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使用のための指示:Fingolimod

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薬の商品名 - Gilenia、Nescler、Fingolimod hydrochloride

物質のラテン語名Fingolimod

フィンゴリモダム(Fingolimodum)(フィンゴリモディ(Fingolimodi)属)

化学名

2-アミノ-2- [2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール(塩酸塩として)

グロス式

C19H33NO2

薬理学的グループ:

免疫抑制薬

病因分類(ICD-10)は、

G35多発性硬化症:播種性硬化症; 多発性硬化症; 再発性多発性硬化症; 二次進行性多発性硬化症; 多発性硬化症の悪化; 多発性硬化症の混合形態

CASコード

162359-55-9

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

薬力学

フィンゴリモドは、スフィンゴシン-1-リン酸受容体(S1P受容体)を調節する。 フィンゴリモドは、スフィンゴシンキナーゼによって代謝されて、リン酸系の活性代謝産物になる。 ナノモル濃度のフィログリオイミドでは、リン酸はリンパ球の表面上の1型、3型および4型S1P受容体に結合し、BBBを介してCNSに急速に浸透し、ニューロンの表面上のS1P受容体1,3および5型に結合する。 リンパ球のS1P受容体に結合すると、リン酸フィログリオリドはリンパ球からリンパ節を離脱する能力をブロックし、リンパ球の総数を減少させることなく体内のリンパ球の再分布をもたらす。

リンパ球の再分布は、中枢神経系のリンパ球浸潤を減少させる。 炎症性Th17細胞、炎症の重症度の低下および神経組織の損傷の程度。

0.5mgの用量のフィログリリミジンの単回投与後4〜6時間以内に、血液中のリンパ球の量は、初期値の約75%まで減少する。 フィロゴリオイドの長い毎日の適用では、リンパ球の数は2週間以内に減少し続け、最低500細胞/μlまたは初期値の約30%に達する。 患者の18%は、200細胞/μl未満のリンパ球の数の減少を(少なくとも1回)有していた。 定期的にフィログリルイミドを摂取すると、リンパ球数の減少が持続した。 ほとんどのTリンパ球およびBリンパ球は常にリンパ系器官を通過するので、これらの細胞に対するフィログリオリドの効果が最も顕著である。 しかし、記憶のエフェクター細胞であり、末梢免疫制御において重要な役割を果たすTリンパ球の約15-20%は、リンパ系器官を通過せず、phylogenideの影響を受けない。

血液中にフィログリオイドを受容した後数日以内に、リンパ球の数が増加する。 リンパ球の数の正常化は、処置の中止後1〜2ヶ月で起こる。 フィログリオライドの継続的な受容は、好中球の数がベースラインの約80%に減少する。 単球は系統発生の影響を受けない。

再発性多発性硬化症(RRS)(平均EDSS(Expanded Disability Status Scale)-2)患者において、0.5mgの用量のフィログリオイミドを使用すると、臨床増悪の発生率は54%減少した。 Phyngolimodを服用すると、患者の70%が2年間安定した寛解を示した(プラセボ群では45.6%)。 フィンゴリモードは、障害の進行のリスクを有意に低減した。 phylogolimodaを使用した場合、3ヶ月および6ヶ月の確定した障害進行(ベースラインからのEDSSスコアの増加として推定される)の発症までの時間は、プラセボと比較して有意に増加した。 Phynolyodeを用いた治療の背景にあるRRS患者の脳のMRIの結果は、疾患経過の有意な減少(中枢神経系における炎症プロセスの強度、脱髄の病巣)。

薬物動態

薬理学的に活性な代謝産物は、リン酸フィグルイミドの(S) - 鏡像異性体である。

吸収

摂取すると、用量の85%以上が吸収される。 系統学の吸収は遅い(Tmax-12-16時間)。

経口投与による絶対的生物学的利用能は93%である。 血漿中のCssは、定期的に受けているフォンゴリモダの1〜2ヶ月以内に達成される(1日1回)。 Ńssphingolimodaは、最初の摂取後の濃度より約10倍高い。 0.5mgを1日1回反復摂取した後、おそらく用量に比例して、フィグリム酸およびリンゴ酸リンゴ酸の濃度が上昇する。

食物は、フィログリオミドまたはリン酸フォンモリモドのCmaxまたは暴露(AUC)に影響しません。

分布

フィンゴリモドは、赤血球(血液細胞中のphynogolimodaの割合 - 86%)に有意に分布している。 Fingolimoda phosphateは血液細胞に浸透する能力が低く(血球中の割合 - <17%)、 フィンゴリモードとリンゴ酸リンゴモドは、高レベルの血漿タンパク質(> 99%)と結合する。 フィグリノモドとリン酸フィギオリモドの血漿タンパク質との関係は、腎機能または肝機能障害を有する患者において変化しない。

フィンゴリモードは、体の組織に大きく分布している(約Vd(1200±260)L)。 フィンゴリモードは脳に浸透し、健康なボランティアの臨床研究で示されています。 0.5mgの用量で平衡フリンゴリミドを投与されたPPCを有する13人のボランティアの研究において、精液中のリンゴ酸(またはリン酸コロンイミド)の量は、初期用量(0.5mg)より10,000倍低かった。

生体内変換

ヒトでは、イトリ酵素CYP4F2および場合によってはCYP4Fの他のアイソザイムによって酸化的生体内変換に起因する、リンゴの薬理学的に活性な(S) - 鏡像異性体への可逆的立体選択的リン酸化の結果として起こり、脂肪酸を不活性な代謝産物に変換し、Phynoglodimeramideの薬理学的に不活性な非極性類似体を形成する。

血漿中での単回経口摂取後、フェリトモード(23.3%)、リン酸化されたリンゴ酸(10.3%)、不活性代謝物(M3-酸性カルボン酸代謝物(8.3%)、代謝物とセラミドM29(8.9%)、 7.3%)。

排泄

Phylogenideの血漿クリアランス - (6.3±2.3)l / h、平均外見T1 / 2-6日。 終末期の血漿中のフィログリオイミドとリン酸フォンゴリモドの濃度の低下が平行して起こり、同様のT1 / 2が生じる。

摂取後、用量の約81%が腎臓によって不活性代謝物の形態で排泄される。 変化していないphyogolimideとphylogolimide phosphateは腎臓から排泄されるのではなく、糞便中の主な化合物である(各2.5%未満の量)。 1ヶ月以内に、約89%の用量のフィロゲンが排泄される。

個々の患者グループ

性別および民族性は、phylogolideおよびphongolyimophosphateの薬物動態に影響しません。

腎機能の障害。 深刻な程度の腎臓の機能の違反は、フィグロイミドのCmaxおよびAUCのそれぞれ32および34%および25%および14%のリン酸フィグルイミドを増加させる。

肝機能の違反。 軽度、中等度および重度の肝機能障害(Child-Pugh分類で> 9)を有する患者でphylogolimodaを使用すると、AUC phylogolimideがそれぞれ12,44および103%増加する。 肝機能障害を有する患者では、軽度のT1 / 2は変わらず、平均および重度は49-50%増加する。 重度の肝不全(Child-Pugh分類によるクラスC)の患者では、リン酸フィログリドのCmaxは22%減少し、AUCは38%増加した。 軽度および中程度の肝機能の機能不全の患者では、リン酸フィグルイミドの薬物動態は評価されなかった。

高齢者の患者。 Phylogenide排除のメカニズムおよび集団薬物動態学的研究の結果は、高齢患者における用量調整が必要でないことを示唆している。 65歳以上の患者でphyngolimodaを使用する臨床経験は限られています。

物質Fingolimodの適用

多発性硬化症の寛解 - 疾患の臨床的悪化の頻度を減らし、障害の進行のリスクを軽減する。

禁忌

fitolimoduに対する過敏症; 同定された免疫不全症候群; 日和見感染症のリスクが増加する。 現在または過去に免疫抑制療法を受けた免疫無防備状態の患者では; 重度の感染、慢性感染(肝炎、結核)の活動期。 皮膚の基底細胞癌を除いて、活性相における悪性新生物を検出した; 重度の肝機能の違反(Child-Pugh分類によるクラスC); 妊娠; 母乳育児の時期。 年齢は18歳までです(効率性と安全性は確立されていません)。

使用上の制限

真性糖尿病(黄斑浮腫を発症するリスク); 肛門炎におけるブドウ膜炎の存在; 65歳以上の年齢(限られた量のアプリケーションデータ)。

Bradyarrhythmia。 重度のリズム障害を発症する危険性があるため、II型Mobits II AV blockade以上の患者、洞結節性衰弱症候群、または洞房結石症の患者では、phignolimodを使用しないでください。 IHD、心筋梗塞の病歴、CHF、心不全の病歴、脳血管疾患、コントロールされていない高血圧、または重度の未治療の睡眠時無呼吸症候群の患者では、重度の徐脈が耐容性に乏しいことがあるので、この患者には使用しないでください。 Phylogolimideの使用は心拍数の低下などにつながります。 有意なQT間隔延長(QT> 470ms(女性)または> 450ms(男性))を有する患者では、QT間隔の延長である、フィログリオミドを使用すべきではない。このカテゴリーの患者には、おそらく翌朝まで、心臓活動の最適モニタリングを選択するために治療を開始する前に相談してください。

安静時の心拍数が低い(1分間に55回未満の心拍数、心機能不全に関連しない心拍数が低い)患者では、β-ブロッカーを同時に使用し、失神の既往歴がある患者にも注意を払うべきである。

妊娠および授乳期における適用

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

phignolyimideによる治療を開始する前に、医師は、妊娠中の女性に、胎児への重大なリスクと、長い期間のphylogenide誘導によって引き起こされる治療終了後2〜3ヶ月以内の有効な避妊の必要性について、胎児への継続的なリスク。

フィログリオミドで治療する前に妊娠を排除する必要があります。 妊娠中に診断された場合は、治療を中止する必要があります。 利用可能なデータは、男性における糸状虫症の使用は、胎児への毒性作用を発症するリスクの増加と関連していないことを示唆している。 実験的研究の結果によると、フィログリオリドの妊孕性への負の影響はありそうにない。

実験的研究において糸状虫が使用された場合、胎児死および臓器発達障害、特に動脈管の腎症および心室中隔の欠損を含む生殖毒性が検出された。 さらに、フィログリオイミドが作用するスフィンゴシン-1-リン酸受容体は、胚発生の間に血管の形成に関与する。 現在、ヒトSSSの形成に対する糸状虫の効果に関するデータはなく、妊娠中の使用に関するデータは極めて限られている。 臨床試験では、フィログリオミドを投与された患者では20回の妊娠が報告されているが、これらのデータは、このカテゴリーの患者における糸球体の安全性を評価するには不十分である。

phylogolimodが一般的な活動および出産の結果に及ぼす影響に関するデータはない。

実験的研究では、phynogolimideは泌乳動物のミルクと共に排泄された。 Fingolimodを服用している女性から母乳を摂取している乳児に有害反応が現れる可能性があることを考えると、母乳育児を中止するか、フィログロビンを中止すべきです。

物質Fingolimodの副作用

以下は、RRS患者2,431人における3件の臨床試験の結果として同定された、望ましくない現象(AE)である。 0.5 mgの用量でphyogolimideを使用した場合、以下の重篤な有害事象が認められた:感染の開始、治療開始時の黄斑浮腫および一時的なAV遮断。 フィモリモドを0.5mg投与した場合の最も一般的な頻度(頻度≧10%)は、頭痛、肝臓トランスアミナーゼの活性上昇、下痢、咳、インフルエンザ、副鼻腔炎および背痛であった。 0.5mgの用量でのフィニルイミドによる治療の中止の最も頻繁な原因(頻度> 1%)は、ALT活性の増加(2.2%)であった。

以下は発生頻度に応じたAEです。 頻度を評価するために、以下の基準を使用した(WHO分類による):非常に頻繁(1/10); 頻繁に(≥1/100、<1/10); まれに(1/1000、<1/100); まれに(≧1/10000、<1/1000); ごくまれに(<1/10000)、個々のメッセージを含みます。 市販後期間では、AEの報告は未定義数の母集団から自発的に受信されるため、発生頻度を推定することができないため、これらのAEの頻度は不明である:頻度は不明である。 AEは、MedDRA臓器の器官およびシステムの分類に従って分類され、AEの各グループ内で、重症度の高い順に並べられる。

伝染性および寄生虫性疾患:非常に頻繁に - インフルエンザ、副鼻腔炎; しばしば - 気管支炎、ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染、例えば、帯状疱疹、瞳孔症; まれな肺炎1。

免疫系の部分では、頻度は不明です - 過敏症、発疹。

血液およびリンパ系の部分では、しばしば - リンパ球減少症、白血球減少症。

精神の側面から:頻繁に - うつ病; まれに - 低い気分。

神経系から:非常に頻繁に - 頭痛; しばしばめまい、片頭痛。 まれに - 可逆性後脳症の症候群。

視覚器の側面から:しばしば - 視力がぼやけます。 まれな - 黄斑浮腫。

心臓から:しばしば徐脈、AV-遮断。

血管の側面から:血圧の上昇。

呼吸器系から、胸部および縦隔:非常に頻繁に - 咳; しばしば - 息切れ。

消化管から:非常に頻繁に - 下痢。

皮膚および皮下組織から:頻繁に - 湿疹、脱毛症、かゆみ。

筋骨格と結合組織の側面から:非常に頻繁に - 背中の痛み。

注射部位の一般的な障害および障害:しばしば無力症。

実験室および機器データ:非常に頻繁に - 肝酵素(ACT、GGT、ACT)の活性の増加。 しばしば、血中トリグリセリドの濃度の増加。 まれに - 好中球減少症。

1Y、これは、フォンゴリモードの受信との接続が可能と考えられる。

感染症

RRS患者の推奨用量(1日1回0.5mg)の臨床試験でphylogolimodaを使用した場合、感染症の全体発生率(65.1%)はプラセボ群と同様であった。 しかし、指紋を受けた患者は、気管支炎、帯状疱疹および肺炎を有する可能性がより高かった。 フィンモリモド0.5mgを投与された群の重篤な感染の発生率はプラセボ群で1.4%で1.6%であった。

RRSの再発を治療するために長期のGCS療法(5日以上)を同時に受ける患者では、水痘帯状疱疹ウイルスの感染によって引き起こされる極めてまれな死に関するデータがあるが、治療と死の因果関係はそうではない設立。 短いGCSコース(5日以内)を受けたRRS患者の糸球体症の臨床試験では、プラセボ群と比較して感染症の発生率は増加しなかった。

また、ヘルペスウイルスの感染による他の非常にまれな死亡に関するデータもありますが、死亡とphylogolimidineの使用との因果関係は確立されていません。

神経学的障害

高用量(1.25〜5mg)でフィログリルイミドを投与された患者において、虚血性および出血性発作の発症ならびに可逆性後脳症の症候群を有する患者の神経系への稀な損傷の報告がある。 ODEM(急性播種性脳脊髄炎)様の状態のような非定型神経病変の発症の症例もある。

血管障害

1.25mgの用量でのフィログリオイミドによる処置において、末梢動脈の閉塞が認められた。 可逆性後頭脳症の症候群、ならびに0.5mgの用量のフィログリオミドによる虚血性および出血性脳卒中の発症の孤立した報告がある。

黄斑浮腫

RRS患者の臨床試験で推奨された用量でphylogolimideを投与したところ、黄斑浮腫の発生率は0.54%でした。 ほとんどの場合、黄斑浮腫の発生は治療開始後3〜4ヵ月以内に観察された。 いくつかの患者では、黄斑浮腫が不顕性または視力低下を伴ういくつかの患者では、臨床症状なしで黄斑浮腫が観察された(通常の眼科検査中に明らかにされた)。 ほとんどの場合、治療の終了時に、この状態の重症度または自発的解消が減少した。 黄斑浮腫の発生率は、ブドウ膜炎の病歴とともに増加した。

Bradyarrhythmia

Phignolyimideによる治療開始時の臨床試験では、推奨用量は心拍数の一時的な低下とAV伝導の減速であった。 同時に、心理低下症(phylogolimoda)を服用してから6時間以内に心拍数の最大低下が観察され(12-13bpmの平均減少)、負の経時変化効果の70%が使用初日に達成される。

臨床試験では、第1度AV遮断(ECGパルス時間の延長)のRRS患者において、0.5mgの用量で指突子で4.7%の患者(プラセボ群では1.6%)が観察された。 推奨用量でフィログリオミドを受けた患者の0.2%未満で2次のAV遮断が検出された。 臨床試験と市販後の両方で観察された伝導異常は、一般に一過性で無症状であり、治療を必要とせず、治療開始後最初の24時間以内に解決された。 一部の患者は、血圧の低下、めまい、疲労および/または動悸のような症状を経験したが、これもまた24時間以内に解決された。 市販後の期間では、一過性で自発的に解決された、フォンゴリモダの初回投与を受けた後の完全なAV遮断の個々の症例があった。 ほとんどの場合、AEを阻止するために医学的介入は必要ではなかったが、推奨用量でフィログリルイミドを投与された患者の臨床試験の1例では、MobitsタイプIの無症候性AVブロックがイソプレナリンで停止した。

収縮症とphynogolimodaの最初の摂取後の説明できない突然死の例が注目されたが、受信とこれらの出来事との関係は証明されていない。

呼吸器系

臨床試験では、フィログリオイミドを0.5mgの用量で1ヶ月間投与した後、一酸化炭素(DLCO)による肺の1秒目および拡散率に対するFEV値のわずかな用量依存性の減少があり、これらのパラメータのうち後で変更されなかった。 治療の廃止は指標の標準化を伴った。 0.5 mgの用量でのphyogolimideの適用の24ヵ月目までのDLCOの減少は、プラセボ群の2.7%と比較して3.3%であった。

血圧の上昇

臨床試験では、PPC患者においてphylogolimidineを0.5mgの用量で投与した場合、SADの平均で3mmHgのわずかな増加があった。 そしてDADは1mmHgである。 血圧の上昇は、治療開始後約1ヶ月で観察され、治療の継続とともに保存された。 推奨用量(プラセボ群で3.3%)でフィンコリモドを投与された患者の6.5%に血圧の上昇が認められた。 登録後の観察によると、治療の最初の月に高血圧が認められ、場合によっては抗高血圧薬の使用または治療の中断が必要であった。

肝機能障害

フィログリオミドで治療した患者の臨床試験では、肝臓トランスアミナーゼ(主にALT)の活性が増加していた。 0.5mgの推奨用量では、8%の症例でALT活性の無症候性増加がULNの3倍以上であり、1.8%の症例ではプラセボ群と比較してVGNが5以上であり、これらの指標が1.9および0であった、それぞれ9%であった。 ほとんどの場合、最初の6-9カ月の治療期間中にALT活性の上昇が観察された。 いくつかの患者では、ALT活性の第2の増加は、フィログリオミドによる治療の再開後に認められた。

血漿中のALT活性の正常化は、フィロゲンの投与終了後約2カ月後に起こった。 治療を継続している5 VGN以上のALT活性が上昇している少数の患者において、ALT活性の正常化は、治療の5ヶ月後におこった。

リンパ腫

臨床および登録後の研究によれば、フィログリオミドを投与された患者は、B細胞リンパ腫およびT細胞リンパ腫の両方のリンパ腫を有していた。 リンパ腫の発生率は10,000人年あたり3例である(一般人口で10,000人年あたり1.9例)。

市販後の期間に、クリプトコッカス感染の発症のケースが記録されている。 クリプトコッカス髄膜炎の発症の単離された症例。

血小板症候群

市販後の期間において、フィゴリモドームによる治療を受けている患者は、感染症に関連した致死的結果を伴う非常にまれな血栓症候群の症例を有していた。 血友病症候群は、感染症、免疫抑制および多数の自己免疫疾患に関連する状態である。

インタラクション

薬力学的相互作用

免疫系に対するさらなる阻害作用の可能性を考慮して、抗腫瘍剤、免疫抑制剤(GCSを含む)、および免疫調節剤と共に、フォンゴリモダを使用する際には注意が必要である。

GCSは免疫抑制効果を有するので、治療期間および投与期間は、臨床データに基づいて調整する必要があります。 短いGCSコース(5日以内)を受けたRCS患者では、フォンゴリモドを用いた臨床試験では、感染症の発生率は増加しなかった。

ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロンなどの長期薬を服用している患者では、注意して指紋を使用する必要があります。

β-ブロッカー、ベラパミル、ジルチアゼムまたはイバブラジンなどの心拍数を低下させるCCK、または心拍数を低下させることができる他の薬剤(ジゴキシンなど)を併用する患者では、フォンゴリモドに関する経験は限られています。 これらの薬物を指紋摘出と組み合わせて使用すると、重度の徐脈および心臓遮断が発生する可能性がある。 atenololと併用してphyngolimodaを服用すると、心拍数がさらに15%低下します(ジルチアゼムと併用した場合、この効果は観察されません)。 強力な心拍数の組み合わせ効果のため、これらの薬剤を現在受けている患者には、フィログリオライドは推奨されません。 フィログリオミドによる治療が検討されている場合、心拍数を低下させない薬物治療への切り替えの可能性、または適切なモニタリングについて、心臓専門医に相談する必要があります。

クラスIA(例えば、キニジン、プロカインアミド)またはクラスIII(例えば、アミオダロン、ソタロール)の抗不整脈薬を服用している患者における、フォンゴリモドの使用は研究されていない。 抗不整脈薬IAおよびIIIの使用は、徐脈性不整脈を発症することがあるので、これらの抗不整脈薬と一緒に使用するべきではない。

薬物動態学的相互作用

フィンゴリモドは、主にシトクロムP450 4F2、場合によっては他のCYP4Fアイソザイムで代謝される。 有意な誘導の場合の肝細胞におけるインビトロで、アイソザイムCYP3A4はまた、フィログリオミドの代謝に関与し得る。 以上のことから、CYPの基本的なアイソザイムの助けを借りて代謝された薬物のクリアランスに対するファージリモードとリン酸フォンゴリモ&#

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