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使用のための指示:トルテロジン(トルテロジナス)

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化学名

(+) - (R)-2- [α-[2-(ジイソプロピルアミノ)エチル]ベンジル] - パラクレゾール

薬理学グループ

M Cholinolytics

病因分類(ICD-10)は、

N31.1反射神経障害性膀胱、他に分類されていないもの

反射亢進、過活動膀胱、排尿筋過反射、排尿筋過反射

コードCAS 124937-51-5

物質の特性トルテロジン

トルテロジンタータレートは白色の結晶性粉末である。 pKaの値は9.87である。 水中での溶解度 - 12mg / ml; メタノールに可溶で、エタノールに溶けやすく、トルエンにはほとんど溶けない。 pH 7.3でのオクタノール/水分配係数は1.83である。

薬理学

薬理作用 - 鎮痙、ホリノリチェスコエ。

膀胱および唾液腺に局在する、m-holinoretseptorovの競合的アンタゴニスト。 トルテロジンおよびその活性5-ヒドロキシメチル代謝産物は、ムスカリン受容体に高度に特異的であり、他の受容体に影響を与えない。 膀胱の受容体に選択性がある(唾液腺の受容体と比較して)。

膀胱の収縮活性を低下させ、唾液分泌を減少させる。 排尿筋圧力を低下させ、不随意排尿を抑制し、排尿間隔を広げ、排尿量を増加させ、強制的な衝動の消滅または弱化に寄与する。 治療効果は4週間後に達成される。

発がん性、突然変異誘発性、妊孕性への影響

トルテロジンの投与量がMPDよりも9〜14倍高いマウスおよびラットの腫瘍のリスクは増加しなかった。 エムエス試験(Salmonella typhimurium系統と2系統のEscherichia coliを用いた)、マウスリンパ腫細胞の遺伝子変異の試験、ヒトリンパ球を用いた染色体異常の試験、aマウスの骨髄細胞に対する小核試験。

交配前の2週間20mg / kg /日の用量のマウスにおけるトルテロジンの導入により(動物における全身暴露はヒトよりも15倍高く、AUCについて再計算した場合)、妊娠および生殖活動に対する効果は認められなかった。 トルテロジン30mg / kg /日の雄マウスへの導入は妊孕性の障害につながりませんでした。

犬では、高濃度のトルテロジンまたはその主要な代謝産物(治療レベルの50〜100倍)でQT間隔が延長された。 推奨された用量で投与された場合、患者の大きな代表サンプルでは、臨床観察によってQT間隔の延長が示されなかった。

経口摂取が急速に吸収された後、Tmaxは通常1〜3時間である。 Cmaxは、1〜4mgの用量範囲の用量に比例して増加する。 バイオアベイラビリティは、CYP2D6欠損症の患者では65%、ほとんどの患者では17%である。 肝臓のアイソザイムCYP2D6の関与を中心にして広範囲に代謝され、薬理学的に活性な5-ヒドロキシメチル代謝産物を形成し、次いで5-カルボン酸およびN-脱アルキル化5-カルボン酸に代謝される。 全身クリアランスは約30 l / h、T1 / 2は2〜3 hです。 5-ヒドロキシメチル代謝物のT 1/2は3〜4時間である。

CYP2D6の欠乏の場合、この亜集団は「弱い代謝物」とも呼ばれ、「大量代謝」と呼ばれるものとは対照的に、それらは集団の約7%を構成する)、トルテロジンは、 CYP3A4アイソザイムの関与は、薬理学的に不活性なN-脱アルキル化トルテロジンをもたらす。 代謝が低下した人々のクリアランスおよびT1 / 2の延長(約10時間)の減少は、トルテロジンの濃度の増加をもたらす(約7倍)。 トルテロジン(主として酸性α-1糖タンパク質を有する)および96%の5-ヒドロキシメチル代謝産物が血漿タンパク質に結合する。 トルテロジンおよびその活性代謝産物とタンパク質との結合が異なるので、平衡状態での総遊離血清濃度は、代謝物質が豊富で弱い場合に類似している。 分布の体積は(11326.7)l(1.28mgの用量で静脈注射を行う)である。 排泄された尿(77%)と便(17%)。 1%未満が変わらず、5-ヒドロキシメチル代謝産物の形で5-14%が排泄される。 イソ酵素CYP2D6が欠損している場合、2.5%未満は変化せず放出され、1%未満が5-ヒドロキシメチル代謝産物として放出される。

適応症

排尿または尿失禁の頻繁な緊急の衝動によって明らかになる、膀胱の機能亢進。

禁忌

過敏症、遅延排尿、未治療重症筋無力症、閉塞緑内障、重度の潰瘍性大腸炎、メガコロン。

使用上の制限

尿路滞留、閉塞性胃腸病変(例えば、戸口病院の狭窄)、腎または肝不全、神経障害、回復不能ヘルニア、小児の年齢(小児における安全性および有効性)のリスクを伴う尿路流出の著しい閉塞。

妊娠と泌乳

マウスの研究では、妊娠している女性に投与した場合、20mg / kg /日の経口投与量、異常または奇形は認められなかったことが示された。 高用量(30〜40mg / kg /日 - ヒトの用量より約20〜25倍高く、AUCに関して)は、胚を引き起こし、胚の体重の減少、胚の変形の頻度を増加させる狼瘡の口、指の異常、腹腔内出血、骨の骨格の異常、骨化の主要な低下)。

0.8mg / kg /日の用量でp /トルテロジンを投与された妊娠ウサギでは、胎児毒性および催奇形性はなかった。

妊娠が可能な場合、母親への潜在的利益が胎児への可能性のあるリスクを超える場合(妊婦における適切かつ厳密に管理された研究は行われない)。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

トルテロジンはマウスの乳汁中に排泄される。 泌乳中のマウスへの20mg / kg /日の用量のトルテロジンの導入は、子孫における体重増加のわずかな減少をもたらしたが、体重は成熟期に回復した。

治療の時点で、母乳育児を中止すべきである(女性の母乳とトルテロジンの排泄に関するデータはない)。

副作用

神経系と感覚器官の側から:視覚障害(調節の違反を含む) - 4.7%、めまい - 8.6%、頭痛 - 11%、眼瞼炎 - 3.8%、眠気-3%疲労率は6.8%です。

心臓血管系の側から:動脈性高血圧(めまい) - 1.5%。

消化器系では口渇が39.5%、消化不良が5.9%、悪心が4.2%、便秘が6.5%、下痢が4%、腹痛が7.6%、鼓腸が1.3%であった。

尿生殖器感染症(困難、痛みを伴う排尿、緊急の衝動、白血球症、血尿)5.5%、排尿障害2.5%。

その他:インフルエンザ様症状(関節痛を含む) - 4,4%; アレルギー反応 - <1%。 乾燥した皮膚、気管支炎、体重増加 - 1 - 10%、胸痛 - 3.4%。 カプセルの形で摂取すると、長期作用:副鼻腔炎 - 1〜10%。

インタラクション

抗コリン作動薬と組み合わせると、トルテロジンの治療効果が増強され、副作用のリスクが増大する。 アゴニストムスカリン性コリン作動性受容体は、トルテロジンの効果を低下させる。 トルテロジンは、動態学(メトクロプラミド、シサプリド)の効果を減少させる。 シトクロムP450-CYP2D6またはCYP3A4のアイソザイムによって代謝される薬物(誘発物質/阻害物質)との薬物動態相互作用の可能性。 フルオキセチン(CYP2D6の強力な阻害剤であり、CYP3A4の阻害剤であるノルフルオキセチンに代謝される)は、広範囲の代謝拮抗剤においてトルテロジンの代謝の有意な阻害をもたらす(トルテロジンAUC4.8倍の増加、CYP2D6のCmaxおよびAUCの減少)活性型5-ヒドロキシメチル代謝物は52%および20%増加するが、トルテロジンおよび5-ヒドロキシ代謝産物の未結合画分の全濃度は25%増加するが、投与計画の変更は必要ない。 マクロライド抗生物質(エリスロマイシン、クラリスロマイシン)または抗真菌剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール)などのCYP3A4の強力な阻害剤とのトルテロジンの同時投与は避けるべきである。 ワルファリンおよびエチニルエストラジオール/レボノルゲストレルを含む併用経口避妊薬との相互作用はありません。

過剰摂取

症状:幻覚、深刻な興奮、痙攣、呼吸不全、頻脈、散瞳、調節不全、遅れた排尿、痛みを伴う排尿の衝動。

治療:胃洗浄、活性炭の受容、対症療法。 尿滞留が遅延した場合、膀胱をカテーテル挿入する。 強力な中枢性抗コリン作用を有するフィゾスチグミン(痙攣または顕著な興奮を伴う)はベンゾジアゼピン(ジアゼパム、ロラゼパム)を示す。 発達した呼吸不全 - IVL。 可能なQT間隔の延長に関連してECGモニタリングを行う必要がある。 頻脈 - ベータ遮断薬。 散瞳では、ピロカルピンで点眼し、および/または患者を暗室に移す。

投与経路

内部。

予防措置

治療の開始前に頻繁で緊急の排尿が必要な有機的な原因を排除する必要があります。

生殖年齢の女性は、信頼性の高い避妊薬を使用する場合にのみ処方されるべきである。 口腔内の乾燥が2週間以上続く場合は、歯科医に相談する必要があります。

注意の集中度が高まっている職業の車両や作業者の作業運転中には使用しないでください

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