使用のための指示：パシレチド（Pasireotide）

化学名

[（3S、6S、9S、12R、15S、18S、20R）-9-（4-アミノブチル）-3-ベンジル-12-（1H-インドール-3-イルメチル）-2,5,8,11,14 、17-ヘキサオキソ-15-フェニル-6 - [（4-フェニルメトキシフェニル）メチル] -1,4,7,10,13,16-ヘキサアザビシクロ[16.3.0]ジニコサン-20-イル] -N-アミノエチル）カルバメート

薬理学グループ

視床下部、下垂体、ゴナドトロピンおよびそれらのアンタゴニストのホルモン

病理分類（ICD-10）

E24イッセンコクッシング症候群

Itenko-Cushingの病気、Cushing's Syndrome

コードCAS 396091-73-9

パシレオチドの特徴

シクロヘキサペプチドである注射用ソマトスタチンの合成類似体。

薬理学

薬理作用はソマトスタチン様である。

薬力学

天然ペプチドホルモンであるソマトスタチン-14およびソマトスタチン-28（成長ホルモンの分泌を抑制する）と同様に、パシレオチドは薬理学的効果を有し、ソマトスタチン受容体に結合する。 ヒト・ソマトスタチン受容体（SSTR）の5つの異なるサブタイプが知られている：SSTR1,2,3,4および5。高親和性パシレチドは、5つのSSTR受容体のうちの4つに結合する。

ソマトスタチンに対する受容体は、多くの組織、特に過剰ホルモンを分泌する神経内分泌腫瘍において発現される。 ACTH、Itenko-Cushing病がある。 ソマトスタチン受容体にしっかりと結合する能力のために、パシレオチドは、標的組織におけるこれらの受容体の発現を特徴とする疾患を治療するために使用することができる。

インビトロ研究は、Iscenko-Cushing病患者の脳下垂体のACTH産生腫瘍の細胞が大量のSSTR5を発現し、他の受容体サブタイプは全く発現しないか、発現が少ないことを示している。 パシレオチドは、ACTH分泌の阻害をもたらすACTH産生腺腫下垂体細胞のSSTR受容体に結合する。 5つのソマトスタチン受容体サブタイプのうちの4つ、特にSSTR5に対する高親和性は、Isenko-Cushing病患者の有効な治療のためにパシレオチドを使用することを可能にする。

臨床研究では、1カ月後のパシレチドは、尿中のコルチゾールの平均一日濃度の低下を示し、この効果は時間とともに持続した。 SADおよびDAD、BMIおよび総XCの濃度の減少があった。 さらに、治療の背景に対して、臨床症状の減少があった：顔面充血、背中の鎖骨下脂肪および脂肪の量。

グルコースの代謝

ペセチドを0.6および0.9mgの用量で1日2回使用すると、健康なボランティアでインスリンおよびインクレチンホルモン（例えば、GLP-1およびHIP）の分泌が有意に低下した健康な高脂血症が認められた。 パシレオタイプは、インスリンに対する組織の感受性に影響しなかった。 健康なボランティアの別の研究では、単独療法または低血糖薬（メトホルミン、ナテグリニド、ビルダグリプチンまたはリラグルチド）と組み合わせて、パシレオチドを受けた研究参加者を比較することによって、パシレオチドの血糖濃度への影響を調べたこの研究では7日間）。 GLP-1レセプターアゴニストおよびDPP-4インヒビターの群からの血糖降下薬は、パシレオチドの使用に伴う高血糖の治療に最も有効であった。

心臓の電気生理学への影響

QT間隔に対するパシレオチドの効果を、2つのオープン制御交叉試験で評価した。 パシレオチドがQTc間隔に影響し、パシレオチドの投与の2時間後に初期値（プラセボ効果を差し引いた後の）に対するこの間隔の平均長さの最大変化が観察されたことが示された。 パシレトイド使用の背景に対して、心拍数の低下が観察された。 1日2回の0.6mgの用量のパシレオチドの場合、1時間後（-10.39分-1）にプラセボとの最大差が観察され、1.95mgの2倍のパシレオチドの場合には1日後 - 0.5時間後（-14.91分-1）。 一過性のまたは長期のピエッテ型頻脈の発症はなかった。

ペセロチドの使用によるQT間隔の延長は、ヒトエーテル - ゴーゴー関連遺伝子によってコードされるヒト心臓のカリウムチャネルに対する薬剤の効果によって媒介されない。 心臓再構築に対するパシレオチドの効果を、24時間のECGモニタリングで評価し、不整脈のリスクを高める能力を決定した。

QT間隔の既存の伸長のバックグラウンドに対するパジレオチドの使用による心臓再建のパラメータの有意な改善があり、これは、パジレオチドの使用によって引き起こされるQT間隔の延長が、不整脈。 T波の形態学的パラメータの定量的分析は、心臓再分極プロセスの空間的均質性の違反を示す変化を示さなかった。

薬物動態

吸引

健康なボランティアでは、皮下投与後にパシレオチドが急速に吸収され、血漿中のTmaxは0.25〜0.5時間である。 CmaxおよびAUCは、単回注射および複数回注射後の用量にほぼ対応する。 ヒトにおけるパセアオチドのバイオアベイラビリティーを評価する研究は実施されていない。

分布

健康なボランティアでは、パシレオチドは大きな見かけの分布容積を示す（Vz / F> 100L）。 血液と血漿との間の分布は濃度に依存せず、パジレオチドは血漿中に主に分布する（91％）。 パシレオチドは、血漿タンパク質（88％）に適度に結合し、濃度とは無関係に結合する。

パシレオチドは受動的浸透能が低く、P-gpの基質である可能性が最も高い。 パシレオチドの吸収、分布、代謝および排泄に対するP-gpの効果は小さいと予想される。 パシレオタイプは、BCRP、OCT1（有機カチオン1トランスポーター）またはOATP（有機ポリペプチド - アニオントランスポーター）1B1,1B3,2B1の基質ではない。

代謝

パシレオチドは、肝臓および腎臓において実際に代謝されない。 健康なボランティアでは、血漿、尿および糞便中にパシレオチドが主に変化しないことが見出されている。

排泄

パシレオチドは、主に腸を介して、そして腎臓によって少量で排泄される。 放射能用量の（55.9±6.63）％が投与後最初の10日間に排泄されることが示された。 （48.3±8.16）％ - 腎臓では（7.63±2.03）％であった。 健康なボランティアおよびIsenko-Cushing病患者のパシレオチドのクリアランス（CL / F）は、それぞれ約7.6および3.8 l / hである。

複数回のSC投与では、pACは、健常人では1日1回0.05〜0.6mg、Isenko-Cushing病患者では1日2回0.3〜2.1mgの用量範囲で線量依存性の薬物動態を示す。 健康なボランティアでの計算された有効T1 / 2は、約12時間（0.05,0.2および0.6mg /日の用量の平均10~13時間）である。

集団分析は、性的および人種的な所属がパシレオチドの薬物動態パラメーターに影響しないことを示した。

特別なカテゴリーの患者

18歳未満の患者。 18歳未満の患者におけるパシレオチドの有効性および安全性は確立されていない。

患者> 65歳。 Isenko-Cushing病が65歳を超える患者におけるパシレオチドの使用分析からのデータは、この集団におけるその使用の安全性および有効性が若年患者のものと有意に異ならないことを示唆している。

腎機能障害。 このグループの患者では、別個の臨床試験は行われていない。 しかしながら、ヒトにおけるパシレオチドの排泄において、腎クリアランスは重要な役割を果たさないので、血液中のパシレトイトの濃度に対する腎臓機能の有意な効果は起こりそうにない。

肝機能の違反。 臨床試験によれば、正常な肝機能を有する患者よりも肝機能障害を有する患者（Child-Pugh分類によるクラスA、BおよびC）において、薬物動態パラメータが有意に高かった：AUCinfスコアは60および79％Cmax - 67および69％、CL / Fはそれぞれ37および44％減少した。

適応症

外科的治療が不可能または効果がない場合、Isenko-Cushing病患者の治療。

禁忌

パシレオチドに対する過敏症; 重度の肝機能障害（Child-PughクラスC）; 18歳以上。 母乳育児の期間。

使用の制限

耐糖能障害または糖尿病; 心臓病および/または徐脈の危険因子（歴史的に臨床的に重要な徐脈または急性心筋梗塞、高級AVブロック、NYHA分類によるグレードIIIまたはIV）、不安定狭心症、持続性心室頻脈、心室細動、先天的延長シンドローム間隔QT）; QT間隔の延長につながる抗不整脈薬または他の薬物の同時使用; 低カリウム血症および/または低マグネシウム血症; 肝機能障害; 妊娠。

妊娠と泌乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊娠におけるパシレオチドの使用は研究されていない。 動物実験では、パシレオチドが生殖機能に毒性作用を有することが示されている。 人間に対する潜在的なリスクは不明である。 潜在的な利益が可能性のあるリスクを超えている場合、極端な場合にのみ妊娠中にPasireotideを使用すべきである。

p / c導入動物におけるパシレオチドの研究では、泌乳動物の乳汁中に浸透することが示されている。

パシレオチドがヒト母乳に浸透するかどうかは知られていない。 乳児のパシレオチドを受ける子供が母乳育児のリスクを除外することはできないため、パシレオチドの使用は禁忌である。

副作用

フェーズⅡおよびⅢの臨床試験では、イセココクシン病患者201人にパクリタイドを投与しました。 大食症およびより重度の高血糖の症例を除いて、パシレオチドの安全性プロフィールは、他のソマトスタチン類似体と有意に異ならない。

重症度3および4の有害事象の大部分は高血糖と関連していた。 最も頻度が高いのは、下痢、悪心、腹痛、胆石症、高血糖、糖尿病、疲労およびグリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）濃度の増加であった。 この研究中に致命的な結果はなかった。

有害事象の発生率は以下のように推定された。非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）。

血液とリンパ系の部分で：まれに - 貧血。

内分泌系から：しばしば副腎不全。

代謝および摂食障害の側面から：非常に頻繁に - 高血糖、真性糖尿病; しばしば - 2型真性糖尿病は、食欲を低下させた。

心臓から：頻繁に - 静脈徐脈、QT間隔の延長。

血管の側から：しばしば動脈の低血圧。

神経系から：頻繁に - 頭痛。

消化器系から：非常に頻繁に - 下痢、腹痛、悪心。 しばしば嘔吐、上腹部の痛み。

肝臓や胆道から：非常に頻繁に - 胆石症。

皮膚および皮下組織から：頻繁に脱毛症、かゆみ。

筋骨格および結合組織から：しばしば筋肉痛、関節痛。

注射部位の一般的な障害および障害：非常に頻繁に - 注射部位での反応、疲労の増加。

実験室および機器データ：非常に頻繁に - HbA1cの増加; 多くの場合、血液中のグルコース濃度の増加、リパーゼ、アミラーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ALTの活性の増加。

個々の望ましくない現象の説明

グルコース代謝の障害。 Isenko-Cushing病患者の第III相試験では、血漿中グルコース濃度の上昇が重篤度3（患者の23.2％）の最も頻繁な実験室障害であった。 入院時の正常血糖の患者では、HbA1cの平均値は耐糖能障害または糖尿病の患者よりも少なくなっていた。

治療の最初の1ヶ月間に、平均空腹時血漿グルコース濃度は通常増加し、その後数ヶ月で減少し、安定化した。 パシレオチドの廃止後28日以内に、空腹時血漿グルコースおよびHbA1c濃度は通常減少したが、ベースライン値を上回ったままであった。 長期のフォローアップデータはありません。 高血糖の発症による臨床試験では、2.5％の糖尿病の発症により、3.1％の患者で薬物が回収されました。

消化管からの障害。 他のソマトスタチン類似体の場合のように、胃腸障害はしばしばパシレオチドの使用により観察された。 通常、そのような現象は、重度の程度が低く、介入を必要とせず、進行中の治療を背景に解決された。

投与現場での反応。 臨床研究では、患者の13.6％が、パスツレジを投与する場所で反応を示し、その中には、注射部位の痛み、紅斑、血腫、出血およびかゆみがあった。 これらの現象は自発的に解決され、介入を必要としなかった。

肝酵素の活性 パシレオチドの使用の背景に加えて、他のソマトスタチン類似体の使用の背景に対して、肝臓酵素の活性の一時的な増加があった。 ほとんどの場合、これらの現象は、処置の継続にもかかわらず、重症度の程度が低く、解消された臨床症状を伴わなかった。 パシレオチド投与開始後最初の10日間に起こったALT活性（UGNの3倍）およびビリルビン（UGNの2倍）のいくつかの症例は、治療を中止して解決した。 薬物誘発性肝炎の症例はなかった。

膵臓酵素の活性。 パシレオチドの背景に関する臨床研究では、臨床症状を伴わずにリパーゼおよびアミラーゼ活性が増加した。 これらの現象は、重度の程度が低いことを特徴とし、治療の継続によって解決された。 それにもかかわらず、胆石症は急性膵炎の発症と関連している可能性があるため、膵炎の発症はソマトスタチン類似体の副作用の可能性があると考えられるべきである。

以下の臨床的に関連する副作用は、説明の他のセクションで言及されている：

- 低カリウム血症（「予防措置」を参照）。

- 高血糖および糖尿病（「予防措置」を参照）。

- 徐脈およびQT間隔の延長（「注意事項」を参照）。

- 肝機能検査の増加（「予防措置」を参照）。

- 胆石症（「予防措置」を参照）。

- 下垂体ホルモンの不足（「予防措置」を参照）。

臨床試験における経験

臨床試験は異なる条件で実施されているため、これらの試験で観察された有害反応の頻度は、他の試験で得られたものと一致しない可能性があり、臨床診療で観察される。

フェーズⅢ臨床試験では、Isenko-Cushing病患者162人がパシレオチドを投与されました。 試験の開始時に、患者を0.6または0.9mgの用量で1日2回パシレオチドを投与された2つの群に無作為に割り付けた。 患者の平均年齢は約40歳であり、女性患者の数は勝った（78％）。 大部分の患者は、Isenko-Cushing病（83％）の持続性または再発性の形態を有していた。 各研究グループの一部の患者（≦5％）は、視床下部 - 下垂体系の以前の照射を受けた。 パシレオチドの平均曝露は10.4ヶ月であり、少なくとも6ヶ月間、患者の68％がパシレオチドを受けた。 第III相臨床試験では、98％の患者で有害反応が認められた。 最も頻繁に（各群で20％以上の頻度で）、下痢、悪心、高血糖、胆石症、頭痛、腹痛、疲労および糖尿病が注目された。 この研究では死亡例はなかった。 重篤な有害反応が患者の25％で観察された。 患者の17％が有害反応を報告し、試験の中止に至った。

以下の副作用は、無作為化グループおよび研究全体で5％を超える全発生率で観察された。 副作用は発生頻度によってランク付けされ、最も頻繁に観察される副作用が最初に記載されています。 セミコロンでデータを次の順番で表示する（症例数（参加者の割合、％）：1日2回0.6mgの用量でパシレチドを投与した群（N = 82）、用量でパシレオチドを投与した群1日1回（N = 80）、一般に両方の群（N = 162）に対して0.9mg 2である。

下痢 - 48（59％）; 46（58％）。 94（58％）を得た。

吐き気 - 38（46％）; 46（58％）。 84（52％）であった。

高血糖症 - 31（38％）; 34（43％）; 65（40％）を得た。

胆石症は25（30％）である。 24（30％）; 49（30％）。

頭痛 - 23（28％）; 23（29％）。 46（28％）。

腹痛 - 19（23％）; 20（25％）; 39（24％）であった。

増加した疲労 - 12（15％）; 19（24％）; 31（19％）であった。

真性糖尿病 - 13（16％）; 16（20％）; 29（18％）。

注射部位での反応 - 14（17％）; 14（18％）; 28（17％）。

鼻咽頭炎 - 10（12％）; 11（14％）; 21（13％）。

脱毛症 - 10（12％）; 10（13％）; 20（12％）であった。

アステニア-13（16％）; 5（6％）; 18（11％）。

HbA1c-10のレベルの増加（12％）。 8（10％）。 18（11％）。

ALT-11（13％）のレベルの上昇。 6（8％）; 17（10％）。

γ-グルタミルトランスフェラーゼ-10のレベルの増加（12％）。 7（20％）; 17（10％）。

末梢浮腫 - 9（11％）; 8（10％）。 17（10％）。

上腹部の痛み - 10（12％）; 6（8％）; 16（10％）。

食欲の低下 - 7（9％）; 9（11％）; 16（10％）。

高コレステロール血症 - 7（9％）; 9（11％）; 16（10％）。

高血圧 - 8（10％）; 8（10％）。 16（10％）。

めまい - 8（10％）; 7（9％）; 15（9％）。

低血糖 - 12（15％）; 3（4％）; 15（9％）。

真性糖尿病2 - 10（12％）; 5（6％）; 15（9％）。

不安は5（6％）である。 9（11％）; 14（9％）であった。

インフルエンザ - 9（11％）; 5（6％）; 14（9％）。

不眠症 - 3（4％）; 11（14％）; 14（9％）であった。

筋肉痛 - 10（12％）; 4（5％）; 14（9％）であった。

関節痛 - 5（6％）; 8（10％）。 13（8％）。

かゆみ - 6（7％）; 7（9％）; 13（8％）。

リパーゼ-7（9％）のレベルの増加; 5（6％）; 12（7％）。

便秘 - 7（9％）; 4（5％）; 11（7％）。

低血圧-5（6％）; 6（8％）; 11（7％）。

嘔吐 - 3（4％）; 8（10％）。 11（7％）。

背中の痛み - 4（5％）; 6（8％）; 10（6％）。

乾燥肌 - 5（6％）; 5（6％）; 10（6％）。

ECG-5におけるQT間隔の延長（6％）。 5（6％）; 10（6％）であった。

低カリウム血症 - 6（7％）; 4（5％）; 10（6％）。

四肢の痛み - 6（7％）; 4（5％）; 10（6％）。

洞静脈炎 - 8（10％）; 2（3％）; 10（6％）。

めまい - 4（5％）; 6（8％）; 10（6％）。

ブロッティング - 4（5％）; 5（6％）; 9（6％）。

副腎不全 - 4（5％）; 5（6％）; 9（6％）。

AST - 6のレベルの増加（7％）。 3（4％）; 9（6％）。

血糖値の上昇 - 6（7％）; 3（4％）; 9（6％）。

頻度が5％未満であった他の重大な有害事象は、貧血（4％）、血中アミラーゼ（2％）の増加、およびPVの増加（2％）であった。

消化管からの障害

第III相試験では、主に下痢、悪心、腹痛および嘔吐の形態で消化器疾患が報告されている。 このような有害反応は、主にパシレオチド治療の最初の月に発症し始め、介入を必要としなかった。

高血糖および糖尿病

第Ⅲ相試験では、高血糖に関連する有害反応がしばしば報告された。 このような反応には、高血糖（40％）、真性糖尿病（18％）、HbA1c（11％）および2型糖尿病（9％）の増加が含まれていました。 一般に、空腹時血漿グルコースおよびHbA1cの増加は、パシレオチド治療の開始直後に観察され、治療中も持続した。 パシレオチド0.6mgを投与された患者群において、平均空腹時血漿グルコースレベルは、治療の第6月に98.6mg / dl（ベースライン）から125.1mg / dlに増加した。 0.9mgの用量でパシレオチドを投与された群では、97mg / dLのベースラインからの増加は、6ヶ月目に128mg / dlまで増加した。 これらの群におけるHbA1cのレベルの同様の増加は、それぞれ5.8〜7.2％および5.8〜7.3％であった（「予防措置」参照）。

パシレオチドの撤退から1ヶ月後、平均空腹時血漿グルコースおよびHbA1cレベルは減少したが、ベースラインレベルを上回ったままであった。 より長い経過観察のためのデータは入手できない。

肝機能検査の増加

第III相試験では、パシレオタイプを受けた患者は、アミノトランスフェラーゼの平均レベルの一時的な増加を受けた。 平均値は、治療の第4月までにベースラインに戻った。 これらの増加は、肝疾患の臨床症状と関連していなかった。

4人の患者において、pacyreotideの臨床試験のプログラムで、ALT> 3×VGNおよび2×UGN、Isenko-Cushing病および3人の健常者の1人の患者の平行した増加が観察された（「予防措置」を参照）。 。 すべての4例において、これらの増加は治療の最初の10日間は見られなかった。 これらのすべての場合において、総ビリルビンのレベルの上昇は、トランスアミナーゼのレベルの増加を伴うか、または先行した。 Isenko-Cushing病患者は黄疸を呈した。 パシレオチドの廃止により、実験室の異常は4つすべての症例において解決された。

副腎皮質機能低下症

フェーズⅢ試験では、Isenko-Cushing病患者において、副腎皮質機能低下症の症例が認められました（「副作用」参照）。 これらの症例のほとんどは、パシレオチドの投与量の減少および/または低用量（「予防措置」参照）における短期間のSCSの追加によって解決された。

投与現場での反応

Isenko-Cushing病におけるパシレオチドの使用に関するフェーズⅢ試験に参加した患者の17％において、投与部位での反応が観察された。 このような症例は、注射部位、紅斑、血腫、出血およびかゆみにおいて痛みとして最もよく指摘された。 これらの症例は自発的に解決され、介入を必要としなかった。

甲状腺機能

Isenko-Cushing病におけるパシレオチドの使用に関するフェーズⅢ試験に参加した7例の患者において、甲状腺機能低下症の症例が認められた。 7人すべての患者は、NGNに近いTSHレベル以下であった。これは、この副作用とパシレオチドの使用との間に説得力のある関係を確立する可能性を除外した。

その他の検査室の異常

臨床研究でパシレオタイプを受けた患者において、リパーゼおよびアミラーゼのレベルの無症状および可逆的増加があった。 膵炎は、胆石症と急性膵炎との関連性のために、ソマトスタチン類似体の使用に伴う潜在的な有害反応である。

正常範囲内にとどまったHbレベルのわずかな増加があった。 また、PVおよび部分トロンボプラスチン時間のレベルは、患者のそれぞれ33％および47％においてベースラインと比較して増加した。 これらの増加は最小限であった。

これらの検査室の異常は臨床的に重要ではない。

インタラクション

パシレオチドは、血漿タンパク質に適度に結合し、わずかしか代謝されない。 パシレオチドは、P-gpの基質であるが、P-gpのインヒビターまたはインデューサーではない。 治療濃度において、パシレオチドが以下のものであることを示唆する証拠はない：

- シ