02 Dec 2016
下垂体の性腺刺激ホルモンに卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LG）を運ぶ。 ホリオン性ゴナドトロピン（HG）も生殖腺に影響を及ぼすが、胎盤によって合成される。 これらの3つのホルモンは、向精神ホルモン（TTG）と共に、グリコプロテインホルモンの構造および形態ファミリーと同様である。 それらのすべては、2つのサブジニッファ：およびサブジデニツァ（すべて同一である）からなり、βサブジネツサは異なり、特定の活動を提供する。 同時に、全てのホルモンのβサブジニツァは、S末端に30個のアミノ酸残基が残っている追加の部位を含むHGのβサブジニツァを除き、幾分類似しており、いくつかの追加の炭水化物が残っている。 炭水化物は、血清中のこれらのホルモンの排出半減期（T1 / 2）を増加させ、受容体との結合にも関与している。 その人は、FSGのβサブジニツァをコードする遺伝子を有し、セグメント11p13に、そしてLGのβサブジエニトには、β遺伝子の少なくとも7つの遺伝子をコードする近傍のセグメント19ql2.32に局在するHG。 これらのホルモンをコードしている遺伝子はセグメント6q21〜q23に局在している。
性腺刺激ホルモンの分泌
性腺刺激ホルモンの分泌制御は、性ホルモンであることが明記されている。 LGおよびFSGは、アデノジポジズの細胞の約20％を作るゴナドトロピン細胞によって合成される。 ヒト、一次および馬においてのみ見出されるHGは、新生仔細胞の細胞によって合成される。 FSGおよびLGの合成は、ゴナドリベリンを刺激し、性ホルモンによるバックカップリングの原理によって調節される（図56.4および図58.2）。
ゴナドリベリン分泌の調節
ゴナドリベリンは、FSGおよびLGの合成および分泌を刺激するホルモンであり、アデノジポジズのゴナドトロピン細胞である。 ゴナドリベリンは、セグメント8p21に位置する遺伝子によってコードされる92個のアミノ酸残基を含むポリペプチドのタンパク質分解分解の結果として形成される。 自身のゴナドリベリンは、S末端にアミド基を、N末端にピログルタミン酸が残っているデカペプチドを示す（タブ56.3）。 ゴナドリベリンの分泌は、漏斗核の場に位置するニューロン群の同期したリズミカルな活動からパルス状に生じる。 これらのニューロンの活動は、出生時から始まり、その後約1年以内に進行する。 おそらくTsNSのブレーキ作用の結果としてかなり減少する。 性的発達の開始直前に、TsNSのブレーキ作用が減少し、ゴナドリベリンの分泌の脈拍の頻度および振幅が増加し、特に夢の中で強く増加する。 ゴナドリベリンの性行為の分泌過程で増加し続けているが、まだ成人の特性値には達しません。 ゴナドリベリンの分泌の衝動性は、正常な合成およびゴナドトロピンホルモンの分泌に必要であり、分泌もまたパルス的に起こる。 ゴナドリベリンの一定した導入は、アデノジポジズのゴナドトロピン細胞に対する脱感作およびゴナドリベリンの受容体数の低下をもたらす。 この現象は、ゴナドトロピンホルモンの分泌を抑制する長い作用のゴナドリベリン類似体の臨床応用の基礎である（下記参照）。 それらの導入後、LGおよびFSGの短期間の分泌が増加するが、受容体の脱感作が起こり、分泌が減少する。
ゴナドリベリンの作用機序
ゴナドリベリンの受容体は、Gタンパク質に結合した受容体に属する。 彼の遺伝子はセグメント4q21にある。 ゴナドリベリンまたはその類縁体と受容体との連結には、GqおよびGMのタンパク質の活性化があり、ホスホリパーゼIIを活性化すると、細胞内カルシウム濃度が上昇する。 その結果、LGおよびFSGの合成および分泌を刺激する。 tsAMFは、ゴナドリベリンの受容体からのシグナル伝達に顕著な影響を及ぼさないが、この受容体の活性化は、アデニルシクラサの活性を増加させる。 ゴナドリベリンの受容体は、卵巣および精巣にも存在するが、それらの生理的価値は未知のままである。 注意してくださいTestalamin 。
性ホルモンはまた、LGおよびFSGの合成を制御し、視床下部に影響を及ぼし、より少ない程度では下垂体に影響を及ぼす。 この規制は、男性と女性で異なって実施され、月経周期の年齢や時期によって異なります。 女性はエストラジオールの濃度が低く、プロゲステロンはゴナドリベリンの脈拍分泌に関与するニューロン上のオピオイドによって媒介される作用によりゴナドトロピンホルモンの合成を抑制する。 しかしエストラジオールの濃度の長期的な増加は正帰還の原理によって働き、LGの放出につながる。 男性では性腺刺激ホルモンホルモンの合成はテストステロンで抑制され、部分的には彼の直接作用によって引き起こされ、部分的にはプラットホームで変換される。
インギビン（Ingibin）は、性腺内に形成され、ゴナドトロピンホルモンの分泌調節に重要な役割を果たすペプチドホルモンである。 これは、ゴナドトロピンホルモンおよび増殖の局所因子による刺激に応答して、卵巣および卵巣中の卵胞の顆粒層および睾丸内の細胞の檻によって合成される。 インギビンは直接的に下垂体に作用し、選択的にFSGの分泌を抑制するが、L Gは分泌しない。インギビンは、糖タンパク質のファミリーに加えて、増殖の形質転換因子およびチャネルのミューラー - ビークの退行因子として属する。
ホルモンの性腺刺激ホルモンの作用機序
LGとHGはLG受容体（この受容体の遺伝子は2p21のセグメントにある）とFSG - 受容体（この受容体の遺伝子は2番目の染色体の長い肩にある）と接触する。 両方の受容体はGタンパク質に統合されており、ホルモン認識に関与する大きな細胞外ドメインを有する。 受容体とGリガンドとの結合の場合、 - タンパク質はアデニルシクラサを活性化し、これはtsAMFの濃度を増加させる。 リガンドがGqタンパク質を介して高濃度で存在する場合、プロテインシンナサを活性化し、fos-folipazaのS.vsaへの活性化に起因するカルシウムの濃度を増加させるか、またはゴナドトロピンホルモンのほとんどすべての効果を、したがって、細胞内シグナル伝達のSa2 +およびSa2 +のタンパク質シンセサイザー値は明らかではない。
ゴナドトロピンホルモンの生理作用
LGとFSGは、卵巣に対する彼らの行動に従って呼び出された。 男性におけるこれらのホルモンの機能は後に研究された。 LGの男性はLeydigaのケージに影響を与え、アンドロゲン、一般にテストステロンの合成を刺激する。 テストステロンは、セクシャルな情熱、二次的な性的特徴の発達、波状のシード細管における精子形成をもたらす。 FSGはセルトリの細胞に作用し、精子の成熟に必要なタンパク質および栄養素の形成を刺激する。
FSGとLGの女性の行動はより困難です。 FSGは、卵胞の成長および発達を刺激し、また、卵巣の顆粒層のケージ上のLG受容体遺伝子発現を誘導する。 さらに、FSGは、エストラジオールの合成を刺激する顆粒層のかごの中でアロマタサを活性化する。 LGはtekotsitaに影響を及ぼし、妊娠中の女性の卵巣でエストラジオールの主な前身であるアンドロスタンドの形成を刺激する。 LGは排卵の場合は卵胞の隙間に、黄色の体ではプロゲステロンの合成にも必要である。 最後に、顆粒層のケージ上の受容体とLGとの結合は、最後の作用を強化するFSG受容体遺伝子発現を増加させる。
性器の機能の調節における生殖腺刺激ホルモンの価値は、ホルモンまたはその受容体の遺伝子の変異ではっきりと記録されている（Achermann and Jameson、1999）。 FSG受容体遺伝子の突然変異を有する女性またはFSG原発性無月経のβサブジニツァで無菌性が観察される場合、卵胞は熟成せず、黄色体も乳腺も発達しない。 これらのデータ、およびある種の無菌性におけるFSGの効率（下記参照）は、卵巣の機能におけるFSGの重要な役割を雄弁に確認している。 同じ突然変異の男性では、精巣の大きさは縮小され、ある種の症例では産卵は残るものの、精原病が観察される。
LGのβサブジニツァの遺伝子の機能喪失を伴う突然変異の1例のみが記述されている：46歳の男性は性的発達がなく、ライディガの細胞の形成不全および無菌性が観察された。 それの外側の性器は、おそらく、胎児の発達の間にHGの影響下でアンドロゲンの合成によって説明される、男性のタイプで開発された。 男性におけるLGの受容体の遺伝子の機能喪失による変異の含意は、女性型の外部性器の発生前および性的発達の欠如の男性性腺機能低下症とは異なる。 恐らく、胎児発達中のLG、およびHGの両方の作用の妨害のために、外性器のウイルス学が起こらない。 女性では、LGの受容体遺伝子、原発性無月経症または卵巣癌および無菌性の変異対立遺伝子のホモ接合体が認識され、組織学的研究では卵巣の複数の嚢胞がテープで覆われる。
LGの受容体の連続的活性化につながる突然変異は、主に男性において生じ、遺伝性の常染色体が支配的である。 彼らは胎児の中でのテストステロン - デポタムの制御不能な合成のために早期の性的発達につながり、前の時期には発達していない。 これらの突然変異のいくつかでは、睾丸の腫瘍のリスクが高い。
ゴナドリベリンとその類似体の応用
診療所で適用されたゴナドリベリンの合成アナログはタブに一覧表示されています。 56.3。 合成ゴナドリベリンはゴナドレリンと呼ばれる。 条項6におけるアミノ酸残余バランスの置換は、ゴナドリベリンの類似体をプロテオリズムから保護し、S字トレーラー残存バランスの置換は受容体に対する親和性を増加させる。 このような類似体は、T1 / 2がわずか2〜4分を構成するネイティブゴナドリベリンと比較して、より大きな活性およびより長い作用を有する。
ゴナドリベリンのアンタゴニストは、その長い作用の類似体とは異なり、血清中のゴナドトロピンホルモンのレベルの短期間の増加を引き起こさない。 ゴナドリベリンの現代のアンタゴニストは、明らかに、このグループの最初の医薬品の使用が制限されているヒスタミンおよびアナフィラキシー反応の局所的および系統的放出をもたらさない。 ゴナドリベリンの2つのアンタゴニストは、卵巣の刺激の間にLGの放出を抑制するための人工授精の場合には、ガレクチンおよびtsetrorelicsが適用される。 Ganirelicsは米国で販売されており、tsetrorelicsは欧州でのみ販売されています。 LGの理論的に速い放出の抑制は、卵巣の刺激をよりよく制御する機会を与え（下記参照）、それによって人工授精のサイクルが短縮される。 しかし、人工授精の場合のこれらの薬の実用的価値は、依然として臨床試験で特定されるべきである。
診断アプリケーション
Gonadorelin（塩酸ゴナドレリン）の薬剤の1つは、二次性生殖腺機能亢進症の場合の下垂体および視床下部敗血症の鑑別診断に適用される。 導入後、100mkg / inまたはin / inおよび2h（15,30,45,60および120分）の用量でゴナドレリンに入る前の血清測定値におけるLGレベル。 LGの分泌の増加は、性腺刺激ホルモンを機能するアデノジポジスのケージの利用可能性を示す。 gonadoliberinの感受性が長期間不足している場合、gonadoliberinの感受性を低下させることができるので、gonadoliberinによる検査を行う際にLG低レベルが必ずしも下垂体の損傷について話しているわけではありません。 ゴナドリベリンを用いた試験は、鑑別診断（真性ゴナドリベリンと分泌との関連）および偽の早発性性発達にも使用することができる。
滅菌の治療
ゴナドリビン（ゴナドレリンアセテート）の他の薬物は、ゴナドリベリンの欠乏に結びついた遺伝子機能の障害で使用される。 薬物は、生理学的分泌を模倣するパルス操作で、特別な注入ポンプを用いて静脈内投与され、2.5~60g /分である。 排卵が起こらない場合、1回の衝動のために入力された用量は、徐々に10mkgに拡大することができる。 導入の原則および投与量は、製造業者の指示書に記載されている。 性腺刺激ホルモン未満のゴナドレリンは、多胎妊娠を引き起こす。 ラット・ドレナロムの治療では、血清中のエストロゲンのレベルを注意深く制御し、卵巣の米国を行う必要はない。 副作用はほとんど起こらず、注射部位の静脈炎が最も頻繁に発症する。 女性のゴナドレリン治療では、性ホルモンの生理的分泌が回復し、月経周期が確立され、排卵が起こる。 しかしながら、技術的な複雑さのために、この治療法は専門診療所でのみ適用される（Hayes et al。、1998）。
ゴナドレリンによる無菌状態では、精巣の身長、性ホルモンの正常分泌および男性からの精子形成を達成することが可能である。 しかしながら、この方法はかなり高価であり、注入ポンプの着用を絶えず要求している。 ゴナドレリン以外にも、雄性不妊症の治療薬FDAは承認されていません。 従って、通常、生殖腺刺激ホルモンが優先される。
長期作用のゴナドリベリンの類似体は、排卵誘発にも適用される。 これらの薬物は、LGの前排泄を抑制し、排卵していない卵胞の黄体形成を予防する。 長期間にわたるいくつかの治療計画が開発され、短期間にはゴナドリベリンの類似体が生殖腺刺激ホルモンとともに卵胞の成熟をもたらし（以下参照）、次いで排卵誘発のためにHGが処方される（Lunenfeld、1999）。
ゴナドトロピンホルモン分泌抑制
すでに述べたように、長い行動のゴナドリベリンの類似体は、ゴナドリベリンの受容体の脱感作を行い、したがって分泌性のゴナドトロピンおよび性ホルモンは急激に減少する。 このような「医薬的去勢」は、性ホルモンの発生を減少させる必要がある場合に非常に便利でした。 類似の治療に対する明白な示唆 - 小児における真の早期性的発達は、ゴナドリベリンの類似体の長期間の投与が非常に効果的であり、ほとんどが副作用が伴われない場合である。
長期作用のゴナドリベリンの類似体は、ホルモンおよび依存性腫瘍（例えば、前立腺肥大または乳腺の癌）の緩和的治療に使用される。 これらの医薬品は、治療の開始時に、性ホルモンの分泌を急激に強化すると同時に、性ホルモンの合成または阻止作用を破る薬を指定する。 さらに、長期作用のゴナドリベリン類似体は、他のホルモン依存性疾患（子宮内膜症、子宮筋腫および鋭利な交互ポルフィリヤ）の場合に使用される。 最後に、医学的指示の不履行の危険性が非常に高い、小児性愛などの精神的障害の場合の薬剤去勢については、3ヶ月で10.8mg / 1回投与すると特に好都合なゴセレリンである。
通常、長い行動のゴナドリベリンの類縁体はよく移され、流入、膣の乾燥、萎縮性膣炎、骨組織の密度の減少といった性ホルモンの合成の違反によって引き起こされるかなり予測可能な副作用を引き起こす。 子宮内膜症および子宮筋腫のような疾患の場合には、治療は通常、6ヶ月以内または骨組織の密度の維持のためのエストロゲンの指定に続きます。
性腺刺激ホルモンの診断的使用
妊娠検査
大部分の妊婦の血液および尿にはHGが存在するため、妊娠検査として、HGのβサブジニツァの免疫化学的同定を用いることが可能である。 尿中のHGのβサブジニツァの高品質の定義は、処方せずに米国で販売されている家庭用妊娠検査の基礎である。 これらの検査は、月経遅延後数日以内に妊娠を迅速に摘出することを可能にする。
臨床的及び科学的目的における血漿中のHGの濃度の定量的定義は、RIAによって実施される。 通常、妊娠前の評価のために、また卵管結石症、膀胱ドリフトまたは絨毛がんの疑いで行われます。
排卵時間の定義
排卵は、LGの放出の36時間後およびその集中のピークの達成後10〜12時間に起こる。 したがって、尿中のLG濃度に排卵時間を予測することが可能です。 家の使用のために、特定の抗体によって尿中のLGレベルを推定することを可能にするセットを放出する。 テストでは、（28日周期で）周期の11日目以降の各12または24時間によって行われ、レベルLGの増強により、排卵の予定時刻を決定されます。 それは、性交のための時間の正しい選択によって概念の確率を高めるチャンスを与えます。
生殖機能障害の診断
血漿中のFSGおよびLGレベルの定量的測定は、いくつかの生殖機能違反の診断に使用されています（βサブジニッサのレベル）。 低または未決定のFSGおよびLGレベルは、エコリ性性腺機能低下症および下垂体または視床下部の損傷を証明する。 これらのホルモンの主要なgipogonadizmレベルの場合、逆に高いです。 FSGとLGのレベルの決定は、生殖腺の損傷と奇形 - 下垂体系の敗北を区別することを可能にする。
月経周期の3日目のFSGレベルでは、妊孕性を判断することが可能です。 正常な月経周期の場合であっても、15 ME / mlのFSGレベルは低妊孕性についてより多くのことを話し、同時に人工授精の成功は不可能である（下記参照）。
テストステロンの合成の刺激の程度に及ぼすLeydigaのケージの機能の評価のために、ヒトでHGを用いた試験が用いられる。 この試験は、ライディガのケージの機能不全の疑いがある場合（例えば、性的発達の遅延の場合）に使用される。 血清中のテストステロン濃度は、HGを数回注射した後に測定される。 テストステロン分泌の減少は、ライディガのケージの病理学、そして一般的には、ジカタル - 下垂体系の敗北について語っている。
ゴナドトロピンホルモンの医療応用
ヒトの下垂体（死体物質）および女性の尿から臨床応用のための最初のゴナドトロピンホルモン。 下垂体摘出薬は、今やKreyttsfeldtの感染因子の移入の危険性のために使用されていません。 尿からいくつかの薬を受け取ります。 妊娠中の女性の尿から、LGに類似した作用を示すHGが投与される。 閉経後の女性の尿からは、ほぼ同量のLGおよびFSG、ならびに尿の他のタンパク質を含む医薬メノトロピンが得られる。 メノウトロピンはかなりひどく浄化されているので、アレルギー反応を避けるために、オイル中に入る。 他のウロフォリトロピン製剤は、免疫学的方法によりLGを除去することによって得られた清浄なFSGを表す。 超高洗浄のウロフォリトロピンは、FSGに対するモノクローナル抗体によって受け取られる。 入力できるようにクリアされます。
遺伝子工学の方法は、FSGによって合成された哺乳動物のケージ系統を受け取りました。 同時に出現する組換えFSGは、天然のFSGに対するグリコシル化の性質に近い。 今日、組換えFSGフォリリトロピンおよびフォリトロピンPの2種の薬剤が発行されている。 それらの炭水化物構造はわずかに異なる。 これらの薬は両方とも、尿から受け取った薬よりもはるかに純粋であり、はるかに標準化されているため、注射されます。 組換え医薬品は、はるかに高価なネイティブであるが、卵巣の過度の刺激の症候群のような副作用を引き起こすという事実のためのデータではなく、それほど効果的ではない。 将来的には、より長い作用とより高い活性を有するゴナドトロピンホルモンの遺伝子工学的方法によって、類似体を得ることが可能になるであろう。
女性の無菌性
出産年齢の夫婦の約10％が無菌状態に悩まされています。 Gonadotrophicホルモンを無菌治療に適用することがますます広くなっている（Vollenhoven and Healy、1998）。 彼らはしばしば人工授精で使用されます。 性腺刺激ホルモンは、二次性腺機能低下症（WHO分類1群）の結果としての慢性無排卵に役立つが、多嚢胞性卵巣症候群（WHO分類2群）の排卵誘発にも使用されるが、その場合、クロミフェンが非効果的である（h1.58）。 さらに、性腺刺激ホルモンは、通常の排卵のバックグラウンドに対して無菌で適用されるが、これらの場合には、最初にクロミフェンによる治療を試みる。 無菌および内分泌障害の治療の十分な経験を有する医師は、生殖腺刺激ホルモンを処方しなければならない。
ほとんどの場合、1つのFSGの慢性無排卵の目的で排卵が起こる。 通常、FSGは、周期の最初の6〜7日間に75 ME /日の投与量で処方し、その後、外陰部の米国推定数および成熟卵胞のサイズによって処方する。 米国は通常それぞれ2〜3日かかります。 18mmの直径を有する卵胞が見つかる場合、卵胞の成熟は適切であると考えられる。 直径が16mmを超える3つ以上の卵胞が明らかになった場合、FSGは卵巣の過度の刺激の症候群（下記参照）の危険により中止し、多胎妊娠の予防に避妊の障壁法を適用する。 500〜1500pg / mlの範囲でなければならないOestradiolumの濃度も定義する。 値が低いほど、卵巣の刺激が不十分であり、卵巣の過度の刺激の症候群の危険性が高いことを示す。 不十分な卵巣の刺激では、FSGの用量を150 ME /日に拡大することができる。
FSGの中止後、卵胞の成熟および排卵誘発の完了のために、5000〜10,000の用量でHGを処方する。 生殖腺刺激ホルモンによる治療では、多胎妊娠は、いくつかの第三卵胞の発達およびいくつかの卵子の出芽に拘束される症例の10〜20％{
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