Mildronate：臨床実践における薬物または強化された位置のルネッサンス？

ラトビア、リトアニア、ロシア、ウクライナで37の研究センターで行われたMildronateの最近完了した、無作為化、国際多施設二重盲検、プラセボ対照試験、。 臨床研究は、狭心症患者における運動耐容能にMildronateの影響の研究にのめり込んでいました。 研究では、グッド臨床実習（GCP）の基準に厳密に従って実施しました。 今まで、それはこれです-国際多施設研究-相手との紛争に十分な準備Mildronateを持っていませんでした。

研究を完了しようとして有名なラトビアの科学者、アカデミー会員アイバースKalvinsは、注意：「薬の発明者として、私はいつも結果は結論付け長年にわたって臨床診療、研究によって確認さMildronateの治療有効性を確信されています。国際臨床試験もう一度この研究の結果が公表されている」。標準的な治療との組み合わせで狭心症の治療における有効性とMildronateの高い信頼性を承認し、我々はすでに有する患者にMildronate（メルドニウム）の有効性に関するデータを知っています狭心症。 この記事の目的-アクションと様々な疾患におけるMildronateの臨床効果のメカニズムに関するデータを提供します。

狭心症治療の問題点

心臓血管系の慢性疾患、特に冠状動脈性心臓病の治療の有効性が増大するという問題は、非常に重要です。 安定狭心症の治療の従来の方法は、アスピリン（証拠IAのレベル）ベータadrenoblockators（IB）、カルシウム拮抗薬（IB）、長時間作用型硝酸塩（IB）、およびコレステロール低下薬（スタチン、フィブラート）（IA）が挙げられます。 しかし、薬のこの病理学におけるそのような普遍的に受け入れられての使用は、狭心症の問題を解決しません。 狭心症の薬理学的治療の結果を検討し、ATP調査の研究では、狭心症現代の併用療法による患者の任命は、狭心症発作の完全な排除につながらないことが示されました。 平均4.9±1.6心の準備の各患者の使用にもかかわらず、平均5狭心症と週5ニトログリセリン錠を受けて記録しました。

問題は、同様の作用機序を持つ補足割り当て血行動態薬の完全な効果が結果を改善しないときということです。 特別TIBET国際的な研究は、患者が1の薬剤または二つの薬剤の血行動態のアクションの組み合わせを取る場合は、治療の結果は有意差がないことを示しています。

「アルファベット」欧州心臓病学会の勧告に従い、虚血性心疾患の治療の近代的な概念は、次の項目が含まれます。

（アスピリンや抗狭心症治療） - アスピリンや抗狭心症治療;

B（ベータ遮断薬と血圧） - badrenoblokatorovと血圧の正常化;

C（喫煙およびコレステロール） - 喫煙を終了して（関係なく、ベースラインの）コレステロール濃度を低下させます。

D（ダイエットや糖尿病） - ダイエットや糖尿病の治療（存在する場合）。

E（教育とExercice） - 教育プログラムと運動。

その後、疑問符の付いた文字 "F"で示さ勧告の存在 "アルファベット"インチ 誰か、どのような位置 "F"のためと継続的な必要性では、この「アルファベット」かどうかを修飾することができますか？ どうやら、はい。 今日のように狭心症の治療の結果は、臨床医または患者のいずれかを満たしていません。

おそらく、 "F"の位置はオフセット代謝を適用することができます。 実際、心臓病実際に近年ではより頻繁に代謝の補正の必要性について意見を表明しました。 心臓病の治療の近代的な戦略は、冠状血管内の血流、心筋酸素消費量と埋蔵量のより合理的な使用（代謝補正）の減少を改善することを目的とします。

封鎖レニン - アンジオテンシン - アルドステロン系（RAAS）と交感神経系を含む慢性心不全（CHF）の治療のための推奨事項は、急性心不全、日和見疾患の治療、デバイスの使用と機械的に代償機構の増加しましたサポート、心臓、薬理ゲノム学、および通常補完代謝補正の外科的再建。

心筋の電源を

我々は心臓病TOH Mildronateの役割を理解する前に、心筋の電力供給の問題を考慮する必要があります。 脂肪酸、グルコース、乳酸、ケトン類、アミノ酸：それは別のエネルギー生産のための基質の多くを使用するため、心臓は、 "雑食性"体です。

ATPの形には酸素欠乏、心筋のエネルギーは脂肪酸とグルコースから形成されていない健康な生物で。 信号において、ミトコンドリア膜を横切るそれらの輸送は、ここで酸素の十分な量で供給される活性化カルニチンによって生じる脂肪酸の動員のニーズに応じて、神経系。 ミトコンドリアアセチル補酵素Aは、ATPが合成されてクレブスサイクルに入り脂肪酸betaokisleniya結果として形成されます。 エネルギー教育のもう一つの源はグルコースの好気的または嫌気的酸化の方法です。

細胞は低酸素の条件である酸素の不足を経験すると、心筋代謝が変化します。 ミトコンドリアへの短鎖および長鎖脂肪酸が来るが、細胞内の酸素の酸化のために欠けています。 その結果、心筋細胞における酸化は有害な細胞膜の可能なアシルカルニチン及びacykilcoenzime Aのこれらの代謝産物の形態の脂肪酸の活性型を酸化し、ATPの細胞小器官の配信をブロック蓄積します。 その結果、細胞が死ぬことができます。

不完全長鎖脂肪酸の生成物の酸化 - アシルカルニチンおよびatsilkoenzim - 筋小胞体ののCa2 + ATPアーゼ（カルシウムポンプ）のNa +、K + ATPアーゼの筋細胞膜（ナトリウム、カリウムポンプ）をブロック、adeninnukleotidtranslokazu（ATFnasos）。 心筋の虚血再灌流の場合の酸素欠損ブロックグルコース酸化の酸化条件における脂肪酸の蓄積。 長鎖アシルカルニチンは、拘縮、虚血性心筋を引き起こす可能性があります。 ポスト虚血期間中の心筋中の脂肪酸の集中的な酸化は、心臓機能の可能性を低減します。

痛みを含む急性ストレス、心筋虚血では、血液中の生体分子の含有量に大きな変化があります。 グルコースステロイドホルモン - このように、36から72時間の血中濃度に3時間以上、ノルエピネフリンおよびエピネフリン、自由脂肪酸を増加させます。 同時に、酸素消費量の増加を伴う遊離脂肪酸の酸化の細胞取り込みおよび強度を増加させます。 同時にキャプチャ心筋細胞のグルコースでは、乳酸およびピルビン酸が減少します。 アセチルコエンザイムAへのピルビン酸の転化率の低下、およびクレブス回路におけるその後の酸化。 このすべては、製造macroergsの低下を招きます。

虚血すべての利用可能な方法により遊離脂肪酸の酸化の速度を低下させる、ミトコンドリアへの血液とその浸透中の脂肪酸の放出を制限しなければなりません。 しかし、それはその酸化を活性化し、クレブス回路におけるピルビン酸の関与を確実にするために細胞内へのグルコースの大量の供給を確保すると同時に、心筋細胞の生存に必要です。

糖尿病患者では、心筋にエネルギーを供給する際の別の問題があります。 酸素条件心筋細胞の適切な供給は、脂肪酸と、60〜80％20〜40％のエネルギーを受け取る - グルコース。糖尿病を有する患者において心筋のエネルギー供給は、遊離脂肪酸の酸化によって主に生じる組織のグルコース取り込みプロセスの違反に起因します。 エネルギーのこの機構は、時には90％に達します。

従って、なぜなら酸素不足の心筋虚血の点で、一方、脂肪酸（及びアシルカルニチンatsilKoA）の蓄積、酸化生成物はdetergentsiya細胞膜、イオン組成の変化、心筋の虚血性拘縮進化を輸送ATPミトコンドリアから起こる遮断されます。 一方、唯一の乳酸アシドーシスが発生するまで、低酸素、グルコース酸化の条件で、電気的不安定性梗塞を生じる、不整脈が生じます。

このような状況では、輸送及びグルコース酸化の部分（部分）脂肪酸酸化阻害剤および活性化剤であるCHDのCYTO-プロテクターの治療を補完することが重要です。

現代の代謝療法

代謝治療製剤および代謝の補正のための準備：心臓病学における代謝治療の全ての調製物は、2つのグループに分けることができます。 代謝療法下で細胞活性に必要な代謝基質（ビタミン、酵素、アミノ酸、グルコース、カリウム、インスリン、ATPなど）を理解するために投与します。

代謝の補正は、基板そのものではない化学物質の体内への導入であるが、個々の代謝過程修正（部分脂肪酸betaokisleniyaスタチン、阻害剤thiotriazolineら）。 現代の概念によれば、理想的な代謝性薬剤は、酸化された脂肪酸（細胞膜への損傷を防ぐために）多量の細胞内形成を防止する細胞または乳酸の形成（解糖の活性化）におけるピルビン酸塩の送達を向上させるべきであると活性酸素種（酸化ストレスの予防）を不活性化することができます。 最も理想的な代謝薬は、それが上記の代謝プロセスのすべての3つのコンポーネントに影響を与える多かれ少なかれなどの周知Mildronate（3（2,2,2- trimetilgidrazineプロピオン酸）と呼ぶことができます。

Mildronate -アクションのメカニズム

Mildronate虚血および増加したペイロードの条件で身体の様々な細胞の保護と電力を供給するいわゆるcytoprotectors / antihypoxantsのグループに属しています。 薬物は、変換処理、ガンマ - ブチロベタインカルニチンを触媒する競合的阻害剤、γ-ブチロベタイン水酸化酵素です。 Mildronateカルニチンは、それだけで、その前身のカルニチン、γ-ブチロベタインの生合成の速度を制限し、薬ではありません。 カルニチンは、コンベアの一種として、酸化の過程細胞への脂肪酸の浸透を容易にします。 受信されたミトコンドリアへの脂肪酸の十分な酸素供給条件下で、エネルギーの豊富な化合物は、ATPの形で形成されています。 Mildronateの影響を受けて短鎖が自由にミトコンドリアに入り、そこに酸化することができるのに対し、ミトコンドリア膜のみ長鎖脂肪酸を横断する輸送を制限しました。

ガンマ - ブチロベタインが供給され、ミトコンドリアに少ない長鎖脂肪酸、その結果、多くの小さなカルニチンを形成しました。 これは、短鎖脂肪酸の代謝には影響を与えません。アクションMildronateは、血中の遊離脂肪酸の濃度に依存しません。 ATPのatsilKoA及びアシルカルニチン及びこれらの代謝物の副作用および細胞膜を輸送する - 他の部分脂肪酸酸化阻害剤は、長鎖脂肪酸の形態の活性化、ミトコンドリアの蓄積を防止することができません。

脂肪酸およびグルコース酸化のプロセスがリンクされ、相互関係にされている：阻害し、脂肪酸酸化の場合には、グルコース取り込みを増加させます。 このプロセスは、酸素の少ない量を必要とするので、冠動脈疾患を有する患者において観察された酸素欠乏の状態では、細胞は、脂肪酸よりもグルコース酸化を使用することが有利です。

したがってMildronateが部分的脂肪酸の輸送を遅らせることにより、細胞内の酸素の必要性を減らす、その酸化を低減します。 薬物は、毒性中間代謝物（アシルカルニチン及びatsilKoA）の蓄積を防止し、それらが細胞の損傷を引き起こします。

グルコースの酸化、ATP合成のための酸素の12％より効率的な使用である - 脂肪酸酸化の速度を低下させることは代替エネルギー生産システムを含みます。 そして、このメカニズムは、Mildronate虚血性細胞に対する細胞保護効果を定義します。 その結果は、酸素不足、エネルギー資源の使用の合理化に心筋細胞の安定性を増加させ、極端な条件の中で生き残るために心を助ける酸素欠乏、の条件でエネルギー生産の方法を変更されます。

Mildronate（メルドニウム）はさらに、グルコースの急速な酸化を提供する、ピルビン酸システムとして組織中の乳酸の蓄積を伴わない好気的解糖を刺激します。 Mildronateは、細胞小器官へのATPの輸送を復元します。 これらの結果は、ある程度メルドニウムを示唆している薬理学的プレコンディショニングは、グルコースの酸化を最適化することができることを意味します。

atsilKoA（身体に危険である中間生成物の蓄積に脂肪酸のフリーラジカル酸化を活性化し、物理的、感情的なストレスによるカテコールアミンの放出増加の影響を受けて配合虚血性心筋傷害の低酸素処理の条件では、アシルカルニチン）。 これらは、細胞膜を損傷し、ミトコンドリアの細胞小器官の細胞へのATPの供給を阻害します。 これは、彼らがしばらくの間作動するATPストアが十分であっても、細胞のアポトーシスをもたらします。 このプロセスを防止するために、長鎖脂肪酸の使用の強度を決定するには、主要な制限要因としての血液循環、またはカルニチンの合成を改善する必要があります。

代謝を修正するために使用される他の薬剤からMildronateの主な違いは、そのアプリケーションのための幅広い機会を開くMildronate追加の治療効果の存在です。

Mildronateおよびガンマ - ブチロベタインのエステルは、アセチルコリンの構造類似体です。 Mildronateは、一酸化窒素（NO）の合成の誘導を引き起こす、アセチルコリン受容体を刺激します。 一酸化窒素（NO）の増加した合成の結果として。 グアニル酸シクラーゼ機構のNO分子は、細胞内カルシウムを減少させません。 これは、微小循環を改善し、内皮機能を改善し、血管平滑筋細胞の弛緩をもたらします。 すべてのこれらの方法は、特に疾患の初期段階で、心臓血管系の病理に非常に重要です。

アセチルコリンは神経筋と自律神経伝達だけでなく、中、および中枢神経系のニューロン間の接続における主要な神経伝達物質です。 その濃度の低下と変性疾患の病因関連している（アルツハイマー病などが。）。 他の多くの認知および運動障害（不全麻痺、運動失調、運動亢進など）の開発はまた、神経シナプス伝達におけるアセチルコリンの欠乏と関連しています。 アセチルコリン受容体の活性化因子として作用する、Mildronate多く脳臨床効果の基礎として役立つことができる脳の神経プラスチックの特性を向上させることができます。 メルドニウムはまた、脳の血流を改善します。

Mildronateストレスから身体を保護するための責任遺伝子を活性化することができます。 耐応同じ遺伝子の活性化は、エネルギー化合物の添加量を産生する能力は、体がより良い増加負荷に対応できるように、効率を高めます。 原因Mildronateの類似の作用機序に増加した精神的ストレス、極端な状況での作業のために不可欠です。 ハイクラスの選手は試験の準備のためにMildronate、学生を取る効率を高めるために。 脳の血流を改善することによりMildronateは、慢性的アルコール依存患者における神経系の機能障害を排除する離脱症候群および中毒の症状を減少させます。

したがって、治療および保護Mildronateの作用機序は、酸素不足の条件下で細胞の完全な機能を提供する代謝エネルギー・チェーンへの影響です。 誘導 - これらの効果は、虚血（省エネ）、エネルギー生産のための解糖の活性化、医薬トレーニング（カルニチンの合成の抑制を介してトレーニング前提、代償機構を含める）における脂肪酸酸化速度を低下させることによって達成されます。一酸化窒素、末梢抵抗血管を低減することにより血管作用性効果の生合成。

Mildronateの臨床効果

冠動脈疾患と慢性心不全に対するMildronateの最も研究された臨床効果。 Mildronateは、運動耐容能および患者の生活の質を向上させます。 これは、心臓の構造的機能から指標の正のダイナミクスを指摘されています。

Mildronate術前の冠動脈バイパス移植及び経皮的冠動脈形成術の適用は、再灌流および「唖然 "心筋の現象による術後の心筋機能不全の発生を制限するに寄与する。 血行再建後に有意な改善が続く手術前に全体的な治療と地元の心筋の収縮性を向上させることを背景に同時に。

[20]動脈高血圧Mildronateエナラプリル患者の治療における使用を合わせ、フリーラジカル酸化のより迅速な正常化に寄与し、内皮機能不全および血圧の毎日のプロファイルの修正、左心室の形態学的および機能的状態を改善します。 降圧療法の有効性を増加させないエナラプリルトリメタジジンと組み合わせて使用してください。 ないトリメタジジンは、抗酸化特性を持っているので、おそらくこれはあります。 心筋および心臓内血行動態の状態に併用療法Mildronateとエナラプリルの効果が中止cytoprotector後2ヶ月間維持されました。

20日間静脈内1000mgの（10％溶液10ml）の用量でMildronateは、その開発の急性期における虚血性脳卒中患者における神経障害の重症度の統計的に有意な効果を有しています。 この場合、Mildronateの治療作用のための生化学的基礎は、その抗酸化活性です。 Mildronatsが著しく、酸化損傷リポタンパク質の構造を低減し、内因性抗酸化系の活性を復元します。

Mildronateの虚血性脳卒中の非経口投与の早期回復期間では、全体的な活動と関心に貢献しています。 兌換割り当ての増加テンポの患者では、メモリを向上させます。 この研究の結果は、脳循環の障害における神経保護剤としてMildronateのアプリケーションの展望を開きます。

行っ神経心理学的研究はMildronate療法が循環性脳症の患者に精神的なプロセスに明確なプラスの影響を有することを示唆しています。 このような治療の優れた、良いと満足のいく結果が循環性脳症の患者の69.7パーセントで観察されました。 最大の効果は、気分の不安定、感情的に違反スコープ、メモリと集中力を有する患者において観察されました。

最も正確なダイナミクスがcochle-前庭、無力神経症疾患とcephalgic症候群および疾患を起こすとメルドニウム改善の治療中の循環性脳症の患者の大多数は、両方の主観的および客観的な神経学的症状によって起こります。 生物の内因性抗酸化状態を増加させることによって実現されているMildronateの抗酸化作用に関する実験データによって確認されました。

Mildronateの臨床効果は、治療の4-5日に表示され、それは10MUの一日の中で最も顕著であり、治療の6週目まで成長を続けています。 薬剤の中止後、数週間持続する後遺症が観察されます。 Mildronateは、ACE阻害薬、ニトログリセリン、カルシウム拮抗薬、β遮断薬および他の抗高血圧薬の作用を増強する強心配糖体の作用を増強します。

作用機序を考えるとMildronateの使用のための薬剤の適応症の生物学的効果は、上心臓痛、スポーツ選手などの作業能力、物理的なストレスを、虚血性心疾患（安定および不安定狭心症、心筋梗塞、心筋の期間、慢性心不全）減少しています更年期障害、慢性アルコール中毒で症候群の禁欲と中毒、網膜の血液循環の急性疾患、脳の急性および慢性循環障害（脳脳卒中および慢性脳血管不全）、下肢における血液循環の障害の背景。

あなたがこの記事のタイトルに戻る場合はこのように、それはMildronateが、その関連性を失わなかったことを主張することができ、その有効性は、長年のための薬剤の販売パックの何百万人の真の臨床実践によって確認されました。 患者と医師の間Mildronateの長期人気は薬が心血管系だけでなく、多くの疾患に有効であることを示しています。 国際研究の陽性の結果は、我々の見解では、唯一の代謝の補正のための薬剤としてMildronate（メルドニウム）の地位を強化し、主に心筋の低酸素状態に示されている薬物として、結論付けました。 今日はMildronateルネッサンスの目撃、および医薬品市場および臨床実践における地位の強化を観察しています。