使用のための指示：Ulipristal (Ulipristal)

薬理学グループ

エストロゲン、ゲスタゲン; それらのホモログおよびアンタゴニスト

コードCAS 126784-99-4

Ulipristalの特徴

プロゲステロン受容体の選択的モジュレーター。

Ulipristala acetate - 白色から黄色の結晶性粉末。 分子量475.6。

薬理学

薬理作用は抗ジェスタジェニックである。

薬力学

ウリプリスタールは、プロゲステロンレセプターの活性な選択的合成モジュレーターであり、組織特異的部分抗プロエストロニック作用を特徴とする。

子宮内膜。 Ulipristalは子宮内膜に直接影響を与えます。 ulipristalaが女性の月経周期の大半（筋腫患者を含む）の5mgの毎日の投与を開始すると、定期的な月経出血が終了し、次のことは起こらない。 レセプションが終了すると、通常、月経周期は4週間以内に再開します。 子宮内膜の直接作用は、プロゲステロン受容体（プロゲステロン受容体モジュレータ関連子宮内膜変化（PAEC））に対する拮抗作用に関連して、子宮内膜の変化に対する薬剤のこのクラスに特異的である。このような変化は、上皮へのエストロゲン（有糸分裂）効果およびプロゲステジェニック（分泌）効果を伴い、3ヶ月以内に約60％のウリプリスタルを受けた。治療の中止後に消えるので、子宮内膜過形成と誤解すべきではない。

重度の形態の月経出血を伴う生殖年齢の患者の約5％は、16mmを超える子宮内膜の厚さを有する。 潰瘍を患う患者の10〜15％において、子宮内膜は治療中に（> 16mm）肥厚することがある。 この肥厚は、膣の摂取を中止し、月経出血を再開した後に消える。 子宮内膜の肥厚が治療終了後、月経周期の回復後3ヶ月間続く場合は、他の疾患を排除するためにさらなる検査を行うべきである。

平滑筋腫。 ウリプリスタルは、平滑筋腫に直接作用し、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、そのサイズが減少する。

下垂体。 5mgの用量のバイパーの毎日の投与では、排卵は、約0.3ng / mlのプロゲステロン濃度の維持によって示されるように、ほとんどの患者において抑制される。

ウリプリスタラール5mgを1日に摂取するとFSH濃度が部分的に低下するが、エストラジオール血漿中濃度は殆どの患者において中卵胞期に維持され、プラセボ群に対応する。

Ulipristalは、治療の3ヶ月間、血漿中のサイロキシン結合グロブリン、ACTH、およびプロラクチンの濃度に影響しません。

前臨床安全データ。

薬理学的安全性、複数回投与の毒性およびヒトに対する潜在的脅威の遺伝毒性の前臨床試験は明らかにされていない。 ヒトにおける治療と同様の曝露で抗プロゲステロン活性を有するプロゲステロン受容体（ならびに高濃度の薬物（薬物）の適用における受容体コルチコステロイド（グルココルチコイド）に対する全身毒性影響に関連する研究における重要な知見）。 低用量を用いたサルにおける39週間の研究では、PACEと同様の変化が見られた。 その作用機序と関連して、ハゲタカはラット、ウサギ（1mg / kgを超える複数回投与）、モルモットおよびサルにおいて胎児死を引き起こす。 人間の胚に対する安全性は確立されていない。 動物の妊娠を維持するのに十分な小用量では、催奇形性の可能性は明らかではない。 ヒトと同じ曝露量を与える投与量を用いたラットの生殖腺再生試験では、ウリプリスタルを投与された動物の生殖能力およびその子孫に影響を及ぼさないという証拠は示されなかった。

マウスおよびラットで実施された研究では、発癌作用の証拠はなかった。

臨床的有効性と安全性。

ウリプリスタラゾール（5μg/ kg）と10mg（1mg / kg）の有効用量は、子宮筋腫による非常に重い月経出血を伴う2相3試験で評価されました。

プラセボと比較して、潰瘍を服用している患者では、月経血の損失量が臨床的に有意に減少していた。 これにより、鉄製剤のみの予約よりも、貧血をより迅速かつ効果的に矯正することができました。 ウリプリスタルを投与された患者における月経血の減少の減少は、GnRHアゴニスト（ゴナドトロピン放出ホルモン）（リュープロレリン）を受けた群と同等であった。 嘔吐を受けた大多数の患者では、出血は入院の最初の1週間に止まった（無月経が発症した）。

MRI（磁気共鳴イメージング）によると、潰瘍を患っている患者は、プラセボ群よりも子宮筋腫の方が有意に大きな減少を示した。 子宮筋腫のサイズの減少が、子宮摘出術または筋腫切除、治療終了時の超音波（超音波）コントロール（第13週）を行っていない患者であった。 原則として、潰瘍を患っている患者では25週間の追跡調査を継続したが、リュープロレリン投与群では、子宮筋腫のサイズがわずかに増加した。

患者が3ヶ月間10mgの膣形成術2サイクルを受けたさらに別の第3相試験では、両方の治療コースの終了時に無月経の発生率は同等であった。 第1コース中に登録された平滑筋腫の体積の減少は、第2コース中に保存された。

以前の研究の結果を考慮すると、最初の治療期間中に5mgの用量での薬物の有効性は、10mgの投与と同様に、第2の治療過程で同じになる。

3ヶ月間の4つの治療コースを完了した患者の数は限られているにもかかわらず、得られた安全性データは、術前期間に3ヶ月間の追加治療を正当化するのに十分である。

薬物動態

吸う 。 5または10mgの幼虫の単回経口投与後、急速に吸収され、Cmax（23.5±14.2）および（50±34.4）ng / mlを服用してから約1時間に達する。 AUC0-∞は、それぞれ（61.3±31.7）および（134、±83.8）ng・h / mlである。 ウリプリスタルは薬理学的に活性な代謝産物に急速に変換され、投与後1時間後にCmaxは（9±4.4）および（20.6±10.9）ng / ml、AUC（濃度 - 時間曲線下の面積）0-∞ - （26 ±12）および（63.6±30.1）ng・h / mlであった。 高脂肪の朝食でウリプリスタラ30mgを摂取すると、絶食時と比較して平均Cmaxが0.75時間〜3時間のTmaxの中央値で約45％増加し、AUC0-∞が25％増加する。 活性モノ-N-脱メチル化代謝産物についても同じ結果が得られた。 食物のこの運動効果は、丸剤の毎日の摂取には重要ではないと考えられている。

分布。 Ulipristalは、アルブミン、α1酸性糖タンパク質、HDL（高密度リポタンパク質）およびLDL（低密度リポタンパク質）を含む血漿タンパク質に高度に（> 98％）結合する。ウリプリスタルとその活性N-脱メチル化代謝産物は母乳に浸透する。 牛乳/血漿についての平均比AUC（濃度 - 時間曲線下の面積）τは、破損に対する（0.74±0.32）である。

代謝。 ウリプリスタルは、迅速にモノ-N-脱メチル化され、次にジ-N-脱メチル化代謝物に変換される。 インビトロデータは、このプロセスが、3A4アイソザイム（CYP3A4）の関与を有するシトクロムP450系において生じることを示す。 ビプリストピタラの代謝がシトクロムP450によって媒介されるという事実から、肝不全が注意の排泄に影響を及ぼし、その効果が増大することが予想される。

排泄 。 排泄の主な方法は腸を通るもので、物質の10％未満が腎臓によって排泄されます。 1回の5または10mgの摂取後の最終的なT1 / 2看護は約38時間であり、平均クリアランスは約100l / hである。 CYP1A2（シトクロムP450）、2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4アイソザイムを阻害せず、CYP1A2（シトクロムP450）を誘導しないことを示す。 したがって、バンダマイシンの使用は、これらのアイソザイムの参加により代謝される薬物のクリアランスに影響を与えるべきではない。

インビトロのデータは、過増殖およびその活性代謝産物がP-gpの基質ではないことを示している。

Ulipristalの応用

18歳以上の成人女性の中程度および重度の子宮筋腫の症状の術前治療。 治療期間 - 2コース以下。

禁忌

胆嚢炎に対する過敏症; 妊娠と母乳育児の時期; 不明な病因の膣からの出血、または子宮筋腫に関連しない理由で; 子宮、子宮頸部、卵巣または乳房の癌; 2コース以上の治療期間;年齢は18歳未満。 気管支喘息、重篤な形態、経口グルココルチコステロイド（グルココルチコステロイド）に服従しない。

使用の制限

腎不全および/または肝不全; 気管支ぜんそく。

妊娠および泌乳

Ulimprustは妊娠中に禁忌です。

妊婦に高額な使用のデータは不在または限られている。 動物研究では催奇形性の可能性はないが、生殖毒性に関するデータでは不十分である。

動物実験では、母乳中に飼育された牛乳が浸透していることが示されています。 Ulipristalはヒトの母乳に浸透します。 新生児や幼児への悪影響の影響は研究されていないため、授乳中の子供のリスクを排除することは不可能です。 Ulipristalは授乳中に禁忌である。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはXです。

副作用

セキュリティプロファイルの概要

安全性は、第3相試験中に5または10mgの潰瘍を受けた子宮筋腫を有する602人の女性において評価された。 臨床試験で最も頻繁に観察された現象は、無月経（80.8％）であり、これは望ましい転帰と考えられている。

最も頻繁な副作用は、潮の出現でした。 大多数の有害反応は軽度または中等度（93.6％）であり、治療の中止（99.5％）に至らず、独立して解決された。

3ヶ月間持続する10mgのナルコ - 潰瘍による2つの治療コースの安全性は、子宮筋腫を有する女性を含む第3相試験で評価された。 得られたデータは、単一のコース内の治療過程における安全性プロファイルと同等である。

副作用一覧

3つの第3相試験では、3ヵ月間拘束されていた子宮筋腫患者に以下の副作用が報告された。 有害な副作用は、MedDRA分類および出現頻度に応じてシステム器官分類に従って提示される：非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≧1/100から<1/10）; まれに（1/1000から1/100まで）。 まれに（1/10000から<1/1000）; 非常にまれに（<1/10000）; 不明（利用可能なデータに基づいて見積もることはできません）。

各頻度グループ内で、有害反応が重症度の高い順に提示される。

精神の障害：まれに、不安、感情障害。

神経系から：頻繁に頭痛*; まれな - めまい。

代謝と栄養の側面から：まれに - 体重の増加。

聴覚器と迷路障害の側から：しばしばめまいがあります。

呼吸器系から、胸部および縦隔：まれに - 鼻出血。

消化管から：しばしば - 腹部の痛み、悪心。 まれに - 消化不良、口渇、鼓腸、便秘。

皮膚と皮下組織から：しばしば - にきび、発汗が増加しました。 まれに - 脱毛症、乾燥肌。

筋骨格系および結合組織から：しばしば骨および筋肉の痛み; まれに - 腰痛。

腎臓と尿路の側から：まれに - 尿失禁。

性器と乳房から：非常に頻繁に - 無月経、子宮内膜の肥厚* 多くの場合、熱いフラッシュ*、骨盤痛、卵巣嚢腫*、乳腺の張力/優しさ; まれに起こる - 乱反射、卵巣嚢胞の破裂、膣分泌物、乳腺の増加および不快感。

*「選択した有害反応の説明」を参照してください。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば腫れ、疲労; まれに、無力症。

研究室と器械研究の変化：しばしば - 血液中のコレステロールの濃度を増加させる。 まれに、血液中のトリグリセリドの濃度が上昇する。

個々の有害反応の記述

子宮内膜の肥厚。 潰瘍を罹患した患者の10〜15％において、子宮内膜の肥厚（> 16mm、治療の最後に超音波またはMRIに従って）が起こることがある。 この現象は、治療の中断および月経周期の再開後に可逆的である。

さらに、PACEと呼ばれる子宮内膜の可逆変化は、子宮内膜過形成とは異なる。 子宮摘出術または子宮内膜生検による組織学的検査の際に、病理学者に患者の入院が通知されるべきである。

タイド。 それらは患者の9.8％に認められたが、その頻度は異なる研究で変化した。 能動的コントロールを受けた研究では、潰瘍を罹患している患者では24％（重症度の平均値または重症度の10.5％）、リュープロレリン投与群では60.4％（中等度または重度の重症度の39.6％）であった。 プラセボ対照研究では、まばたきの頻度は、破損の場合は1％、プラセボの場合は0％であった。

オープンフェーズ3の研究の枠組みにおいて、潮の頻度は暴力団の4.3％であった。

頭痛。 軽度または中等度の頭痛は6.8％の患者で認められた。

卵巣嚢腫。 患者の1.2％において、治療中に機能性卵巣嚢腫が発見され、数週間以内に自然に消失した。

子宮出血。 子宮平滑筋腫による重度の月経出血を有する患者は、外科的介入が必要な失血のリスクが高い。 治療中および潰瘍治療終了後2〜3ヶ月の間にこのような報告がいくつかありました。

インタラクション

反逆の行為に対する他の薬物の可能性のある影響

ホルモン避妊薬。 ウリプリスタルはステロイド構造を有し、プロゲステロンの受容体に対する支配的阻害効果を有するプロゲステロン受容体の選択的モジュレーターとして作用する。 したがって、ホルモン避妊薬およびゲスターゲンは、プロゲステロン受容体と競合することによって、蔓延の有効性を低下させることができる。 したがって、ゲスタゲンを含む調製物の同時使用は推奨されない。

アイソザイムCYP3A4の阻害剤。 健常な女性ボランティアにおいて中等度イソ酵素CYP3A4阻害剤エリスロマイシンプロピオン酸塩（500mg、1日2回、9日間）を適用した後、CmaxおよびAUCはウリプリスタラをそれぞれ1.2倍および2.9倍に上昇させた。 活性代謝物のAUC値は1.5倍増加したが、活性代謝物のCmaxは減少した（0.52倍）。

健常な女性ボランティア研究においてケトコナゾール（400mgを1日1回、7日間）の背景に対して、CYP3A4の強力な阻害剤は、ウリプリスタラ2および5.9倍のCmaxおよびAUC値の増加をそれぞれ示した。 活性代謝物のAUCは増加し、Cmaxの低下（0.53倍の変化）で2.4倍を超えた。

イソ酵素CYP3A4の弱い阻害剤を投与されている患者における潰瘍の使用による用量の補正は必要ない。 イソ酵素CYP3A4の中等度または強力な阻害剤と潰瘍との併用は推奨されない。

アイソザイムCYP3A4の誘導物質。 健常な女性ボランティアにおいて強いCYP3A4誘導剤リファンピシン（300mgを1日2回、9日間）の背景に対して、CmaxおよびAUCの顕著な減少は、ウリプリスタラおよびその活性代謝物の90％以上を示す。 また、白化したT1 / 2の減少は2.2倍であり、これは約10倍の曝露の減少に相当する。 CYP3A4のウリプリスタリンおよび強力なインヒビター（例えば、リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、セントジョンズワート、エファビレンツ、ネビラピン、リトナビルなど）は、お勧めします。

LAN、胃液のpHに影響を与える。 プロトンポンプ阻害剤エソメプラゾール（20mg 1日1回6日間）と一緒にウリプリスタラ（10mg /日）を適用すると、平均Cmaxが65％伸長Tmax（中央値0.75時間〜1時間）減少し、増加する。平均AUCは13％。 胃液のpHを上昇させる薬剤のこの効果は、丸薬バイスコプシュタラの1日の摂取量に対して臨床的に重要であるとは考えられていない。

他の薬剤の違法な影響による影響

ホルモン避妊薬。 Ulipristalは、ホルモン避妊薬（gestagensoderzhaschie錠剤gestagenvysvobozhdayuschieシステムまたは併用経口避妊薬のみ）および他の適応症に使用されるプロゲストゲン製剤の作用を妨げることがある。 従って、ゲスタゲンを含む薬物の併用は推奨されない。 Gestagen含有医薬品は、潰瘍治療の中止後12日以内に使用すべきではありません。

基質P-gp。 インビトロデータは、壁における吸引中の臨床的に有意な濃度の潰瘍において、消化管がP-gpの阻害剤であり得ることを示す。 基層とP-gp基質の同時使用は研究されていないため、相互作用の可能性は否定できない。 インビボデータは、P-gp基質フェキソフェナジン（60mg）を投与する1.5時間前のウリプリスタラ受容体（錠剤10mg）は、フェキソフェナジンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさなかったことを示している。 したがって、膣とP-gpの基質（例えば、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、フェキソフェナジン）を採取する間に、少なくとも1.5時間の間隔を観察することが推奨される。 患者は処方箋なしで調剤されていても、受診したすべての薬剤について主治医に知らせるべきです。

過剰摂取

期限超過のデータは限られている。

重度または重篤な有害反応なしに、限定された数のボランティアに200mgまでの単回用量および50mgの1日用量を10日間投与した。

投与経路

内部。

予防措置

Ulipristalは徹底的な検査の後にのみ処方されます。 治療開始前に妊娠を除外する。

避妊。 望ましくない相互作用の可能性のため、ジェスタチン含有薬、ゲスターゲン放出系または併用経口避妊薬だけを併用することはお勧めしません。 治療用量を受けた女性の大半は無排卵に曝されたが、治療中に非ホルモンの避妊方法を追加使用することが推奨された。

腎不全。 腎不全が潰瘍の排泄に有意に影響すると推測する理由はない。 重度の腎機能不全の患者で絶えず観察することなく、ulpristalを使用することは推奨されない。 特別研究は実施されていない。

肝不全。 肝不全の患者において潰瘍の治療的使用の経験はない。 肝機能不全は、薬物の効果を強化するウリプリスタラの排除に影響を及ぼすことが予想される。 軽度の肝不全の患者には関係ありません。 中程度または重度の肝障害を有する患者に潰瘍を指定することは、継続的に監視することができない場合には推奨しません。

併用療法。 CYP3A4阻害剤と平均的な力（例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ベラパミル）または有力な阻害剤（ケトコナゾール、リトナビル、ネファゾドン、イトラコナゾール、テリトロマイシン、クラリスロマイシンなど）を併用することは推奨されません。

我々は、CYP3A4（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、セントジョンズワート、エファビレンツ、ネビラピン、リトナビルなどの長期使用の背景に対して） 。

子宮内膜の変化。 ウリプリスタルは、子宮内膜に特定の薬力学的効果を有する。 子宮内膜の厚さの増加が認められる。 子宮内膜の肥厚が治療終了後3ヶ月間持続し、月経周期の再開がある場合は、他の疾患を排除するためにさらなる検査を行うべきである。 潰瘍を有する患者では、組織学的検査は子宮内膜の構造の変化を示すことがある。 このような変化は、治療の完了後に可逆的である。 これらの組織学的変化は、PACEに対する拮抗作用に関連する子宮内膜変化と呼ばれ、子宮内膜肥厚として誤って評価すべきではない。 2コースを超える治療を行うことはお勧めしません。 より長い療法の背景に対する子宮内膜への望ましくない影響のリスクは不明であるため、各経過時間は3ヶ月を超えてはならない。

出血。 潰瘍による治療は、通常、治療の最初の10日間の月経失血または無月経の有意な減少をもたらすことを患者に知らせるべきである。 持続性の過剰な出血で、患者は医師に相談すべきである。 原則として、治療の終了後4週間以内に月経周期が再開されます。

不妊症。 治療用量で潰瘍を服用した大多数の女性において、不快感が認められた。 しかしながら、長期間の胆汁炎の妊娠は研究されていない。

車両や機構を運転する能力に及ぼす影響。 Ulipristalは、膣を取った後にわずかなめまいが観察されるため、車両やメカニズムを駆動する能力に最小限の影響を与えることができます。