによって診断される。 PMLの疑いがある場合や、標準的な方法で診断が確定できない場合は、脳生検を使用することができます。 新たに診断された神経学的および認知障害の症状を有する患者、ならびに行動変化および認知障害を有する患者には、特別な注意が払われるべきである。 PMLが検出された場合、患者は、移植腎臓の拒絶反応のリスクを考慮して、免疫抑制治療の用量を減らすか、またはそれを取り消すことを検討すべきである。

ポリオーマウイルスに起因する腎症

ポリオーマウイルスに起因する腎症の発症リスクの増加を考慮して、免疫抑制治療を受けている患者にこの疾患を発症するリスクを特定するためにモニタリングが必要である。 ウイルス性腎症の徴候を同定する際には、免疫抑制療法を減らす可能性は、ミコフェノール酸モフェチルの使用に関する勧告に従って考慮されるべきである。 belataceptの投与レジメンは変更することはお勧めできません。 臨床研究におけるその用量の減少および投薬レジメンの変化は研究されていない。

腫瘍

皮膚癌を含む悪性腫瘍を発症する危険性の増加に関連して、免疫抑制剤を有する患者は、皮膚を紫外線に曝さないように保護する必要がある。

アレルギー反応

belataceptを投与された患者の5％において、belataceptの投与に対するアレルギー反応が3年間観察された。 深刻なアレルギー反応やアナフィラキシーが発生した場合は、ベルタセプトの使用を中止する必要があります。

ワクチン接種

ベラタセプトでの治療中およびキャンセル後3ヶ月以内に、生ワクチンの接種は行わないでください。 ベラタセプトを含む免疫システムに影響を与える薬剤は、予防接種の有効性を低下させる可能性があります。

車両を運転し、メカニズムを操作する能力に影響する。 車両を運転し、仕組みを働かせる能力への影響は確立されていない。 治療期間中の倦怠感や衰弱が進行すると、自動車の運転を控え、精神運動反応の注意力とスピードの集中を必要とする潜在的に危険な活動を実践する必要があることを患者に知らせるべきである。