使用のための指示：ポマリドマイド

薬の商品名 - Imnovid

物質Pomalidomideのラテン語名

ポマリドモジウム（Pomalidomidum）（ポマリドミドイ属）

化学名

（RS）-4-アミノ-2-（2,6-ジオキソピペリジン-3-イル）イソインドリン-1,3-ジオン

グロス式

C 13 H 11 N 3 O 4

薬理学的グループ：

その他の抗悪性腫瘍剤

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

C90.0多発性骨髄腫：多発性骨髄腫; 骨髄腫

CASのコード

19171-19-8

物質の特徴ポマリドマイド

免疫調節抗腫瘍剤。

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ポリグミドミドの分子量は273.24である。 ポマリドマイドは黄色の粉末であり、有機溶媒への溶解度が限られているか、または低いことがあり、すべてのpH値（約0.01mg / ml）での水溶液への溶解度が低い。 ポラリドマイドは、キラル炭素原子の存在のために、R（+）およびS（ - ）のエナンチオマーのラセミ混合物として存在する。

薬理学

モード動作 - 免疫調節。

薬力学

行動のメカニズム。 ポマリドマイドは、直接的な抗骨髄腫の殺腫瘍活性を有し、免疫調節作用を示し、骨髄腫腫瘍細胞の増殖を支える支質細胞を阻害する。 ポマリドマイドは選択的に増殖を阻害し、造血腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こす。 さらに、ポリゴリドは、レナリドマイドに耐性の多発性骨髄腫細胞株の増殖を阻害し、感受性およびレナリドマイド耐性腫瘍細胞株のアポトーシスについてデキサメタゾンとの相乗作用を有する。 ポマリドマイドは、T細胞およびナチュラルキラーの関与により細胞性免疫を増強し、単球による前炎症性サイトカイン（例えば、TNF-αおよびIL-6）の形成を阻害する。 ポマリドマイドはまた、血管新生を阻害し、内皮細胞の遊走および接着を阻止する。

薬物動態

吸収。 単回経口摂取後、パミドロマイドの吸収は少なくとも73％であり、2〜3時間後にはCmaxに達する。 パミドロマイドへの全身暴露（AUC換算）は、ほぼ直線的に、そして用量に比例して増加する。 多回投与の場合、パミドロマイドの蓄積の程度はAUCの27〜31％である。

有意な脂肪含量を有する高カロリー食品と組み合わせた場合、ポリゴチドの吸引速度が遅くなるが、Cmaxの値は約25％低下するが、実際の摂取量は変化しないが、AUCはわずか8％減少する。 したがって、食物摂取量にかかわらず、ポマリドマイドを服用することができる。

分布。 ポリゴジドの平均見かけのVSSは62〜138リットルの範囲である。 パミドロマイドを1日あたり2mgに4日間適用した後、健康なボランティアの精液中で、血漿レベルの約67％の濃度で検出され、これは薬物を服用してから4時間後（約Tmax）に達成される。 ポリグミドミドのエナンチオマーのヒト血漿タンパク質とのインビトロ結合は、12〜44％の範囲であり、濃度に依存しない。

生体内変換。 健康なボランティアでは、14C-ポリゴチド（2mg）の単回摂取後、血中の主成分はポリゴリド（血漿中放射能の約70％）であった。 代謝産物の量は親化合物または総血漿放射活性レベルに対して10％を超えなかった。

ヒドロキシル化に続いてグルクロン酸化または加水分解が主要な代謝経路である。 シトクロムP450系のインビトロアイソザイムであるCYP1A2およびCYP3A4は、ポリゴリドのヒドロキシル化に関与する主要な酵素であった。 アイソザイムCYP2C19およびCYP2D6はそれほど重要ではなかった。 パミドロマイドは、インビトロでP-糖タンパク質（P-gp）の基質でもある。 パミドロマイドとCYP3A4 / 5およびP-gpケトコナゾールの有効な阻害剤または強力なCYP3A4 / 5誘導剤カルバマゼピンとの併用は、ポリゴチドの暴露に対して臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。 ケトコナゾールの存在下でのCYP1A2フルボキサミンの活性阻害剤の併用は、ポリゴリド+ケトコナゾールの併用と比較して90％信頼区間（88-122％）でパミドロマイドの効果を104％増加させた。 CYP1A2の活性阻害剤（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、フルボキサミン）をパマリドミドとともに使用する場合、患者は慎重にモニターして、望ましくない薬物反応を迅速に特定する必要があります。

インビトロのデータに基づいて、パミドロマイドはシトクロムP450アイソザイムを誘導または阻害せず、研究された他の薬物トランスポーターを阻害しない。 ポリグミドミドをこのような経路の基質と組み合わせる場合、臨床的に重要な薬物相互作用は起こりそうもない。

排泄。 血漿からのポリグミドミドの平均T1 / 2は、健康なボランティアでは9.5時間、多発性骨髄腫では7.5時間であった。 ポリゴリドの平均全クリアランス（CL / F）は約7-10リットル/時である。

健康なボランティアでは、14C-ポリゴチド（2mg）を1回摂取した後、放射能用量の約73％および15％が腎臓および腸から排泄された。 同時に、炭素標識を有するポガリドミドの用量の約2％および8％が、腎臓および腸を介して変化しない形態で排泄された。

ポマリドマイドは主に生物変換であり、形成された代謝産物は主に腎臓を介して排泄される。 加水分解またはヒドロキシル化の結果として形成された3つの主要な代謝産物は、グルクロン酸化に続いて、尿中の総代謝産物のそれぞれ23,17および12％を占める。

シトクロムP450の関与により形成される代謝産物の量は、全放射能の約43％であり、CYP依存性の加水分解代謝産物ではない（25％）。 未修飾の形態では、ポリゴチド（腎臓を通って2％、腸が8％）の10％が排泄される。

特別な患者グループ

子供とティーンエイジャー。 小児および青年（18歳未満）におけるパミミドマイドの使用に関するデータではそうではない。

高齢者。 高齢者のパミドロマイドの薬物動態に関するデータはない。 臨床試験では、ポロギオミドマイドを受けた65歳以上の患者に用量の変更は必要ありませんでした。

腎不全。 腎不全患者のパミドロマイドに関する研究は行われていない。

肝不全。 肝不全患者のパミドロマイドに関する研究は行われていない。

前臨床安全性試験結果

ラットの毒性学的研究では、pologidomideは50,250,1000 mg / kg / dayの投与量で6ヵ月間の反復投与で良好な耐容性を示した。 最大1000mg / kg /日（4mgの治療用量よりも175倍高い）のパミドロマイドの投薬で、薬物に対する望ましくない反応はなかった。 ポマリドマイドは突然変異誘発効果を示さず、2000 mg / kg /日までの用量で、ヒト末梢血リンパ球における染色体異常またはラットの骨髄の多染色性赤血球における小核の形成を引き起こさなかった。 ポマリドマイドは、主な器官形成中に適用された場合、ラットおよびウサギの両方において催奇性作用を有した。

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薬力学

QTc間隔を延長するためのポリゴチドの能力を、4mgのポリゴチド、20mgのポリゴリド、プラセボ、および400mgのモキシフロキサシンを用いて、単一センター、二重盲検、クロスオーバー試験（N = 72）で評価したコントロール）。 パミドロマイドを4および20mgの用量で適用した後、QTcに対するポリゴドマイドの有意な延長効果は観察されなかった。

薬物動態

吸収。 Cmaxの単回経口投与後、血漿中のポリグミドミドは2〜3時間以内に到達する。 ポリゴリドの全身暴露（AUC）は、用量にほぼ比例して増加する。

単剤療法またはデキサメタゾンとの併用でプラクマドマイドを4mg投与した多発性骨髄腫の患者では、平均状態のパミドロマイドへの曝露はAUC 400ng・h / mlおよびCmax 75ng / mlであった。 反復投与後、パミドロマイドの蓄積の程度は27〜31％の範囲である。

分布。 ポリゴジドの平均見かけのVSSは62〜138リットルの範囲である。 ポマリドマイドは、1日1回2mgの投与量で、投与後4時間（約Tmax）の血漿レベルの約67％の濃度で健康なボランティアの精液に分配される。 ヒト血漿タンパク質への結合は12〜44％であり、濃度に依存しない。 ポマリドマイドはP-gpの基質である。

代謝。 ポマリドマイドは、主にCYP1A2およびCYP3A4を介して肝臓で代謝される。 インビトロ実験では、CYP1A2およびCYP3A4が、ポリゴチドのCYP媒介ヒドロキシル化に関与する主要酵素として同定されている。 このプロセスへのさらなる寄与はCYP2C19およびCYP2D6によってなされた。

排泄。 血漿由来のポリグミドミドの平均T1 / 2は、健康なボランティアでは約9.5時間であり、多発性骨髄腫の患者では約7.5時間である。 ポリグミドミドのCL / Fは7-10 l / hである。

健康なボランティアによる14C-ポンミルドマイド（2mg）の単回経口摂取後、放射性用量の約73％および15％がそれぞれ尿および糞便中に検出された。 およそ2％および8％は変わらなかった。

薬物相互作用

ポリゴリドの代謝を阻害する薬剤

CYP1A2の阻害剤。 CYP3A4およびP-gpの阻害剤の併用を伴わないCYP1A2阻害剤の効果は不明である。 しかし、12人の健康な男性ボランティアにおけるフルボキサミン（CYP1A2の強力な阻害剤）とケトコナゾール（CYP3A4とPgpの強力な阻害剤）の併用は、パミドロマイドへの曝露の増加（AUCinfの平均幾何値）が146％ pologidomide単独治療（p。 "相互作用"参照）。

CYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤。 健康なボランティア（男性）16人にケトコナゾール（CYP3A4とP-gpの強力な阻害剤）を併用すると、パミドモイド単独療法と比較してパミドロマイド（AUCinfの幾何平均）の曝露が19％増加した。

ポリゴリドの代謝を誘発する薬剤

強いインダクタCYP1A2。 CYP1A2の誘導物質であるポリグミドミドの併用は研究されていないが、ポリゴチドの曝露を減らすことができる。

強力なインダクタCYP3A4。 健康な男性ボランティア16名にカルバマゼピンを併用することにより、ポリゴリドの単剤療法と比較して、ポリゴチド（平均幾何値AUCinf）の曝露が21％減少した。

デキサメタゾン。 多発性骨髄腫の患者において、4mgのアムイドミド4mgおよびデキサメタゾンの併用を繰り返した（軽度に誘導性のCYP3A4誘導因子）、ポドマドイド単独療法と比較して、ポリゴリドの薬物動態パラメーターに影響を与えなかった。

インビトロで、ポリゴチドは、薬物代謝およびそれらのトランスポータに関与するCYP450酵素を阻害または誘導しない。

物質Pomalidomideの適用

ポマリドマイドとデキサメタゾンとの併用は、レナリドマイドおよびボルテゾミブの両方を含む少なくとも2つの前の治療コースを受けた、再発性および難治性の多発性骨髄腫を有する成人患者の治療に適応し、最後の治療の背景に病気の進行を示した。

禁忌

パメリドマイドに対する過敏症、妊娠および母乳育児期間、18歳未満の子供（有効性および安全性に関するデータがないため）。

女性の場合：妊娠保護プログラムの必要条件がすべて満たされている場合を除いて、妊娠可能性の保存可能性がある（「特別な指示」を参照）。

男性の場合：「特別な指示」のセクションに記載されている必要な避妊措置を遵守できない、または不可能である。

制限事項

腎臓および/または肝不全の患者、ならびに深部静脈血栓症（肛門炎を含む）を有する患者; 血栓塞栓症（心臓または肺の疾患、高血圧または血液中のコレステロールの上昇、喫煙者）の危険因子が存在する患者。 血栓症のリスクを高める薬剤、すなわち赤血球生成作用を有する薬剤を併用し、ホルモン補充療法と併用する（「副作用」および「相互作用」も参照）。 腫瘍溶解症候群の発症の潜在的な危険性に関連して、進行した病期および/または高い腫瘍負荷を有する患者（「予防措置」を参照）。 神経障害を有する患者（覚醒時を含む）。

妊娠と授乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはXです。

ポマリドマイドはヒトに催奇性作用を及ぼすことがある。 妊娠中および妊娠からの保護のためのすべての条件の遵守の場合を除いて、妊娠中および生殖可能性の保存された女性の禁忌である（「禁忌」、「予防措置」および「特別指示」を参照）。

pomildomideがヒトの母乳中に排泄されるかどうかは確立されていない。 この薬を投与されたラットのミルクには、ポマリドマイドが認められた。 パミミドマイドが新生児に望ましくない影響を及ぼす可能性がある場合、この薬剤を母親に服用することの重要性を考慮して、母乳育児またはポリゴチドマイドを中止する必要があります。

不妊症

動物では、ポアミドミドは繁殖力に悪影響を及ぼし、催奇性作用を有する。 ポマリドマイドは胎盤に浸透し、ウサギで得られたデータによれば胎児の血液中に見出される。

ポマリドマイドの副作用

セーフティプロファイルの概要

臨床試験中、最も頻繁に起こる副作用（NLR）は、血液およびリンパ系の貧血（45.7％）、好中球減少（45.3％）および血小板減少（27％）であった。 一般的な疾患の中では、疲労（28.3％）、発熱（21％）、末梢浮腫（13％）の増加がみられた。 感染症と寄生虫病のうち肺炎（10.7％）。 副作用として末梢神経障害が患者の12.3％、静脈塞栓症および血栓障害（VETN）合併症が3.3％の患者に認められた。 第3または第4度のHLRは、好中球減少症（41.7％）、貧血（27％）および血小板減少症（20.7％）を含む血液およびリンパ系の異常が最も多かった。 感染症や侵襲のうち肺炎（9％）; 薬物投与部位の一般的な障害および障害のうち、疲労（4.7％）、温度上昇（3％）および末梢浮腫（1.3％）が増加した。 最も深刻なNLRは肺炎（9.3％）であった。 NLRのその他の重篤な症例のうち、発熱性好中球減少症（4％）、好中球減少症（2％）、血小板減少症（1.7％）およびVETN（1.7％）が記録された。

望ましくない反応は、しばしば、最初の2つのポピドマイド治療のサイクルの間に起こった。

パミドロマイドとデキサメタゾンの組み合わせで治療された患者に発生するNLRは、すべてのHLRの頻度および3または4度のHLRの頻度を考慮に入れて、MedDRA臓器の器官および系の病変の分類に従って以下に示す重症

以下に示すNLRの頻度は、以下の分類に従って決定された：非常に頻繁に（> 1/10）; 頻繁に（> 1/100、<1/10）; まれに（> 1/1000、<1/100）。

パミミドミドとデキサメタゾンによる治療の背景にある難治性多発性骨髄腫患者の臨床試験に登録されたNLR

すべての重症度のNLR

伝染性および寄生虫性疾患：非常に頻繁に - 肺炎; 好中球減少敗血症、気管支肺炎、気管支炎、急性呼吸器感染症、上気道の急性感染症、鼻咽頭炎。

血液およびリンパ系の部分で：非常に頻繁に - 好中球減少、血小板減少、白血球減少、貧血; しばしば発熱性好中球減少症。

代謝と栄養の面から：非常に頻繁に - 食欲の減少; 多くの場合、高カリウム血症、低ナトリウム血症。

神経系から：しばしば抑制、末梢感覚ニューロパチー、めまい、振戦。

精神の障害：しばしば混乱。

聴覚器の側面と迷路障害から：しばしばめまいが起こります。

血管の側から：頻繁に - 深部静脈血栓症。

呼吸器系から、胸部および縦隔：非常に頻繁に - 息切れ、咳、 頻繁に - 肺動脈の血栓塞栓症。

消化管から：非常に頻繁に - 下痢、吐き気、便秘; しばしば嘔吐。

肝臓と胆管の側面から：まれに - 高ビリルビン血症。

皮膚および皮下組織から：しばしば - 発疹、かゆみがある皮膚。

筋骨格系と結合組織から：非常に頻繁に - 骨の痛み、筋肉のけいれん。

腎臓と尿路の側面から：しばしば - 腎不全、尿崩壊。

性器や乳腺から：しばしば - 骨盤領域の痛み。

注射部位の一般的な障害および障害：非常に頻繁に - 疲労、発熱、末梢浮腫が増加する。

検査指針の変更：多くの場合、好中球減少、白血球減少、血小板減少、ALT活性の増加。

NLR 3-4度の重症度

感染症および寄生虫性疾患：しばしば好中球減少敗血症、肺炎、気管支肺炎、急性呼吸器感染症、上気道の急性感染症; まれな気管支炎。

血液およびリンパ系の部分で：非常に多く - 好中球減少症、血小板減少症、貧血; 多くの場合、発熱性好中球減少症、白血球減少症。

代謝および栄養の側面から：頻繁に - 高カリウム血症、低ナトリウム血症; 頻度の低い - 食欲不振。

精神の障害：しばしば混乱。

神経系から：頻繁に - 遅滞; まれに - 末梢感覚ニューロパシー、めまい、震え。

聴覚器官の側面と迷路障害から：しばしばめまいが起こります。

血管の側から：まれに - 深部静脈血栓症。

呼吸器系から、胸部および縦隔：しばしば - 息切れ。 まれに - 肺動脈の血栓塞栓症、咳。

消化管から：しばしば - 下痢、嘔吐、便秘; まれに - 吐き気。

肝臓と胆道の側面から：まれに - 高ビリルビン血症。

皮膚や皮下組織から：しばしば発疹があります。

筋骨格系および結合組織から：しばしば骨の痛み; まれな - 筋肉攣縮。

腎臓と尿路の側から：しばしば - 腎不全。

性器や乳腺から：しばしば - 骨盤領域の痛み。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば疲労、発熱、末梢浮腫が増加する。

検査指針の変更：多くの場合、好中球減少、白血球減少、血小板減少、ALT活性の増加。

選択されたNLRの説明

催奇形性。 ポマリドマイドは構造的にサリドマイドに類似しています。これは、重度の生命を脅かす先天異常を引き起こす人にとって知られている催奇形性です。 ラットおよびウサギで使用された主な器官発生の間に、ポリゴリドの催奇性作用があった。 妊娠中にパミドロマイドを適用すると、人々は催奇形作用を有する可能性が高い（「禁忌」および「予防措置」参照）。

好中球減少症および血小板減少症。 好中球減少症は、低用量デキサメタゾンと組み合わせてポリゴチドを投与された患者の45.3％に記録された。 好中球減少症はめったになく（患者の2％）、治療の中止に至らず、治療の中断を引き起こした低用量のデキサメタゾンと併用して、ポリゴチドを投与した患者の41.7％に3または4度の重篤度の好中球減少が生じた患者の21％および7.7％の患者における線量低下の原因であった。

低い用量でデキサメタゾンと組み合わせたポリゴチドのバックグラウンドを有する患者の6.7％において、熱性好中球減少（FN）が認められた。 すべての症状は、重症度の第3および第4度であった。 FNは患者の4％で重篤であると認識され、患者の3.7％において治療中断を引き起こし、1.3％の患者における用量減少の原因となった。 患者の誰も治療を完全に治癒しなかった。

低用量のデキサメタゾンと組み合わせてポリゴチドを投与された患者の27％において血小板減少が報告されている。 血小板減少は、患者の20.7％であり、1.7％の患者で血小板減少が重大とみなされ、6.3％の用量減少、8％の治療中断、および治療中断の0.7％を引き起こしたの患者。

感染症。 感染症は最も一般的な非イオン学的な毒性発現であり、ポマラドマイド患者の55％が低用量のデキサメタゾンと組み合わせて登録された。 これらの感染のおよそ半分は3または4度の重篤度であった。 最も合併症は肺炎および上気道感染であった（それぞれ患者の10.7％および9.3％）。 症例の24.3％において、感染症は重度であり、患者の2.7％は致命的であった（グレード5）。 感染症では、2％の患者での治療中止、14.3％での治療中断、1.3％の患者における用量の減少が必要でした。

血栓塞栓症の合併症。 VETNは、低用量デキサメタゾンと組み合わせてポリゴチドを投与された患者の3.3％において検出された。 VETN患者の1.3％に3または4度の重症度が認められ、VETN患者の1.7％が重篤であると認められた。 VETNは致命的な転帰を伴わず、治療の中断を必要としなかった。

アセチルサリチル酸（または高リスク患者における他の抗血小板薬）の予防的使用が必須であった。 禁忌がなければ、抗凝固剤による治療も推奨された。

末梢神経障害。 主に第1または第2重症度の末梢神経障害が、ポマラドマイド患者の低用量デキサメタゾン併用群の12.3％に認められた。 3または4度の重篤度の反応が1％の患者に記録された。

重篤な末梢神経障害は発症せず、この点に関する治療は0.3％の患者で中止された。

末梢神経障害の発現までの中央値は2.1週間で、変動は0.1〜48.3週間であった。

この合併症の解消前の中央値は22.4週間であった。

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次の副作用については、この説明の他のセクションで詳しく説明しています。

- 胎児へのリスク（「予防措置」および「特別な指示」を参照）。

- 静脈および動脈の血栓塞栓症（「予防措置」および「特別な指示」を参照）。

- 血液毒性（「予防措置」を参照）。

- 肝毒性（「予防措置」を参照）。

- 過敏反応（「注意事項」を参照）。

- めまいと混乱（「予防措置」を参照）。

- 神経障害（「予防措置」を参照）。

- 二次悪性新生物のリスク（「予防措置」を参照）。

- 腫瘍溶解症候群（「予防措置」を参照）。

臨床試験における経験

多発性骨髄腫

臨床試験は異なる条件で実施されているため、これらの試験で観察された有害反応の発生の頻度は、他の試験での頻度と直接比較することはできず、臨床実務における副作用の発生率を反映しない可能性がある。

研究1は、低用量のデキサメタゾン（112人の患者）またはパミミドマイド（107人の患者）のみと組み合わせたパミドロマイドの併用を受けた219人の患者（安全性評価集団）のデータを評価した。 副作用のため、この研究の患者の67％は、2つの薬剤のうちの1つを用いた治療を中止することを余儀なくさ