使用のための指示：ソリフェナシン（Solifenacinum）

化学名

1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-8-イル（1S）-1-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸エチル

薬理学グループ

M Cholinolytics

病因分類（ICD-10）は、

N31膀胱の神経筋機能不全、他に分類されていない

過活動膀胱症候群、特発性排尿機能障害、排尿筋機能障害、痙攣性神経原性膀胱機能不全

N39.3不随意排尿

女性の尿失禁、アニスリヤ、尿失禁

R32尿失禁不明

特発性膀胱不安定性、尿失禁、夜間頻尿、膀胱括約筋機能障害、自発的排尿、混合失調症、排尿機能障害、機能性排尿障害、小児における機能性尿失禁、尿毒症

コードCAS 242478-37-1

特徴 M-コリン作動性受容体アンタゴニスト。 コハク酸ソリフェナシン（Solifenacin succinate） - 白色から淡黄白色の結晶または結晶粉末。 氷酢酸、ジメチルスルホキシドおよびメタノール中で室温で水に容易に溶解する。

薬理学

行動様式 - 鎮痙、ホリノリチェスコエ。

それは、尿路の平滑筋の緊張を低下させる。 インビトロおよびインビボでの薬理学的研究は、ソリフェナシンがm-コリン作動性受容体、特にm3サブタイプの特異的競合阻害剤であることを示した。 それは低い親和性を有するか、または他の受容体およびイオンチャネルと相互作用しない。

過活動膀胱症候群の男性および女性の複数の二重盲検、無作為化、制御された臨床試験で研究された5および10mgの用量でのソリフェナシンの有効性は、治療の第1週目に早期に現れ、次の12週間にわたって安定する治療の週。 最大効果は、治療の4週間以内に発症する。 効率は、長期間使用しても維持されます（12カ月以上）。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

200mg / kg /日（MRDCを服用した場合の曝露の5〜9倍）の用量でオスおよびメスのマウスにソリフェナシンを104週間投与した場合、ならびにオスおよびメスのラットを20および15mg / kg /日（MRDCHを服用した場合、<1回の暴露）。

Ames試験（株または大腸菌を用いたSalmonella typhimurium）、代謝活性化有り/無しのヒトリンパ球およびラットのin vivo小核試験を用いた染色体異常試験を含むいくつかのインビトロ試験において突然変異誘発効果は見られなかった。

250mg / kg /日の投与量（MRDCHのヒトの13倍の暴露）で雄および雌のマウスに投与した場合の果実の生殖機能、受精能および早期胚発生に影響を与えず、雄ラット - 50mg / kg /日（MRDCHが1未満）および100 mg / kg /日の雌ラット（MRDCHでヒトの1.7倍以上の暴露）であった。

薬物動態

摂取後、Tmah血漿レベルは3〜8時間以内に達成され、用量とは無関係である。 絶対バイオアベイラビリティー約90％。 ソリフェナシンの薬物動態は、治療用量範囲において線形である。 食物摂取はソリフェナシンの薬物動態に有意に影響しなかった。

ソリフェナシンの分布量のオン/オフ後、約600リットルである。 血漿タンパク質、主にα1-酸糖タンパク質への結合 - 約98％。

主にアイソザイムCYP3A4を含む肝臓によって広範囲に代謝されるが、代替経路が存在する。 摂取血漿ソリフェナシン添加後、これらの代謝物が同定された：ソリフェナシンの1つの薬理学的に活性な4R-ヒドロキシソリフェナシンおよび3つの不活性N-グルクロニド、N-オキシドおよび4R-ヒドロキシ-N-オキシド。

約9.5 l / hのソリフェナシン全身クリアランス、複数用量による最終T1 / 2。 14 C-標識ソリフェナシン10mgの単回投与後45-68時間に、69.2％の放射能が尿中および糞中に22.5％（26日間）で認められた。 尿中に含まれる放射能の15％未満が未変化体であり、N-オキシド代謝産物の形態で約18％、ソリフェナシンの4R-ヒドロキシ-N-オキシドとして9％、4R-ヒドロキシ代謝産物として8％ （活性代謝産物）。

特別な臨床状況における薬物動態

年齢。 研究によれば、高齢者（65〜80歳）のCmax、AUCおよびT1 / 2の値は、若年者（55歳）の20〜25％高かった。 高齢者では、Tmaxとして表される平均吸収率はわずかに低く、T1 / 2の終わりは約20％増加した。 これらの差は臨床的に重要ではなく、患者の年齢に応じて用量を調整する必要はない。

小児科。 ソリフェナシンの薬物動態は小児および青年において研究されていない。

性別、人種。 ソリフェナシンの薬物動態は、患者の性別または人種によって影響されない。

腎機能障害。 軽度の腎不全および中等度のCmaxおよびAUCの患者では、ソリフェナシンは健康なボランティアのものとわずかに異なる。 重度の腎障害（C1クレアチニン<30 ml /分）の患者では、有意に高いソリフェナシンを示す.Cmaxの増加は約30％、AUC100％以上、T1 / 2-60％である。 クレアチニンクリアランスとソリフェナシンクリアランスとの間に統計的に有意な相関があった。 血液透析を受けている患者の薬物動態は研究されていない。

異常な肝機能。 中等度の肝機能不全（Child-Pugh、クラスB）の患者では、AUCが35％増加し、T1 / 2は2倍増加した。 重度の肝不全患者（Child-Pugh、クラスC）の薬物動態は研究されていない。

適応症

過活動膀胱症候群の患者の緊急（必須）、尿失禁、頻尿、緊急（必須）排尿の治療。

禁忌

重症胃腸疾患（毒性メガコロンを含む）、重症筋無力症、角膜閉鎖緑内障、重度の肝不全、腎不全、重度または中等度の肝機能障害、CYP3A4（ケトコナゾールなど）の阻害剤の治療、血液透析。

制限が適用されます

臨床的に重要な膀胱出口閉塞は、急性尿閉症を発症するリスクにつながる。 腎不全、重度（クレアチニンクリアランス<30mL /分）および中程度の肝機能障害（これらの患者のための用量は5mgを超えてはならない）、CYP3A4の強力な阻害剤の併用（例えば、ケトコナゾール）、ヘルニア裂孔、胃食道逆流症、食道炎を引き起こすか悪化させる可能性のあるビスホスホネートなどの薬物の併用は、症状、自律神経障害、小児の年齢（小児の安全性および有効性は確立されていない） ガラクトース耐性、ラップラクターゼ欠損（Sami）、グルコースガラクトース吸収不良の稀な遺伝性疾患を有する患者は、薬物を服用すべきではない。

妊娠と授乳

動物（マウス、ラット、ウサギ）の実験研究は、ソリフェナシンがマウスの胎盤障壁を通過することを示した。 ソリフェナシン30mg / kg /日（1.2 MRDCH曝露）の用量でマウスに投与した場合、胚毒性および催奇形性効果が観察された。 胎児発育機関および授乳中の妊娠マウス100mg / kg /日以上（暴露MRDCHの3.6倍）は、果物の減量、出生後生存率の低下、身体発達の遅延（アイ開口時間）。 250mg / kg /日以上の投与（MRDC7.9倍高い）は、口蓋裂の発生率を増加させた。 50 / mg / kg /日（1 MRDC曝露）までのラットおよび50 / mg / kg /日（1.8曝露MRDC）までのウサギでは、胎児毒性のソリフェナシンは存在しなかった。

妊娠中は注意して使用すべきである（適切かつ十分に管理された研究が実施されている）。

FDAによる胎児へのカテゴリー効果 - C.

授乳中は推奨されません（母乳がマウスに入る、ヒトの母乳の浸透に関するデータは入手できません）。

副作用

口中の乾燥、便秘、視力のぼけ（調節障害）、尿貯留、ドライアイなど、抗コリン作用薬であるソリフェナシンに伴う副作用の可能性が最も高い。 有害事象は、軽度または中程度の重症度、頻度に依存します。 4つの12週間の二重盲検臨床試験では、イレウス、腸閉塞（腸閉塞）、共肛門症の10mgの投与で、3例の重篤な腸の副作用が観察された。 重篤な有害事象の全発生率は二重盲検試験で2％であった。 血管浮腫は、5mgのバックグラウンドで1人の患者で報告された。 副作用の頻度および重症度は、12週間の治療を受けた患者および12カ月まで治療された患者において同様であった。 ソリフェナシンの中止の最も頻繁な理由は口渇（1.5％）であった。

この表は、ソリフェナシンを1日5mgまたは12mg投与した患者の無作為プラセボ対照臨床試験（その頻度が1％以上の場合）の副作用をその原因にかかわらず示しています頻度のプラセボよりも）。

表

ソリフェナシンの臨床試験で観察された副作用

市販後の研究では、ソリフェナシンの摂取に伴う以下の副作用が報告されています。

一般：血管浮腫、発疹、かゆみ、蕁麻疹などの過敏反応。

CNS：混乱、幻覚。

インタラクション

併用療法により、抗コリン作用を有する薬物は、治療効果および有害事象を増加させる可能性がある（ソリフェナシンの中止後、他の抗コリン作用薬の治療の1週間前に休止するべきである）。 治療効果は、コリン作動性受容体アゴニストの同時投与によって低減され得る。 ソリフェナシンは、メトクロプラミドおよびシサプリドのような胃腸管の運動性を刺激する薬物の効果を減少させることができる。 インビトロでの研究は、治療濃度のソリフェナシンが、ヒト肝臓CYP1A1 / 2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4のアイソザイムを阻害しないことを示した。 200mg /日（CYP3A4の阻害剤）の用量のケトコナゾールと同時に適用した場合、ソリフェナシンのAUCが400mg /カットの2倍に3倍増加した。患者がケトコナゾールまたは治療用量の他のCYP3A4阻害剤（リトナビル、ネルフィナビル、イトラコナゾールなど）を同時に受ける場合、ソリフェナシンの最大用量は5mgを超えてはならない。 ソリフェナシンとCYP3A4阻害剤との同時投与は、重度の腎障害または中等度の肝機能障害を有する患者には禁忌である。 ソリフェナシンはCYP3A4によって代謝されるので、より高い親和性（ベラパミル、ジルチアゼム）およびCYP3A4誘導物質（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン）を有する他のCYP3A4基質との薬物動態相互作用が可能である。 ソリフェナシンと併用経口避妊薬（エチニルエストラジオール/レボノルゲストレル）の薬物動態学的相互作用はなかった。 ソリフェナシンの同時治療は、R-ワルファリンおよびS-ワルファリンの薬物動態またはPTに対するそれらの効果に変化をもたらさなかった。 ソリフェナシンの同時治療はジゴキシンの薬物動態に影響しなかった。

過剰摂取

症状（ソリフェナシンボランティアを100 mg単回用量で服用している間）：頭痛、口渇、めまい、眠気、ぼやけた視力。 急性過量の症例は報告されていない。

処置：活性炭、胃洗浄を割り当てるが、嘔吐を誘発しない。 必要に応じて対症療法を行う：重度の中枢性抗コリン作用（幻覚、過敏症） - フィゾスチグミンまたはカルバコール; 痙攣または興奮性発現において - ベンゾジアゼピン類; 呼吸不全 - 換気; 頻脈 - ベータ遮断薬; 急性尿滞留症 - 膀胱カテーテル法; 散瞳で - 眼および/または患者の部屋の暗室にピロカルピンを点滴注入する。

他の抗コリン作用薬の過剰投与と同様に、QT間隔延長リスク（すなわち、低カリウム血症、徐脈およびQT延長の原因となる薬物の摂取中）および心血管系疾患の患者（虚血梗塞、不整脈、うっ血性心不全）。

投与経路

内部。

予防措置

治療の前に他の原因の排尿障害を排除すべきである。 尿路感染の場合、適切な抗生物質療法を開始すべきである。

ソリフェナシンは、他の抗コリン作用薬と同様に、視力や眠気や疲労の原因となることがありますので、機械を運転し操作する際には注意が必要です。