使用のための指示：リツキシマブ

薬の商品名 - Acellbia、Mabthera、Reddytux、Rituximab

物質のラテン語名リツキシマブ

リツキシマブム属（Rituximabi属）

薬理学的グループ：

抗腫瘍薬 - モノクローナル抗体

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

C82濾胞性結節性非ホジキンリンパ腫： Brill-Simmers病; 悪性リンパ腫; 肝リンパ腫; 再発性非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性リンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C83びまん性非ホジキンリンパ腫：びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 悪性リンパ腫; 悪性リンパ腫、特に組織球型の悪性リンパ腫; リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫; リンパ腫非ホジキンのびまん性; 肝リンパ腫; リンパ腫の再発; 再発性非ホジキンリンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C85.1 B細胞リンパ腫、不特定：化学的耐性B細胞非ホジキンリンパ腫; B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞リンパ腫; びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫

CASのコード

174722-31-7

物質の特徴リツキシマブ

これは正常および悪性Bリンパ球の表面上に見られるCD20抗原に対する特異性を有する合成（遺伝子操作された）キメラマウス/ヒトモノクローナル抗体である。 リツキシマブの構造は、クラスG1（IgG1カッパ）の免疫グロブリンを指し、その分子は、軽鎖および重鎖のマウス可変フラグメントおよびヒト定常セグメントを含む。 リツキシマブは、451アミノ酸の2つの重鎖および213アミノ酸の2つの軽鎖からなり、約145kDの分子量を有する。 リツキシマブのCD20抗原に対する親和性は、約8nMである。 キメラ抗CD20抗体は、遺伝子工学によって得られたキメラ遺伝子が導入された栄養培地中の哺乳類細胞（チャイニーズハムスター細胞の培養物）によって産生される。

薬理学

モードアクション - 抗腫瘍。

リツキシマブは、膜貫通抗原CD20（分子量35kDaの疎水性タンパク質）に特異的に結合する。 この抗原は、プレBリンパ球および成熟Bリンパ球の表面に局在するが、幹造血細胞、プロB細胞、正常形質細胞および他の組織の健常細胞には存在しない。 この抗原は、B細胞非ホジキンリンパ腫の90％以上で発現する。 CD20抗原は、Bリンパ球の成熟のすべての段階を初期段階から制御し、細胞膜を通るカルシウムイオンの輸送の調節因子としても機能する。 抗体に結合した後、CD20分子は細胞表面から細胞外空間に放出されず、内在化されず、CD20は遊離抗原として血漿中を循環しない。

抗腫瘍作用のメカニズム：リツキシマブのFab断片はリンパ球上のCD20抗原に結合し、Fcドメインの関与により、B細胞の溶解を媒介する免疫学的反応を開始する（in vitroで示される）。 細胞溶解の可能性のある機構には、補体依存性細胞障害（KZTST）および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（APCT）が含まれる。 リツキシマブは、ヒトB細胞リンパ腫のDHL-4細胞においてアポトーシスを誘導することも示されている。

リツキシマブは、胸腺のリンパ様細胞、脾臓の白いパルプ、末梢血およびリンパ節のほとんどのBリンパ球に結合する。

リツキシマブの最初の導入後の末梢血中のB細胞の中央値は正常値よりも低くなり、6-9ヶ月後に回復し始め、治療終了後12ヶ月で正常に戻る。

ヒト抗キメラ抗体は、356人の患者のうち4人（患者の約1％）で発見され、3人の患者において、客観的な臨床応答が観察された。

薬物動態

リツキシマブ10,50,100,250または500mg / m 2の単回投与量を受けている患者では、血清レベルおよびT1 / 2リツキシマブは用量に比例して増加した。 最初の注入後4週間375mg / m 2の用量で静脈内注入を受けた14人の患者において、血清の平均T1 / 2は76.3時間（31.5〜152.6時間の範囲内）であり、4回目の注入後205.8時間（83.9~407.0時間の範囲内）であった。 広範囲の半減期は、異なる患者における腫瘍塊の変動性および反復注射後のCD20陽性（正常および悪性）B細胞の集団の変化を反映し得る。 リツキシマブを、毎週203人の患者の静脈内注入として375mg / m 2の用量で投与した場合、4回目の注射後の平均C maxは486μg/ ml（77.5-996.6μg/ mlの範囲）であった。 リツキシマブの血清レベルは、腫瘍負荷の大きさと負の相関があった。 平衡状態における血清レベルの中央値は、応答者において非応答者と比較して高かったが、排除率（血清T1 / 2測定値）に差異は見られなかった。 リツキシマブは累積することができ、治療の終了後3〜6ヶ月間体内に存在する。

臨床研究

低悪性度または濾胞性リンパ腫の再発性または耐性B細胞性非ホジキンリンパ腫を有する患者（N = 296）を本試験に含めた。 投薬計画は異なっていた：患者は、1週間の間隔、4回の注入（N = 166）、または8（N = 37）の静脈内注入の形で375mg / m 2の用量でリツキシマブを受けた。 臨床的に、これらの研究は、初期治療、大きな腫瘍塊を伴う初期治療、反復治療などの異なるものもあった。

初回治療、週4回の注射 リツキシマブ（N = 166）を4回注入した多施設オープンラベル試験では、除外基準は大型腫瘍（> 10cm）または末梢血リンパ球数> 5000細胞/μlであった。 全寛解率は48％、完全寛解 - 6％、部分寛解 - 42％であった。 治療に応答する時間の中央値は50日であり、治療に応答する患者の疾患進行の中央値は11.2ヶ月（範囲は1.9〜42.1 +、「+」は現在の反応を意味する）であった。 病気関連の徴候および症状（B症状を含む）は、研究の開始時に23％（39/166）の患者に存在し、これらの患者の64％（25/39）において消失した。

多変量解析では、腫瘍B、CおよびDの組織学的サブタイプを有する患者（IWF - International Working Formulationの分類に従う）におけるサブタイプA（それぞれ58および12％）よりも高い寛解率が示された。 5cm未満の直径を有する最大の腫瘍焦点を有する患者では、直径7cm（53および38％）以上の焦点および化学感受性再燃患者の方が、化学療法抵抗性より高い（a 3ヶ月未満の寛解期間）（それぞれ53％および36％）。 以前に自己骨髄移植を受けた患者の全寛解率は78％（18/23）に達した。 60歳以上、結節外病変の局在、アントラサイクリン治療および骨髄損傷のような要因は、寛解率の低下と相関しなかった。

初回治療、週8回の注射。 8つのリツキシマブ注入（N = 37）を用いた前回と同様の多施設共同研究では、治療に応答する患者の全寛解率は57％、完全寛解率は14％、部分寛解率は43％ - 13ヶ月、4ヶ月（2.5〜36.5 +の範囲）。

腫瘍径が大きい（直径が10cmを超える）患者（N = 39）での治療の有効性は多少低く（全寛解率は36％）、反復治療（N = 60）では幾分か低い（38％）。

高齢の患者に使用する。 臨床試験では、患者の24％が65歳から75歳で、75歳以上では5％であった。 65歳未満の患者の年齢群における同じパラメーターと比較した、治療に対する応答の長さおよび高齢者における副作用の頻度および重症度の顕著な差異は見出されなかった。

物質リツキシマブの適用

成人のB細胞非ホジキンリンパ腫（再発性または硬化性、低悪性度または濾胞性）。

禁忌

リツキシマブまたはマウスタンパク質に対する過敏症。

制限事項

（肺がん、狭心症、不整脈）、好中球減少症（1500細胞/μl未満）、血小板減少症（75000細胞/μl未満）、慢性閉塞性肺疾患、子供の年齢（子供の安全性と使用の有効性は確立されていない）。

妊娠と授乳

妊婦への処方は、治療の恩恵が胎児の潜在的なリスクを超える場合にのみ可能です。 潜在的な発癌性、突然変異誘発性、妊孕性への影響、動物の生殖器系に対するリツキシマブの毒性作用を確立するための長期的な動物研究はなかった。 リツキシマブが妊娠中の女性に処方する際に胎児に有害な影響を及ぼすかどうか、そしてそれが生殖能力に影響を及ぼすかどうかは不明です。 IgG免疫グロブリンが胎盤障壁を通過することが知られているので、リツキシマブは胎児のB細胞プールの枯渇を引き起こす可能性がある。 リツキシマブ治療の終了後12カ月間、妊娠中の女性は効果的な避妊方法を使用する必要があります。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

女性ではリツキシマブが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 しかし、母親の血液中を循環するIgG免疫グロブリンが母乳に入るとすれば、リツキシマブは授乳中の母親に与えてはならない。

リツキシマブの副作用

致命的な注入反応。 リツキシマブの注入後24時間以内に致命的な結果が報告されています。 これらの致死的症例は、低酸素症、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動または心原性ショックを含む注入反応の複合体の発生の結果であった。 致死的注入反応の約80％が最初の注入中に観察された（「注入反応」および「予防措置」参照）。

腫瘍溶解症候群。 リツキシマブの治療で開発され、透析が必要とされる急性腎不全の報告では、致死的なケースがあります（「腎臓の合併症」および「予防措置」を参照）。

リツキシマブは、良性および悪性のCD20陽性細胞の急速な溶解を引き起こす。 腫瘍溶解症候群（急性腎不全、高カリウム血症、低カルシウム血症、高尿酸血症、高リン酸血症）に特徴的な症状の出現は、リツキシマブの最初の注入後12〜24時間以内に記載されている。

腎臓からの合併症。 リツキシマブの投与には、重度の腎毒性が伴い、急性腎不全、透析の必要性、場合によっては致命的な結果が伴った。 腎毒性の発生率は、多数の循環悪性リンパ球を有する患者および高い腫瘍負荷（腫瘍溶解症候群を参照）および臨床試験においてシスプラチンを同時に投与された患者においてより高かった。 シスプラチンとリツキシマブの併用はお勧めしません。 この組み合わせを使用する場合、血清クレアチニンまたは乏尿の増加を速やかに検出するためには、患者の注意深い監視と注意深い監視が必要です。

粘膜や皮膚からの重度の反応。 リツキシマブ（「注意事項」を参照）による治療に関連して、時折死亡を伴う反応を記述する。 これらの反応には、胸腺腫性天疱瘡（悪性新生物患者に発生するまれな疾患）、スティーブンス・ジョンソン症候群、苔状皮膚炎、膀胱炎性水疱性皮膚炎、毒性表皮壊死が含まれる。 これらの症例におけるこれらの反応の発現は、リツキシマブ投与後1〜13週間の範囲であった。 重度の皮膚反応を有する患者は、さらなるリツキシマブの注入を受けてはならない（この群の患者におけるリツキシマブの再投与の安全性は評価されない）。

リツキシマブによって引き起こされる最も重篤な有害反応には、輸液反応、腫瘍溶解症候群、粘膜および皮膚反応、過敏反応、心臓不整脈、狭心症、腎不全が含まれる。 最も一般的な注入反応およびリンパ球減少症。

リツキシマブ単独療法

表1は、無作為化非比較試験の単独療法（N = 356）としてリツキシマブを受けた患者で観察された有害事象に関するデータを示す。 ほとんどの患者は、1週間に1回、375mg / m2の用量で4週間リツキシマブを投与された。 これらの患者の中で、39例は大きな腫瘍（10cm以上）を有し、60例はリツキシマブ療法を1回以上受けた。 最も重篤な副作用は、National Cancer InstituteのCommon Toxicity Criteriaに従って、「3と4の重症度」としてグラフにまとめられています。

臨床試験の副作用データは、他の臨床試験の結果と比較するために（異なる試験が異なる条件で実施されるため）、日常的な医療行為における副作用の発生を予測するために直接使用することはできません。の患者および他の要因は、臨床試験で支配的なものとは異なる可能性がある。 しかし、臨床試験中に観察された副作用に関する情報は、集団内で薬物を使用した場合の副作用の発症に対する物質そのものおよび他の要因の相対的な寄与の考えを与えることができる。

この表は、リツキシマブ治療後の12カ月間の患者の少なくとも5％における臨床試験で観察された副作用を示す。

表1

リツキシマブ療法の臨床試験で観察された副作用

有害事象の発生率の増加に関連するリスク要因。 1週間に1回リツキシマブを8回投与すると、3,4回の重症度の副作用が70％に増加した（4回投与では57％）。 有害反応3および4の重症度の頻度は、初期治療（それぞれ58％および57％）と比較して、リツキシマブを再投与した患者において同様であった。

焦点サイズ10cm未満の患者（N = 195）と比較して、高い腫瘍負荷（直径10cm以上の単一病巣のサイズ）（N = 39）の患者では、以下の臨床的に有害な副作用の頻度が増加した。腹痛、貧血、呼吸困難、低血圧、好中球減少症。

輸液反応（致命的注入反応および「予防措置」も参照のこと）。 最初の注入中のほとんどの患者は、軽度から中等度の重症度の注入症状の複合体を有し、発熱および悪寒/振戦からなる。 その他の頻繁に観察される注入症状は、吐き気、かゆみ、血管浮腫、無力症、低血圧、頭痛、気管支痙攣、咽頭炎、鼻炎、蕁麻疹、発疹、嘔吐、筋肉痛、めまい、 原則として、これらの反応は、最初の注入の開始後30〜120分以内に起こり、薬物の投与を遅らせたり中断したり、補助的手段（生理食塩水、ジフェンヒドラミンおよびパラセタモールの静脈内注入を含む）を行った後に消滅する。 週4回（N = 319）または8（N = 37）週に1回の点滴を受けた356人の患者に対するリツキシマブの投与の分析では、そのような反応の発生率は最初の注入で最大であり、77％であった。その後の各注入は減少した：最大30％（4回目の注入）および14％（8回目の注入）。

感染性合併症。 リツキシマブは、患者の70〜80％においてB細胞プールの枯渇をもたらし、少数の患者において血清免疫グロブリンレベルの低下をもたらす; 中央値14日のリンパ球減少症（1~588日の範囲）。 感染症の発生率は、細菌感染が19％、ウイルスが10％、真菌が1％、病原が未知である（6％）が31％であった（これらのパーセンテージは、単一の患者が複数のタイプの感染症）。 敗血症を含む重篤な症例（第3および第4重症度）が2％の患者に認められた。

血液学的有害事象。 臨床試験では、患者の48％においてリツキシマブを投与された患者は、以下を含む細胞減少を発症した。 リンパ球減少症（40％）、好中球減少症（6％）、白血球減少症（4％）、貧血（3％）、血小板減少症（2％ リンパ球減少の中央値は14日（1〜588日の範囲）、好中球減少（13日（2〜116日の範囲））であった。 リツキシマブによる治療後、1例の一時的な再生不良性貧血（赤血球胚の無形成）と2例の溶血性貧血が記載されている。

さらに、血液学的悪性腫瘍の患者において、汎血球減少、骨髄形成不全、および遅発性好中球減少（リツキシマブの最後の注射の40日後に生じると定義される）の市販後報告は限られている。

心臓血管有害事象。 重症度の第3および第4の程度の心臓血管反応には、低血圧が含まれる。 リツキシマブ治療の開始後1週間後に症状が発現する、まれな致命的な心不全の症例が記載されている。

生命を脅かす深刻な不整脈が発症した場合は、注入を中止する必要があります。 臨床的に重要な不整脈を発症した患者は、リツキシマブの次の注入中および注入後に心臓モニタリングを受けるべきである。 不整脈および狭心症を含む以前の心臓疾患を有する患者は、リツキシマブ療法中にこの症状を発症することがあるので、注入中および直後にモニタリングすべきである。

肺の症状。 臨床試験では、135例の患者（38％）において肺有害事象が観察された。 呼吸器系の最も一般的な副作用には、咳の増加、鼻炎、気管支痙攣、呼吸困難、副鼻腔炎が含まれていました。 臨床試験および市販後の観察の両方で、リツキシマブ注入後6カ月まで存在する閉塞性細気管支炎の報告が限られており、リツキシマブ注入後3カ月以内に肺炎（間質性肺炎を含む）の報告が限られていたこれらの肺合併症は致死的であった）。 肺炎または細気管支炎を抹消する患者におけるリツキシマブの投与の再開または継続の安全性は不明である。

B型肝炎の再活性化は、リツキシマブ療法を受けた血液悪性腫瘍患者のいくつかにおいて、B型肝炎ウイルスの再活性化、劇症肝炎の発症、肝不全および死亡に関して報告されている。 ほとんどの患者は化学療法と組み合わせてリツキシマブを受けた。 肝炎の診断までの中央値は、リツキシマブ注射の開始後約4ヶ月および最後の投与後約1ヶ月であった。

B型肝炎ウイルスの感染リスクが高い患者は、ウイルスを検出するためにリツキシマブによる治療を開始する前にスクリーニングする必要があります。 B型肝炎ウイルスキャリアは、リツキシマブ治療中およびそれ後数ヶ月間、活動性感染症および肝炎症状の徴候について注意深くスクリーニングされるべきである。 患者がウイルス性肝炎を発症した場合は、リツキシマブおよびそれに付随する化学療法を中止し、最初の抗ウイルス療法を含む適切な治療を処方する必要があります。 B型肝炎ウイルスの再活性化のために肝炎を発症した患者のリツキシマブによる治療再開の安全性を示すデータは不十分である。

免疫/自己免疫の有害反応。 ブドウ膜炎、全身性血管炎の患者の視覚神経炎、狼瘡様症候群の患者の胸膜炎、多関節性関節炎の血清病および発疹のある血管炎などの反応が報告されている。

あまり一般的でない観察された副作用。 臨床試験では、観察された患者の5％未満および1％以上が、以下の副作用（リツキシマブが確立されていないとの因果関係）を有していた（攪拌、食欲不振、関節炎、結膜炎、うつ、消化不良、不眠症、引き裂き障害、倦怠感、過敏性、神経炎、神経障害、感覚異常、眠気、めまい、めまい、体重減少などの副作用がある。

インタラクション

診断目的のために他のモノクローナル抗体を注射する場合、マウスタンパク質または抗キメラ抗体に対する抗体を有する患者は、アレルギー反応または過敏反応を発現し得る。

シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンを投与した場合、毒性影響の増加は認められなかった。 骨髄造血を抑制する薬物は、骨髄抑制のリスクを高める。

過剰摂取

ヒトにおける臨床研究では、過剰摂取の症例はなかった。 しかし、500mg / m 2を超える単回投与は研究されていない。

投与経路

IV。

予防措置

注入は、腫瘍学者またはそのような治療経験を有する血液学者の厳密な監督下で病院でのみ可能であり、蘇生の準備ができているものはすべて用意しておくべきである。 低血圧発症の危険性に関連して、注入時間の12時間前およびその間に抗高血圧薬を中止することが推奨される。 輸液レジメン、許容できない静脈内輸液またはボーラス投与に厳密に従うことが必要である。

各手技の30〜60分前に "サイトカイン放出症候群"の発症を防ぐためには、鎮痛/解熱（例えば、パラセタモール）および抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミンなど）療法、アレルギー反応のリスクが高い、コルチコステロイド。 軽度または中程度に発現された反応は、投与速度を低下させることによって排除することができ、これは症候学が消失した後に再び増加させることができる。 ほとんどの場合、生命を危険にさらすことのない副作用のある患者では、リツキシマブによる治療経過は完全に完了しました。

腫瘍溶解症候群。 リツキシマブを投与された患者におけるこの症候群の発症に関連して、致死的結果の個々の症例が観察された。 この症候群を発症するリスクは、多数の循環悪性リンパ球（≧25000細胞/ mm2）または高い腫瘍負荷を有する患者においてより高い。 腫瘍崩壊症候群のリスクがある患者には、予防措置（密接なモニタリング、腎機能および電解質バランスのモニタリング、迅速な腫瘍溶解の症状の発症、適切な投薬、電解質障害の矯正、透析など）を行うべきである。 症状の完全な軽減後の限定された数の症例において、急速な腫瘍溶解症候群の予防と組み合わせてリ