使用のための指示：Revolade

剤形：フィルムコート錠

活性物質： Eltrombopagum

ATX

B02BX05 Eltrombopag

薬理学的グループ：

造血刺激剤

病因分類（ICD-10）は、

D63.0新生物における貧血：慢性疾患における貧血; 放射線障害による貧血; 放射線貧血; 固形腫瘍患者における貧血; 悪性貧血

D69.3特発性血小板減少性紫斑病：ヴェルホフ病; 特発性自己免疫性血小板減少症; 成人の特発性血小板減少性紫斑病; 成人における特発性血小板減少性紫斑病; 免疫特発性血小板減少性紫斑病; 免疫性血小板減少症; 血小板減少性紫斑病患者における出血; エバンス症候群; 血小板減少性紫斑病; 免疫原性の血小板減少症; 慢性特発性血小板減少性紫斑病; 本態性血小板減少症; 妊娠中の自己免疫性血小板減少性紫斑病; 輸血後の紫斑病

D69.9出血状態、不特定：体質、出血性（家族性）; 出血性素質; 出血性合併症; 出血性疾患; 出血性素質; 出血性症候群; 出血性症候群の内臓器官の病気

R58出血、他に分類されていないもの：腹部卒中; 出血; 食道の出血; 出血; 一般出血; びまん性出血; びまん性出血; 長期出血; 失血; 外科手術介入中の失血; 手術中および術後の出血; 労働中の出血; 血友病Bにおける出血および出血; ガムからの出血; 術中腹部出血; クマリン抗凝固剤のバックグラウンドに対する出血; 肝炎; 血友病Aにおける出血; 血友病Aでの出血; 血友病AおよびBの抑制型との出血; 白血病による出血; 白血病患者の出血; 出血; 門脈圧迫による出血; 高線溶による出血; 薬物出血; 局所出血; フィブリン溶解の活性化による局所出血; 大量の失血; 急性失血; 実質性出血; 肝出血; 術後出血; 腎臓出血; 血管 - 血小板止血; 外傷性出血; 出血を脅かす。 慢性的な失血

Z100 *クラスXXII外科手術：腹部手術; 腺切除術; 切断; 冠動脈形成術; 頸動脈の血管形成術; 創傷のための消毒皮膚治療; 消毒ハンド; 虫垂切除術; アテレクトミー; バルーン冠動脈形成術; 膣子宮摘出術; 冠動脈バイパス; 膣および子宮頸管内の介入; 膀胱の介入; 口の介入; 修復および再建手術; 医療従事者の手指衛生。 婦人科手術; 婦人科介入; 婦人科手術;手術中の血液量減少ショック; 化膿性創傷の消毒; 創傷端の消毒; 診断介入; 診断手順; 子宮頸部の凝固異常症; 長時間手術; 瘻カテーテルの交換; 整形外科手術における感染; 人工心臓弁; 膀胱摘除術; 短期外来手術; 短期間のオペレーション; 短い外科処置; クリコテイロトミヤ; 手術中の失血; 手術中および術後の出血; Kuldotsentez; レーザー光凝固; レーザー凝固; 網膜レーザー凝固; 腹腔鏡検査; 婦人科における腹腔鏡検査; CSF瘻; 小さな婦人科手術; 小さな外科手術; 乳房切除およびその後のプラスチック; 縦隔切開術; 耳に対する顕微手術; Mukogingivalnye操作; 縫合; マイナー手術; 脳神経外科手術; 眼科手術における眼球の固定化; 睾丸切除術; 膵切除術; Perikardektomiya; 手術後のリハビリの期間。 手術後の回復期; 経皮経管冠動脈形成術; 胸膜胸腔; 術後および外傷後の肺炎; 外科手術の準備; 手術の準備; 手術前の外科医の手の準備; 外科的処置のための結腸の準備; 神経外科および胸部手術における術後吸引性肺炎; 術後悪心; 術後出血; 術後肉芽腫; 術後ショック; 術後早期。 心筋血行再建術; 放射線摘出; 胃切除術; 腸切除術; 子宮切除; 肝切除; enterectomy;胃の一部の切除。 操作された船の再閉鎖; 手術中に組織を結合する; 縫合糸の除去; 眼科手術後の状態; 手術後の状態; 鼻腔内手術後の状態; 胃切除後の状態; 小腸の切除後の状態;扁桃摘出後の状態; 十二指腸の除去後の状態; 静脈切除後の状態; 血管手術; 脾摘出; 手術器具の滅菌; 手術器具の滅菌; 胸骨切開術; 歯科手術; 歯周組織における歯科的介入; 椎間板切除術; 扁桃切除術; 胸腔鏡手術; 胸腔鏡手術; 総胃切除術; 経皮血管内冠動脈形成術; 経尿道切除術; Turbinektomiya; 歯の除去; 白内障手術; 嚢胞の除去; 扁桃切除術; 子宮筋腫の除去; 可動の一次歯を取り外す。 ポリープの除去; 壊れた歯を取り除く。 子宮体の除去; 縫合糸の除去; 瘻孔likvoroprovodyaschih方法; Frontoetmoidogaymorotomiya; 外科感染症; 慢性四肢潰瘍の外科的処置; 手術; 肛門部の手術。 結腸手術; 外科手術; 外科的処置; 外科的介入; 胃腸管の外科手術; 尿路に関する外科処置; 泌尿器系の外科的処置; 泌尿生殖器系の外科的介入; 心臓の手術手技; 手術操作; 手術; 静脈の手術; 外科的介入; 血管手術; 血栓症の外科的処置; 手術; 胆嚢摘出術; 部分胃切除術; 子宮摘出術; 経皮経管冠動脈形成術;経皮経管脈管形成術; 冠動脈バイパス; 歯の摘出; 乳歯の摘出; 切開術; 拍動性心肺バイパス; 抜歯; 歯抽出; 白内障抽出; 電気凝固; 泌尿器科の介入; 切開切開術; エトモイドトミヤ;歯の抽出後の合併症

組成および放出形態

フィルムメンブレン1タブで被覆された錠剤。

活性物質：エルトロンボパグオラミン31,9mg（エルトロンボパグ25mgの点で）。 63.8mg（エルトロンボパグ50mg換算）

補助物質：マンニトール; MCC; ポビドンK30; ナトリウムカルボキシメチルデンプン（タイプA）; ステアリン酸マグネシウム; Opadraj（登録商標）ホワイトYS-1-7706-G（25mgの用量の錠剤）; Opadry（登録商標）brown 03B26716（50mgの投与量の錠剤）

輪郭acheikova包装で7個。 厚紙2枚または4枚パックのパック。

剤形の説明

錠剤は、フィルムカバーで覆われ、25mgの投薬量：円形、両凹形、白色。 タブレットの片面に「GS NX3」と「25」と刻印されています。

錠剤は、フィルムカバーで覆われ、50mgの投薬量：円形、両凹形、茶色。 タブレットの片面に「GS UFU」と「50」と刻印されています。

薬理学的効果

作用様式 - 止血、造血。

薬力学

トロンボポエチン（TPO）は、巨核体形成および血小板の産生の調節に関与する主要なサイトカインであり、 これは、トロンボポエチン（TPO-R）の受容体に対する内因性リガンドである。 Eltrombopagは、ヒトTPO-R受容体の膜貫通ドメインと相互作用し、骨髄前駆細胞からの巨核球の増殖および分化の誘導を伴う、内在性TPOのものを連想させるシグナル伝達カスケードを開始する。

Eltrombopagは、血小板凝集に対する効果に関してTPOとは異なる。 SRWとは異なり、健康な人の血小板に対するeltrombopagの効果は、ADPの作用下での凝集を増強せず、P-セレクチンの発現を刺激しない。 Eltrombopagは、ADPまたはコラーゲンの影響下での血小板の凝集を妨げない。

薬物動態

特発性血小板減少性紫斑病（ITP）患者への投与後のエルトロンボパクの薬物動態のパラメータを以下の表に示す。

特発性血小板減少性紫斑病の成人患者における平衡状態におけるエルトロンボパグの薬物動態の血漿パラメータの平均幾何学的（信頼区間（CI）95％）値

吸収およびバイオアベイラビリティ。 Eltrombopagは、摂取後2-6時間Cmaxに達すると吸収される。 eltrombopagと制酸薬および多価陽イオン（例えば、乳製品およびミネラルサプリメント）を含む他の製品との併用は、eltrombopagの暴露を有意に減少させる。

経口摂取時のエルロモンパポの絶対的バイオアベイラビリティーが確立されていない。 薬物の腎排泄および糞便排泄代謝産物の分析に基づいて、75mg単回投与後の薬物関連製品の吸収が少なくとも52％であることが示された。

分布。 Eltrombopagは、ヒト血漿タンパク質（> 99.9％）に活発に結合する。 Eltrombopagは乳癌耐性タンパク質（BCRP）の基質であるが、P糖タンパク質またはポリペプチド有機陰イオン輸送体（OATP1B1）の基質ではない。

代謝。 エルトロンボパグは、主に、グルクロン酸、グルタチオンまたはシステインとの切断、酸化および結合によって代謝される。 ヒトの研究によれば、放射性同位体で標識された薬物では、血漿中の炭素の放射性同位体の約64％がエルトロンボパガスの割合を占めることが示された。 血漿放射能の10％未満を占めるマイナー代謝物は、グルクロニド化および酸化によって形成される。

放射能標識されたエルトロンボパグの研究に基づいて、薬物の用量の約20％が酸化によって代謝されることが見出された。

インビトロ研究は、CYP1A2およびCYP2C8が酸化的代謝を担うアイソザイムであるのに対して、UGT1A1およびUGT1A3はグルクロニド化の原因であるアイソザイムであることを示している。 切断のプロセスにおいて、下部消化管からの細菌が参加することができる。

排泄。 吸収された電子血栓は活性代謝を受ける。 eltrombopagusの排泄の主要な方法は、子ウシ（59％）による解放である。 尿中に代謝産物の形で31％の用量が見出された。 尿中の出発物質は存在しない。 変化しない形で糞便と接触すると、注射された薬剤の約20％が排泄される。 血漿からのT1 / 2エルトロンボガガ - 約21〜32時間。

特別な患者グループ

腎機能障害を有する患者。 elthrombopagの薬物動態は、腎機能障害を有する成人患者へのeltrombopagの任命後に研究されている。 eltrombopagの単回投与後、腎機能の軽度の障害を有する患者のために50mg AUCo-∞elthrombopagは32％減少した（CI 90％：63％減少および26％増加）。 中等度腎障害患者 - 36％（CI 90％：66％減少、19％増加）。重度の腎機能障害を有する患者 - 健康なボランティアと比較して60％（CI 90％：18％減少、80％減少）。 腎機能障害のある患者では、血漿中のエルトロンボパグの暴露を減少させる傾向があったが、そのような患者と健常人とを比較すると、暴露指数の有意な変動が明らかになった。

肝機能障害を有する患者。 eltrombopagの単回投与の経口投与後、軽度の肝機能障害を有する患者の50mgは41％増加した（CI 90％：13％減少、128％増加）。 肝機能の中程度の障害を有する患者 - 93％（CI 90％：19および213％）。 重度の肝障害を有する患者 - 健康なボランティアと比較して80％（CI 90％：11および192％）。 このような患者と健常人とを比較すると、暴露指数の有意な変動が明らかになった。

レース。 東アジア人種の血球動態に対する薬物動態の影響は、健康な成人111名（東アジア31名）およびITP患者88名（東アジア18名）の集団薬物動態分析によって評価した。 東アジア起源のITP患者（日本人、中国人、台湾人および韓国人）の薬物動態分析の結果に基づき、AUC 0-t elthrombopag値は、非東アジア起源の患者よりも約87％高かったカーカス様）; 体重による服用量の補正は行わなかった。

床。 elthrombopagの薬物動態に対する性別の影響を、健康な成人111人（女性14人）およびITP患者88人（女性57人）の集団薬物動態アッセイによって評価した。 母集団薬物動態分析の指数に基づいて、ITP患者におけるAUC 0-t elthrombopagの血漿指数は、男性患者より約50％高かった。 体重補正なし。

ドラッグ レボルドの表示

コルチコステロイド、免疫グロブリン、および/または脾摘出に対する応答が不十分な慢性ITP患者の血小板減少症。 出血の危険性を減らすために、これらの患者に薬剤Revolideが割り当てられています。

禁忌

未知の。

注意して：腎機能障害、肝臓; 妊娠期間; 泌乳期間; 血栓塞栓症の危険因子（例えば、V因子Leiden、アンチトロンビンIII、抗リン脂質症候群の欠損）。

妊娠と母乳育児の応用

妊婦のエルトロンボパグの効果は不明である。

Eltrombopagは、母親への期待される利益が胎児への潜在的な全てのリスクを超える場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。

eltrombopagが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。

妊娠中の女性には、女性の潜在的な危険性を超える可能性がある場合を除いて、電子血栓症による治療は勧められません。

副作用

臨床研究

eltrombopagの安全性と有効性は、以前に治療された慢性ITPを有する成人患者において、2つの二重盲検無作為化プラセボ対照試験で実証されている。

eltrombopagに伴う望ましくない反応のほとんどは、軽症または中等度の重症度で早期に発症し、ほとんど治療の変化を引き起こさなかった。

望ましくない反応は、以下のように決定された解剖学的および生理学的分類および発生頻度に従って列挙される：非常に頻繁に - ≧1/10; 多くの場合、≧1/100および<1/10; 時には≧1/1000および<1/100; まれに - 1/10000以上1/1000未満。

感染症および感染：しばしば - 咽頭炎、尿路感染症。

胃腸管から：非常に頻繁に - 吐き気、下痢。 しばしば口が乾燥し、嘔吐する。

肝臓や胆管の側面から：しばしばASTとALTのレベルを上げます。

皮膚と皮下脂肪から：頻繁に脱毛症、発疹。

筋骨格系および結合組織から：しばしば背痛、筋骨格の胸痛、筋骨格痛、筋肉痛。

インタラクション

ロスバスタチン：エルトロンボパゴムと併用する場合は、ロスバスタチンの投与量を減らすとともに、患者の状態を注意深く監視することを検討する必要があります。 ロスバスタチンとの併用療法を伴うエルトロンボパグの臨床試験では、50％の用量の減少が推奨された。 eltrombopagとOATP1B1およびBCRPの他の基質の同時投与には注意が必要です。

多価カチオン（キレート錯体の形成）：エルトロンボパグの吸収が著しく低下するのを避けるために、制酸薬、乳製品および多価カチオンを含む他の物質（例えば、ミネラルサプリメントアルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、セレンおよび亜鉛を含む）を含む。

食品：大量の脂肪および乳製品を含む高カロリーの標準朝食でeltrombopag 50 mgを単回投与すると、AUCo-∞は59％（CI 90％：54および64％）、Cmaxは65％（CI 90％：59％および70％）。 果物、赤身ハム、牛肉、果汁、豆乳、カルシウム、鉄分、マグネシウムを含まないクループを含む低カルシウム含量の食物（カルシウム50mg未満）は、カロリー含量にかかわらず、血小板の血漿曝露に有意な影響を与えない脂肪含有量。

投与と投与

内部には、多価陽イオン（例えば、アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、セレンおよび亜鉛）を含む制酸薬、乳製品またはミネラルサプリメントを服用する前または服用してから少なくとも4時間前または4時間後。

薬物リボリドは、少量のカルシウム（<50mg）を含有する食物、または好ましくはカルシウムを含有しない食物と共に採取することができる。

薬剤Revolideの投与計画は、血小板の数に基づいて個別に割り当てられます。

臨床的に必要な量の血小板を維持するために、薬物の最低有効用量を使用する。

ほとんどの患者において、血小板の数の増加は、1〜2週間の治療後に生じる。

成人。 推奨される初回用量は1日1回50mgです。 最初の治療の2-3週間後に、血小板の量が臨床的観点から必要とされるレベル（すなわち、50000 /μl）未満である場合、1日1回最大75mgまで増量することができる。 減量または増加の方向の標準的な用量調節は、1日あたり25mgであるべきである。 しかしながら、一部の患者は、異なる日に異なる用量の組み合わせを必要とすることがある。

Revolideの投与量を修正した後、少なくとも週に2〜3週間、血小板の量をモニターする必要があります。 患者の血小板レベルからの応答を待つことは、用量調整後少なくとも2週間でなければならない。

200,000〜400,000 /μlの血小板レベルでは、Revolideの投与量を減らすことが推奨されます。

血小板の数が400,000 /μLを超える場合、Revolideによる治療を中止する必要があります。 150,000 /μL未満の血小板数の減少に伴い、1日量を減らして治療を再開すべきである。

特別な患者グループ

子供。 小児におけるエルトロンボパグの安全性と有効性は確立されていない。

高齢者の患者。 65歳以上の患者におけるエルトロンボパグの使用に関するデータは限られています。 eltrombopagの臨床試験では、若年患者と比較して65歳以上の患者の薬物安全性に臨床的に有意な差は認められなかった。 しかしながら、一部の高齢者の患者の薬物に対する感受性の増加は排除されない。

東アジアの原住民。 東アジアの住民とその子孫（中国、日本、台湾、韓国など）の患者 - 1日1回25mgの初期用量を減らすことが推奨されます。 患者の血小板数を数える必要があります。 さらなる用量調整のための標準的な基準および推奨事項が認められている。

過剰摂取

症状：無反応の発疹、一時的な徐脈、疲労、トランスアミナーゼレベルの増加などの症状を伴い、患者が500 mgのエルトロンボパグを摂取したときの臨床試験で、1回の過剰摂取が記録されました。 これらの変更は可逆的でした。

過剰摂取の場合、血小板の数の有意な増加が可能であり、これは血栓性/血栓塞栓性の合併症をもたらし得る。

治療：過剰投与の場合、カルシウム、アルミニウムまたはマグネシウムなどの金属カチオンを含む経口薬を服用して、eltrombopagの吸収を減らすことを検討してください。 血小板数は注意深く監視する必要があります。 eltrombopagomによる治療は、投薬レジメンの推奨に従って再開される。

腎排泄は血漿タンパク質に積極的に結合するeltrombopagの排泄の主な方法ではないので、血液透析はeltrombopagの体内からの排泄を有意に促進する有効な方法ではない可能性が高い。

特別な指示

化学療法および骨髄異形成症候群後の血小板減少を含む血小板減少を伴う他の疾患および状態の治療のためのエルトロンボパグの有効性および安全性は確立されていない。

肝機能のモニタリング

eltrombopagの使用は、肝機能の検査室パラメーターの偏差を引き起こす可能性があります。 臨床研究では、血清ALT、ACTおよび間接的なビリルビンレベルが増加しています。これらの現象は、肝機能の侵害を示唆する、臨床的に有意な症状のない大部分の軽度（1-2度）および可逆性の特徴であった。 2つのプラセボ対照研究によれば、上昇したALTレベルの有害事象が、それぞれ、エルトロンボパグおよびプラセボで処置された患者の5.7および4％に認められた。 血清ALT、ACTおよびビリルビン値は、eltrombopagでの処置前に評価し、その後、用量滴定中に2週間ごとにモニターし、安定した用量を処方した後に毎月モニターする必要があります。 肝機能検査の異常を検出した後、繰り返し検査を3〜5日以内に行う。 偏差が確認された場合、この現象の解消の瞬間、その安定化または指標の初期レベルへの復帰まで監視を継続する。 増加したALTの場合のエルトロンボパゴムストップによる治療（ULNの値が3倍以上増加し、以下の兆候

- 偏差の進行、または

- 4週間以上の偏差の保存、または

- 直接ビリルビンのレベルの増加とのその組み合わせ、または

- 肝障害の臨床症状または肝機能の代償不全の徴候とのその組み合わせ。

肝機能障害を有する患者は注意して投与すべきである。 中等度または重度の肝不全の患者では、初回用量は1日1回25mgでなければならない。

血栓性/血栓塞栓性合併症

正常値を上回る血小板の数は、血栓性/血栓塞栓性合併症の理論上のリスクを表す。 エルトロンボパグの臨床試験では、低血圧および正常血小板において血栓塞栓性合併症が観察された。 特発性血小板減少性紫斑病の研究では、446例中21例（3.8％）が21例の血栓塞栓症を有していた。 血栓塞栓症には塞栓症が含まれた。 肺、深部静脈血栓症、一過性虚血発作、心筋梗塞、虚血性脳卒中および長期の可逆性虚血性神経障害の疑いがある。

血栓性/血栓塞栓性合併症は、血小板数の非常に有意な増加に起因し得る。 血栓性/血栓塞栓性合併症（Leyden V因子V変異、ATIII欠乏症、抗リン脂質症候群など）の既知の危険因子を有する患者は、eltrombopagの任命において特に注意を払わなければならない。

血小板数が慎重にモニタリングされ、血小板数が目標値を超えた場合、用量減少またはeltrombopagの排除の問題を考慮する必要があります。

選択的侵襲的介入を受けた血小板減少症および慢性肝疾患（n = 288）患者を対象としたコントロール試験において、血栓性合併症のリスクは、eltrombopagで75mgを1日1回14日間投与した患者において増加した。 eltrombopagを投与された患者群では6例、プラセボ群では1例に6例の血栓性合併症が認められた。 エルトロンボパグ群の患者に認められたすべての血栓性合併症は門脈系にあった。

elthrombopagによる治療中止後の出血

eltrombopagによる治療を中止した後、ほとんどの患者で血小板数は2週間以内にベースラインに戻り、出血の危険性が高まり、場合によっては出血を引き起こすことがあります。血小板数は、エリスロポパーフェグ離脱後4週間、毎週監視されるべきである。

骨髄におけるレチクリンの形成および骨髄線維症の危険性

elthrombopagを含むトロンボポエチン受容体アゴニストは、骨髄におけるレチクリン繊維の形成または増殖のリスクを増加させる可能性がある。 eltrombopagomによる治療を開始する前に、末梢血の塗抹標本を評価して、細胞の形態学的変化の初期レベルを決定する必要がある。 elthrombopagの安定した投与を達成した後、一般的な臨床的血球数を白血球数のカウントと共に毎月行う。 未成熟または形成異常細胞を検出する場合には、新規または現存する形態学的変化（例えば、滴状および核赤血球、未成熟白血球の出現）または細胞減少の検出のために、末梢血スメアの研究を行う必要がある。 患者が新規の形態異常または血球減少症を発症または強化する場合、彼はeltrombopagによる治療を中止し、線維症を明らかにする目的でスメアの着色を含む骨髄生検を考慮する必要があります。

悪性新生物および悪性新生物の進行

トロンボポエチン受容体アゴニストが既存の血液学的新生物、例えば骨髄異形成症候群の進行を刺激することが&