使用のための指示：Otezla

投薬形態：フィルムコート錠剤

有効物質： Apremilast

ATX

L04AA32 Apremilast

薬理学的グループ：

免疫抑制剤、選択的免疫抑制剤[免疫抑制剤]

病因分類（ICD-10）は、

L40乾癬：びまん性慢性プラーク乾癬; 全身性乾癬; 頭皮の乾癬; 皮膚の毛むくじゃらの部分。 乾癬の一般化された形態; Psoriazoformny dermatitis; 紅斑を伴う乾癬; 乾癬を無効にする; 単離された乾癬性プラーク; Eksfolliativny psoriasis; 乾癬性赤芽球症; 湿疹を伴う乾癬; 乾癬における過角化症; 逆行性乾癬; 乾癬ekzemopodobnye; 皮膚病psoriazoformny; 乾癬性器; 皮膚の毛様領域を伴う乾癬病変; 赤芽球性乾癬; 頭皮の慢性乾癬; 慢性乾癬; 普通の乾癬; 難治性乾癬; ケブナー現象; 乾癬

L40.0尋常性乾癬：乾癬性プラーク; 悪性乾癬; 尋常性乾癬; 慢性下痢プラーク乾癬

L40.5関節症乾癬（M07.0-M07.3 *、M09.0 *）：乾癬性関節炎; 関節症の形態の乾癬

M07.3他の乾癬性関節症（L40.5 +）：乾癬性関節炎; 乾癬性関節炎の一般化された形態; 乾癬性関節炎

組成

フィルムコーティングタブレット - 1タブ。

活性物質：Aprimilast 10/20/30 mg

補助物質：MCC-26.25 / 52.5 / 78.75mg; ラクトース一水和物 - 60/120/180 mg; ナトリウムクロスカルメロース - 3/6 / 9mg; ステアリン酸マグネシウム-0.75（1.5 / 2.25mg

（表10mg）：オパドライIIピンク（ポリビニルアルコール40％、二酸化チタン24.6％、マクロゴール-20.2％、タルク14.8％、鉄染料赤酸化物（E172）0,4％）-4mg

このフィルムメンブレン（表20mg）：オパドライIIブラウン（ポリビニルアルコール40％、二酸化チタン12.13％、マクロゴール20.2％、タルク14.8％、鉄染料レッド酸化物（E172）-1 22％、酸化鉄イエロー（E172） ） - 11.65） - 8mg

（表30mg）：Opaprai IIベージュ（40％ポリビニルアルコール、22.99％二酸化チタン、20.2％マクロゴール、14.8％タルク、酸化鉄レッド染料（E172）-1、18％、酸化鉄染料イエロー（E172）0.43 ％酸化鉄鉄（E172）0.4）12mg

剤形の説明

錠剤、10mg：ピンク、ダイヤモンド形、フィルムコーティング、片面に「10」、反対面に「APR」の彫刻。

錠剤、20mg：茶色、ダイヤモンド形、コーティングされ、片面に「20」、反対面に「APR」という彫刻が施されている。

錠剤、30mg：ベージュ、ダイヤモンド形、コーティングされた、片側に「30」、反対側に「APR」が刻印されている。

薬理学的効果

行動様式 - 免疫抑制的である。

薬力学

行動の仕組み

Apremilastは小分子で、PDE-4の阻害剤で、細胞内で作用し、炎症性および抗炎症性メディエーターを調節する。 PDE-4は、炎症細胞における優性PDEであるcAMPの特異的PDEである。 PDE-4の阻害により、cAMPの量が増加し、TNF-α、IL-23、IL-17および他の炎症性サイトカインの発現を調節することによって炎症反応の抑制につながる。 CAMPはまた、いくつかの抗炎症性サイトカイン、例えばIL-10のレベルを調節する。 これらのプロ炎症性および抗炎症性メディエーターは、乾癬および乾癬性関節炎（PsA）の病因に関与する。

薬力学的効果

IL-1α、IL-6、IL-8、単球走化性タンパク質-1（MXE-1）、炎症性-1βマクロファージタンパク質（IL-1α、IL-6、IL-8）は、 MBB-1β）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-3（MMP-3）及びTNF-αを含む。 40週間の処置後、IL-17およびIL-23の濃度の減少、および血漿中のIL-10の濃度の増加があった。 乾癬患者では、炎症細胞の浸潤、炎症細胞の浸潤、IL-12 / IL-23p40、IL-17Aなどの炎症誘発性遺伝子の発現を減少させ、 IL-22およびIL-8が含まれる。

アプレミラストは、1日2回50mgまでの用量で投与された場合、健康な被験者においてQT間隔を延長しない。

低分子量または生物学的疾患修飾薬（BMLS）による治療にもかかわらず、活動性PsA（3以上の腫れた関節および3以上の痛い関節）を有する1493例の患者は、プラセボ、Aprilmilast 20 mgまたはApromilast 30 mg 1日に2回。 Apremilastは単独療法（34.8％）の形で、または低分子量BMLS（65.2％）の安定した用量との併用で使用されました。患者の76.4％は以前に低分子量のBMLSのみを受けており、患者の22.4％は以前に生物学的BMLSで治療されていたが、そのうち7.8％は無効であった。 PsAの平均期間は5年間です。

アポトーマ腫による治療は、プラセボと比較してPsAの症状の有意な改善をもたらした。

原発性線維腫での治療の有効性は、メトトレキセートを含むBMLSを受けた、または受けなかった患者で差はなかった。 アポイララストによる治療前にBMLSまたは生物学的BMLSを受けた患者では、プラミペキスの治療効果はプラセボを受けた患者よりも顕著であった。 アポトーマ腫による治療の背景には、有意な、統計的に有意な機能活性の改善が認められた。

合計で、光線療法または全身療法を受ける予定の中等度から重度のプラーク乾癬患者1,257人を、プラセボまたは尿毒症グループ（1日2回、30 mg中）にランダム化した。 患者の約30％は、以前に光線療法、標準的な全身または生物学的薬剤を受けていない。

中等度から重度の乾癬患者におけるアポモルフィル療法の背景には、プラセボと比較して有意な改善がみられた。 アフロディラストの有効性は、かゆみ、爪および頭皮の損傷、および生活の質を含む乾癬の臨床症状の複合体で現れた。

Apimilastの臨床的有効性は、初期の人口統計的および臨床的特徴（乾癬の持続時間および救命救出におけるPsAの存在を含む）から形成された患者の様々なサブグループにおいて確認されている。 薬物の肯定的な臨床効果は、乾癬の以前の薬物療法およびその結果に依存しなかった。 炎症性腸炎の治療に対する応答は急速であり、プラセボと比較して、治療の第2週までに乾癬の症状が有意に減少していた。

薬物動態

吸引。 Aprremilastはよく吸収され、経口投与後の絶対的バイオアベイラビリティーは約73％です。 血漿中のTmaxの中央値は約2.5時間である。 プレプリラストの薬物動態は線量であり、線量に比例して暴露の程度が増加する（10〜100mg /日以内）。 アポミラストを1日1回服用した後、累積は最小限であり、1日2回適用すると、健常人で約53％、乾癬患者で約68％である。 aphomilastのバイオアベイラビリティーは食品に適用されたときに中断されないので、摂取時間に関係なく取ることができます。

分布。 Apremilastはヒト血漿タンパク質に約68％結合する。 平均的な見かけのVdは87リットルであり、血管外の分布を示している。

生体内変換。 Apremilastは、シトクロム450（CYP）アイソザイムと非CYP経路（酸化、加水分解および結合を含む）の関与の両方で、広範に代謝される。 したがって、これらの経路のいずれか1つの阻害は、実質的な薬物相互作用を実質的に誘導すべきではない。 アプレミラストの酸化的代謝において、アイソザイムCYP3A4、およびより少ない程度では、イソ酵素CYP1A2およびCYP2A6が関与する。

摂取後、血液中の主成分は初回免疫です。 化合物は大部分が代謝され、許容される薬物量の3％および7％のみがそれぞれ腎臓および腸によって未変化で排泄される。 血液中では、基本的な不活性代謝産物は、o-脱メチル化アポモルファイト（M12）のグルクロニドコンジュゲートである。 aprimilastはisoenzyme CYP3A4の基質であるため、isoenzyme CYP3A4の強力な誘導物質であるリファンピシンと同時に使用するとその効果が低下します。

インビトロでは、アプレミラストはCYP450アイソザイムの阻害剤または誘導剤ではない。

したがって、CYP450アイソザイムの基質と組み合わせた場合、aprimilastは、CYP450アイソザイムによって代謝される活性物質へのクリアランスまたは曝露を妨害しない。

インビトロでは、apreamilastは基質であり、P-gpの弱い阻害剤（IC50>50μM）であるが、P-gpを含む臨床的に重要な相互作用は起こりそうもない。

インビトロで、aprimilastは、有機解剖学的組織OAT1およびOAT3、有機カチオンOCT2の担体、輸送有機アニオン（OATP）1B1およびOATP1B3輸送ポリペプチドまたはBCRPの担体上でわずかに阻害するか、または影響しない（IC50>10μM）これらの化合物については、 これに関して、臨床的に有意な薬物相互作用は、これらのトランスポーターの基質または阻害剤との前胸部の共同適用では起こりそうもない。

排泄。 健康な人では、アプレミラストのクリアランスは平均約10リットル/ hで、最終的なT1 / 2は約9時間です。 腎臓および腸で標識された化合物を摂取した後、放射能の約58および39％が放出され、約3および7％の放射性アポミラストが放出される。

高齢者の患者。 Apremilastは若くて高齢の健常ボランティアで研究されました。 高齢者（65〜85歳）におけるアポグララストの曝露は、18〜55歳のボランティアと比較して、AUCが約13％、Cmaxが6％高い。 75歳以上の患者の臨床試験における薬物の使用に関するデータは限られている。 高齢の患者では、用量調整の必要はない。

腎不全。 軽度および中等度の腎不全および健康なボランティアの患者では、aprimilastの薬物動態に有意差はなかった。 したがって、軽度から中等度の重症度の腎不全では、用量の変更は必要ありません。 重度の腎不全（GFRが30mL /分/1.73m2未満またはC1クレアチニン<30mL /分未満）では、1日1回30mgに減量される。 重度の腎不全の患者8例（30mgの用量のアプレミラスト1回投与）では、AUCおよびCmaxの値はそれぞれ約89％および42％増加した。

肝不全。 中程度または重度の肝機能障害を有する患者では、プレニルマイドおよびその主要代謝物M12の薬物動態が損なわれない。 肝不全では、線量の調整は必要ありません。

前臨床安全性試験結果

プレアラストの反復投与による安全性および毒性の薬理学の前臨床試験の結果は、ヒトに特定のリスクを明らかにしていない。 Aprremilastは皮膚に免疫毒性、光毒性または刺激作用を持たなかった。

受胎能および早期胚発生。 Apremilastは雄マウスの繁殖力に影響しなかった。 妊娠に対する明らかな有害作用（NOAEL）が起こらなかった用量は、50mg / kg /日（臨床的曝露の3倍）以上であった。

雌マウスの繁殖力への影響と胎児 - 胎児毒性の評価を組み合わせた研究では、アポロギスト20mg / kg /日以上の用量で、エストロゲン様周期の延長および交配期間の増加が観察された。 しかし、妊娠の頻度は違反されなかった。 女性の繁殖力に目に見える影響がない用量（NOEL）は10mg / kg /日（臨床暴露に相当）であった。

胚芽発生。 胎児発育のNOEL値は10mg / kg /日（臨床暴露値の1.3）であった。 類人猿では、50mg / kg /日以上の用量で経口投与された場合、初回投与では出生前の損失（中絶）が用量に比例して増加しました。 20mg / kg /日の投与量では、胎児発育に影響はなかった（臨床暴露量の1.4倍）。

出生前および出生後の発達。 マウスでは、授乳の初めの週に、80mg / kg /日以上（臨床暴露レベル以上で4以上）の授乳期の若い子どもの死亡率の増加および体重の減少が検出された。 妊娠に及ぼすアプレミラストの効果、妊娠期間終了時の妊娠マウスの数、生まれたマウスの数、出生後7日後の乳児の発育は明らかにされていない。 出生後の発達に対する望ましくない影響は全て、最初の1週間に観察され、その後の期間には現れなかった。 子宮の性成熟、行動、交配、受胎能およびパラメーターに違反していない。 雌マウスおよびF1世代のNOEL値は10mg / kg /日であった（AUCの臨床曝露値の1.3倍）。

発がん性試験。 Apreemilastは、マウスおよびラットにおける研究において内因性の兆候を示さなかった。

遺伝毒性試験。 Aprremilastは遺伝毒性ではありません。 アプレミラストは、代謝活性化の存在下または非存在下での末梢血リンパ球の培養におけるエイムス試験または染色体異常の結果に従って突然変異を引き起こさなかった。 Apremilastは、2000mg / kg /日までの用量でインビボでマウスの小核に染色体異常活性を示さなかった。

薬物Otezlaの表示

乾癬性関節炎（単独療法または抗リウマチ性BMLSとの併用において、成人における活性型PsAの治療は、以前の治療に対して不十分な応答または不耐性を有する）;

乾癬（不十分な応答、禁断症法の存在またはシクロスポリン、メトトレキセートまたはUVA照射（PUVA療法）とともに使用される薬物を含む他の基本的な抗炎症療法に対する不耐性の存在）で中等度から重度の重度のプラーク乾癬の治療。

禁忌

前糖尿病または薬物を構成する他の成分に対する過敏症;

妊娠;

18歳未満の子供（十分な臨床経験がない）。

慎重に：ガラクトースに対する耐性のない稀な遺伝性障害、ラクターゼの先天性機能不全、またはグルコースガラクトースの吸収障害（ラクトースを含む）の患者。 重度の腎不全患者（「薬物動態」、「投与方法および投与方法」、「特別な指示書」を参照）。 不十分な体重の患者（「特別な指示」を参照）。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

治療を開始する前に、妊娠を排除すべきである。 出産可能な女性は、治療中に効果的な避妊方法を使用すべきである。

妊婦におけるアプレミラストの使用に関するデータは限られている。 Aprmilastは妊娠中に禁忌です。 マウスおよびサルにおいて、その効果は、ヒトの最大用量よりも高い用量で、胚 - 胎児喪失、胎児重量の減少およびマウスの骨化遅延である。 暴露が臨床暴露レベルの1.3である場合、その負の影響は発現しない（「薬物動態」参照）。

アプレミラストはマウスの乳中に見出された（「薬物動態」参照）。 アピモニラストまたはその代謝産物が母乳中に供給されるかどうかは知られていない。 授乳中に赤ちゃんに望ましくない影響を及ぼすリスクを排除することは不可能であるため、授乳中にはアフマニスターを使用しないでください。

不妊症。 人間の妊孕性への影響に関するデータは入手できません。 マウスでの実験では、アブラムシの暴露による雄の繁殖力に対する望ましくない効果は、臨床的暴露より3倍高く、女性では臨床的暴露に匹敵する暴露である。 受胎能力の非臨床試験に関するデータは、「薬物動態」のセクションに示されている。

副作用

臨床第III相試験における最も頻度の高い望ましくない薬物反応（NLR）は、胃腸障害（下痢（15.7％）および悪心（13.9％））であった。 基本的に、これらの障害は軽度または中等度であり、これらのNLRのそれぞれ0.3％のみが重度とみなされた。 これらのNLRは、主に治療の最初の2週間に発生し、通常は4週間後に消失した。 他の頻繁なNLRは、上気道感染（8.4％）、頭痛（7.9％）、緊張性頭痛（7.2％）であった。 全体的に、ほとんどのNLDは軽度または中等度であった。

最初の16週間に治療を中止した最も頻度の高いNLDは、下痢（1.7％）および悪心（1.5％）であった。 重度のNLRの全体的な頻度は低く、これらの反応は臓器系に特異的ではなかった。

催不整脈の臨床試験の間、過敏反応はほとんど記録されなかった。

アポモルフィト治療を受けた患者で観察されたNLRは、器官および臓器系の病変（MedDRA）に従って分類される。

これらのNLRは、PsA（1945人の患者）および乾癬（1,184人の患者）を有するプレプレミスタの臨床試験において記録されている。 NLRの頻度は、次のグラデーションに従って決定した。非常に頻繁に（≧1/10）。 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）、まれに（1/10000、<1/1000）。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば - 気管支炎、上気道感染、鼻咽頭炎。

免疫系から：まれに - 過敏症反応。

代謝と栄養の側面から：しばしば - 食欲の低下*。

精神障害：しばしば - 不眠症。

神経系から：頻繁に - 片頭痛*、緊張頭痛*、頭痛*。

呼吸器系から、胸部および縦隔：頻繁に - 咳。

消化管から：非常に頻繁に - 下痢*、吐き気* 頻繁に - 嘔吐*、消化不良、頻繁な便、上腹部の痛み*、GERD。

皮膚および皮下組織から：まれな - 発疹。

筋骨格と結合組織から：しばしば背中の痛み*。

注射部位の一般的な障害および障害：しばしば疲労。

実験室および機器データ：頻度が低い - 体重減少。

*これらのNLRの少なくとも1つは重大とみなされます。

選択されたNLRの説明

体重減少。 患者の体重は、臨床試験において定期的に評価された。 アプレミラストを52週間服用した背景に対する体重の平均減少は1.99kgであった。 全体として、プレプレストを受けた患者の14.3％において、体重減少は5-10％であり、そして5.7％ - 10％超であった。 臨床的に有意な結果に関連した体重減少はなかった。 合計で、望ましくない現象として体重の減少のために、患者のわずか0.1％がプレドニラストの投与を中止した。

減量した患者の治療開始時には、「注意して」および「特別な指示」のセクションでさらに注意を払う必要があります。

うつ病。 臨床試験中、プラセボ群で0.5％（2/418）であったのに対し、アポミクラドを受けた乾癬患者は1.2％（1184人中14人）が発症しました。 いずれの症例においてもうつ病は深刻であり、治療の中断を必要としなかった。

肉腫の治療の背景にある0.9％（18/1945）の患者における乾癬性関節炎の臨床試験において、うつ病/うつ状態が認められた。 プラセボ群では、0.7％（5/671）で記録された。 前臨床試験を受けた患者の0.1％（2/1945）では、うつ病/抑うつ状態が深刻であるとみなされた。 プラセボ群では、重度のうつ病の症例はなかった。 3人の患者（3/1945,0.2％）が、うつ病/うつ状態のために前治療を中止した。

特別な患者グループ

高齢者の患者。 臨床試験では、65歳以上の高齢患者（65歳以上）および65歳未満の患者では、アプレミラストの安全性のプロファイルに差異はなかった。

肝機能障害を有する患者。 PsAまたは乾癬および肝機能障害を有する患者では、プレミラストの安全性は評価されなかった。

腎機能障害を有する患者。 PsAおよび乾癬の臨床試験では、正常な腎機能および軽度の腎不全を有する患者において、薬物の安全性の特徴は変わらなかった。 PsAまたは乾癬および中等度から重度の腎機能不全の患者では、プレミラストの安全性は研究されていない。

インタラクション

シトクロムP450 3A4（CYP3A4）アイソザイムと強力なインデューサーであるリファンピシンとを併用することにより、アプレミラストの全身作用が弱まり、その有効性が低下する。 したがって、CYP3A4アイソザイム（例えば、リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン、およびセントジョンズワート調製物）の強力な誘導物質とアフロマイルドとの併用は推奨されない。 apreamilastとリファンピシンを同時に再投与すると、プレミスラストのAUCとCmaxはそれぞれ72％と43％減少した。 CYP3A4アイソザイム（例えば、リファンピシン）の強力な誘導物質とのapreamilastの併用使用の条件では、臨床的応答が低下する可能性があります。 臨床試験中、アポグラストは局所療法（コルチコステロイド、タールシャンプー、頭皮治療のためのサリチル酸製剤）、およびUV-B光線療法と組み合わせた。

ケトコナゾールと非同族体との間に臨床的に重要な薬物相互作用はなかった。 アプレミラストは、ケトコナゾールのようなCYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤と組み合わせることができる。

PsA患者では、aprililastとmethotrexateとの薬物動態学的な薬物相互作用はなかった。 Aprremilastはメトトレキサートと併用することができます。

エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメートを含有する先行経口避妊薬と経口避妊薬との間に薬物動態学的薬物相互作用はなかった。 Aprremilastは経口避妊薬と組み合わせることができます。

投与と投与

内部、食物摂取の時間に関係なく。 覆われた錠剤は、飲み込んだり、好ましくは水で洗い流してください。

OATによる治療は、乾癬およびPsAの診断および治療に十分な経験を有する専門家によってのみ処方され得る。

オステラの推奨用量は、経口的に1日2回、朝と夕方に約12時間間隔で30mgです。 表に示すように、初期用量滴定が必要である。 最初の滴定後、滴定を繰り返す必要はない。

表

スキーム用量滴定

患者が薬物を逃した場合は、できるだけ早く次の投与を行うべきである。 次回の投与の直前に投与量を逃した場合、逃した投与量は服用されず、適切な時点で次の投与量に進む。患者は、同時に2回の薬を服用すべきではない。

最大治療効果は、治療の最初の24週間に認められた。 24週間後に効果が達成されない場合は、治療をレビューする必要があります。

治療に対する患者の反応を定期的に評価することが推奨される。 52週間以上薬物の使用に関する臨床データはない（Pharmacodynamics参照）。

特別な人口

子供とティーンエイジャー。 0-18歳の小児におけるアプレミラストの有効性および安全性は研究されていない。

高齢者の患者。 高齢患者では用量を変更する必要はない（「副作用」および「薬物動態」参照）。

腎機能障害。 軽度または中程度の腎不全の患者では、用量を変更する必要はない。 重度の腎不全（Cockcroft-Gaultの式で評価するとClクレアチニン<30 mL /分）の患者では、アポイミラストの用量を1日1回30 mgに減らす必要があります。 最初の滴定では、表に示されているように、朝用量と夕方用量のみをスキップすることを推奨します。

肝臓の機能不全。 肝障害患者の用量を変更する必要はない（「薬物動態」参照）。

過剰摂取

症状：Aprilmalastは、用量