使用のための指示：Metoject

投与形態：注射用注射液; 皮下投与のための溶液

活性物質：メトトレキセタム

ATX

L01BA01メトトレキセート

薬理学的グループ：

免疫抑制剤

病因分類（ICD-10）は、

L40乾癬：びまん性慢性プラーク乾癬; 全身性乾癬; 頭皮の乾癬; 皮膚の毛むくじゃらの部分。 乾癬の一般化された形態; Psoriazoformny dermatitis; 紅斑を伴う乾癬; 乾癬を無効にする; 単離された乾癬性プラーク; Eksfolliativny psoriasis; 乾癬性赤芽球症; 湿疹を伴う乾癬; 乾癬における過角化症; 逆行性乾癬; 乾癬ekzemopodobnye; 皮膚病psoriazoformny; 乾癬性器; 皮膚の毛様領域を伴う乾癬病変; 赤芽球性乾癬; 頭皮の慢性乾癬; 慢性乾癬; 普通の乾癬; 難治性乾癬; ケブナー現象; 乾癬

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

M07.3他の乾癬性関節症（L40.5 +）：乾癬性関節炎; 乾癬性関節炎の一般化された形態; 乾癬性関節炎

M08若年性[若年性]関節炎：若年性関節炎; 若年性慢性多発性関節炎; 若年性慢性関節炎; 若年性関節リウマチ; 関節炎若年性慢性

M13その他の関節炎

組成

皮下投与用溶液1 ml

活性物質：メトトレキサート二ナトリウム54.84 mg

（メトトレキセート50mgに相当）

処方箋：メトトレキサート50mgで調製。 水酸化ナトリウム9.6mg

補助物質：塩化ナトリウム - 4mg; 水酸化ナトリウム - qs（pH 8.5-8.9まで）、注射用水 - 1 mlまで

剤形の説明

解決策：黄色から黄褐色の透明な液体。

薬理学的効果

行動様式 - 抗腫瘍、免疫抑制剤。

薬力学

葉酸アンタゴニスト、細胞毒性薬 - 代謝拮抗物質。 ジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸（プリンヌクレオチドおよびその誘導体の合成に必要な炭素断片の担体）への還元に関与する酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼを競合的に阻害し、したがってDNA合成を阻害する。

抗腫瘍に加えて、免疫抑制効果がある。

乾癬、乾癬性関節炎および関節リウマチ（若年性慢性関節炎を含む）、その抗炎症または免疫抑制効果の治療におけるメトトレキセートの有効性は何であるかは依然として不明である。 また、炎症部位におけるメトトレキセートに起因する細胞外アデノシン濃度の増加によって、どの程度治療の有効性が説明されるかは確立されていない。

薬物動態

SC、IMおよびIVについてのバイオアベイラビリティは、導入が近い値を有し、ほぼ100％である。

メトトレキセートの約50％が血漿タンパク質に結合する。

組織中に分布した後、ポリグルタメートの形態の高濃度のメトトレキセートが肝臓、腎臓、特にメトトレキセートを数週間または数ヶ月間保持することができる脾臓に見られる。

少量で使用すると、脳脊髄液に最小限の量で浸透します。

T1 / 2は平均して6〜7時間であり、高い変動性（3-17時間）を特徴とする。 追加のVd（胸水、腹水の存在）を有する患者の半減期は、平均値の4倍の値に増加し得る。

投与される用量の約10％が肝臓で代謝され、主要な代謝産物は7-ヒドロキシメトトレキセートであり、これもまた薬理学的活性を有する。 糸球体濾過および尿細管分泌によって腎臓ではほとんど変わらない状態で排泄される。

約5-20％のメトトレキセートと1-5％の7-ヒドロキシメトトレキセートが胆汁と共に排泄される（続いて腸内で著しい再吸収が起こる）。

腎機能障害を有する患者における薬物の除去は著しく減速する。 肝機能が不十分なメトトレキセートの排泄の遅延の証拠はない。

薬剤のメタオブジェクトの表示

成人患者における活性型の関節リウマチ;

NSAID療法に適切な反応を示さない、重度の若年性慢性関節炎の活性型の患者の多発性関節炎;

光線療法、PUVA療法、レチノイン療法を含む、従来の療法に応答しない成人患者における乾癬の重篤な持続不可能な形態の無効化;

成人患者における重度の乾癬性関節炎。

禁忌

メトトレキセートまたは薬剤の他の成分に対する過敏症;

肝不全（「投与方法と投与量」を参照）。

アルコール依存症;

顕著な腎不全（C1クレアチニン<20ml /分、「投与方法および用量」参照）;

白血球減少症、血小板減少症、重度の貧血などの異常所見における出血;

結核、HIV感染などの重度の急性または慢性の感染症;

重篤な免疫不全;

口腔の潰瘍;

活動期の胃潰瘍;

妊娠;

母乳育児の時期。

生ワクチンによる同時ワクチン接種。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中および授乳中の禁忌。

ヒトで使用される場合、メトトレキセートは催奇形性を示す。 メトトレキサート誘発胎児死亡、先天性奇形について報告されている。

妊婦（42）の限られた使用は、奇形（頭蓋、心血管、四肢）の頻度の増加（1:14）をもたらした。 メトトレキセート療法の中断の場合、受精前に正常な妊娠経過が観察された。

メトトレキセート治療中の女性は、妊娠を控えるべきです。

メトトレキセート療法中に女性が妊娠した場合、胎児に対する治療の有害作用のリスクを評価する必要があります。

両妊娠の出産年齢の患者には、Metoject®による治療中および治療終了後少なくとも6か月間に確実な避妊措置が提供されるべきである。

妊娠中の女性でMetoject®を使用した治療を開始する前に、妊婦の治療の可能性を排除するために信頼性の高い妊娠検査を実施する必要があります。

メトトレキセートは遺伝毒性を有することがあるので、妊娠を計画している女性は遺伝学者が相談し、可能であれば治療開始前でも相談することが推奨される。 男性は、治療を開始する前に精子を保存する可能性を検討することが奨励されています。

メトトレキセートは乳児に危険な量で母乳中に排泄されるので、メトトレキセートを始める前に、母乳育児は中断され、治療の過程でそれを控えるべきである。

副作用

調製方法の使用による最も頻繁な副作用は、造血系および胃腸管からの反応である。

効果の頻度を示すために、次のグラデーションが使用されます：非常に頻繁に（≧1/10）。 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）、頻度は不明です（利用可能なデータに基づいて推定することはできません）。

胃腸管から：非常に頻繁に - 口内炎、消化不良、吐き気、食欲不振。 しばしば口内の潰瘍、下痢。 まれに - 咽頭炎、腸炎、嘔吐; 胃腸管のまれなびらん性潰瘍性病変; ごくまれに - 吐血、胃腸管からの出血、有毒なメガコロン。

肝臓の部分で：非常に頻繁に - トランスアミナーゼのレベルの増加; 肝硬変、線維化および肝臓の脂肪変性、肝毒性（急性肝炎、肝不全）。

皮膚と皮膚の付属器から：しばしば - exanthema、erythema、pruritus; まれに - 光増感、脱毛症、リウマチ性結節の増加、血管炎、帯状疱疹、皮膚上のヘルペス様発疹、蕁麻疹;まれに - 色素沈着、ざ瘡、斑状出血; 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群、毒性表皮壊死（ライエル症候群）、爪の色素沈着の変化、急性爪周囲炎、毛細血管拡張症、毛細血管拡張症。

投与部位における一般的な反応および反応：アナフィラキシーショックまでのアレルギー反応; アレルギー性血管炎、発熱、感染の発症、敗血症、創傷治癒の低下、低ガンマグロブリン血症; ごくまれに - 投与部位での局所反応：皮膚および周辺組織の損傷（滅菌膿瘍、リポジストロフィー）。

代謝障害：頻度が低い - 糖尿病の進行。

神経系から：頻繁に - 頭痛、疲労、眠気。 まれに - めまい、混乱感、うつ病。 ごくまれに - 痛み、四肢の筋力低下または感覚異常、味覚（金属性の味覚）、視覚障害、痙攣、髄膜症、麻痺の違反。 頻度は不明 - 白質脳症

視力の器官の側から：まれに結膜炎; 視力障害; ごくまれに - 網膜症。

肝胆道系から：非常に頻繁に - トランスアミナーゼのレベルの増加; まれに肝硬変、線維化および肝臓の脂肪変性、血清アルブミン濃度の低下; まれな急性肝炎; ごくまれに肝不全。

CVS側から：まれに - 心膜炎、心膜滲出液、心膜タンポナーデ、血圧低下、血栓塞栓合併症。

呼吸器系ではしばしば - 肺炎、間質性肺胞炎/肺炎、しばしば好酸球増加症、潜在的に重篤な間質性肺炎の症状 - 乾燥した非生産的な咳、息切れおよび発熱。 まれに肺線維症、Pneumocystis cariniiに起因する肺炎、呼吸不全および気管支喘息、胸水。

造血系およびリンパ系から：しばしば - 白血球減少、貧血、血小板減少; まれに - 汎血球減少症; 非常にまれに - 無顆粒球症、骨髄機能の重度の抑圧。

尿生殖器系および泌尿器系：まれに - 膀胱および/または膣の炎症および潰瘍、腎機能の障害、排尿障害; まれに - 腎不全、乏尿、無尿症、電解質不均衡; ごくまれに - 膣分泌物、性的欲求の消失、女性化乳房腫脹、インポテンス、精子減少症、月経不順。

筋骨格系から：まれに - 関節痛、筋肉痛、骨粗鬆症。

新生物：非常にめったにない - リンパ腫の個々の症例が報告されており、そのうちのいくつかはメトトレキサート療法の中止後に退行している。 最近の研究では、メトトレキセート療法がリンパ腫のリスクを高めることは確立されていない。 メトトレキセート治療の副作用の頻度および重症度は、薬物の用量および頻度に依存する。 しかし、低用量のメトトレキセートでは重度の副作用が起こる可能性があるため、メトトレキセートを必要とする患者は定期的な間隔で短い間隔で定期健康診断を受けなければならない。

scメトトレキセートを使用する場合、良好な局所的寛容性を示す：この投与方法では、軽度の皮膚反応のみが観察され、その重症度は治療中に減少した。

インタラクション

アルコール、肝毒性および血液毒性薬。 アルコールの通常の使用およびメトトレキセート肝毒性薬物との同時使用は、薬物の肝毒性の発現の危険性を増加させる。 他の肝毒性薬（例えば、レフルノミド）を使用する患者については、注意深い監視が必要である。 これは、メトトレキセートの血液毒性のリスクを高める血液毒性薬（例えば、レフルノミド、アザチオプリン、レチノイド、スルファサラジン）の同時投与にも適用される。 レフルノミドとメトトレキセートの同時投与により、汎血球減少症および肝毒性のリスクが増加する。

メトトレキセート（例えば、アチトレチン、エトレチナート）とのレチノイドの同時使用により、肝毒性のリスクが増大する。

ペニシリン、糖ペプチド、スルホンアミド、シプロフロキサシン、セファロチンなどの抗生物質は、腎臓によるメトトレキセートの排泄を減少させ、血漿中濃度の上昇をもたらし、したがって、血液学的および胃腸系の徴候の危険性をもたらす毒性。

内部で使用される抗生物質。 経口投与する場合、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、非吸収性広域抗生物質などの抗生物質は、腸内細菌叢の抑制または細菌代謝の抑制によりメトトレキセートの腸肝循環に影響を及ぼし得る。

血漿タンパク質に良好に結合する調製物。 メトトレキセートは血漿タンパク質に結合し、結合したメトトレキセートは、タンパク質（サリチル酸、血糖降下薬、利尿薬、スルホンアミド、ジフェニルヒダントイン（フェニトイン、ジフェニン）、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、アミノ安息香酸、抗炎症薬など）によく結合する他の薬物）併用すると、メトトレキセートの毒性が増す可能性があります。

プロベネシド、弱有機酸、ピラゾロン系製剤および他のNSAIDs。 プロベネシド、弱有機酸（ループ利尿薬など）およびピラゾロン系製剤（フェニルブタゾン）は、メトトレキセートの排泄を減少させ、その結果血漿中濃度を上昇させ、血液毒性の増加につながります。 メトトレキセートと非ステロイド性抗炎症薬またはサリチル酸塩の低用量の併用でも、毒性の増加のリスクが生じます。

骨髄に影響を及ぼす薬。 骨髄（副作用を含む）（例えば、スルホンアミド、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、ピリメタミン）に影響を与える可能性がある薬物の場合、造血の著しい抑制の可能性が考慮されるべきである。

葉酸欠乏を引き起こす可能性がある製剤。 このような薬物（例えば、スルホンアミド、トリメトプリム、スルファメトキサゾール）の同時投与は、メトトレキセートの毒性を増加させる可能性がある。 したがって、葉酸が不足している場合は特別な注意が必要です。

薬物を含むフォレート。 ビタミン製剤および葉酸、フォリン酸またはそれらの誘導体を含む他の製剤は、メトトレキセートの有効性を低下させる可能性がある。

抗リウマチ薬。 原則として、メトトレキセートと他の抗リウマチ薬（金製剤、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリンなど）と併用すると、メトトレキセートの毒性効果は増加しない。

スルファサラジン。 メトトレキセートとスルファサラジンとの組み合わせは、メトトレキサートの有効性を増加させ、その結果、葉酸のスルファサラジン合成の抑制に関連する副作用を増強することができる。 しかしながら、このような副作用は、いくつかの研究ではごくまれな症例でしか観察されなかった。

メルカプトプリン。 メトトレキセートは血漿中のメルカプトプリンの濃度を増加させるので、メトトレキセートとメルカプトプリンの同時使用は用量調整を必要とすることがある。

プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、パントプラゾールなど）の同時投与では、メトトレキセートの排泄が変化する可能性があります。 メトトレキセートとオメプラゾールを同時に使用すると、メトトレキサートを排出する時間が増加した。 メトトレキセートとパントプラゾールを同時に使用して、筋痛および振戦を伴うメトトレキセート代謝産物、7-ヒドロキシメトトレキセートの排泄を減少させる1つのケースが報告されている。

テオフィリン。 メトトレキサートは、テオフィリンのクリアランスを減少させることができる。 メトトレキセートとテオフィリンの同時の任命において、血漿中のテオフィリンのレベルを制御することが必要である。

カフェインおよびテオフィリン含有飲料。 メトトレキセートによる治療中に、カフェインとテオフィリン（コーヒー、紅茶、カフェイン含有清涼飲料を含む）を含む飲料を大量に消費することは避けるべきです。

投与と投与

SC。

注射針は注射器に組み込まれており、調製物Metoject®の投与のみを目的としています。

Metoject®は他の薬剤と混同しないでください。

この薬剤は、使用経験があり、メトトレキセートの特性およびその作用の特徴をよく知っている医師によって任命されるべきである。

この薬は一回のみの使用を意図しています。

Methodic®は週に1回使用されます。 患者は週1回の投与様式について明確に知らされるべきである。 導入のための特定の曜日を割り当てることをお勧めします。

追加のVd（腹水の存在、胸水）の患者では、体からのメトトレキセートの排泄率が低下する。 そのような患者では、毒性を注意深く制御し、薬剤の用量を減らし、場合によっては治療を中止する必要がある。

慢性関節リウマチの成人患者：推奨される初回用量は、週に1回SCで7.5mgのメトトレキセートです。 疾患の活動およびメトトレキセートの忍容性に依存して、患者は徐々に増加し得る（2.5mg /週）。 関節リウマチの治療のための最大用量は、原則として、25mg /週を超えてはならない。 この場合、メトトレキセートの投与量を20mg /週を超える値に増加させると、主として骨髄機能の抑制により、毒性が有意に増加することがある。 治療の答えは、通常、薬剤の開始後4〜8週間で来る。 所望の応答を達成した後、最低有効投与量まで徐々に減量を開始するべきである。

若年性慢性関節炎の多関節性形態を有する16歳未満の子供。 推奨される用量は、週に1回10〜15mg / m 2である。 治療の有効性が不十分な場合は、1週間に1回、20mg / m2まで増量することができます。 投与量の増加に伴い、患者の検査頻度を増やす必要があります。

若年性関節リウマチの患者は、小児および青年の治療において専門リウマチ学者によって観察されるべきである。

乾癬および乾癬性関節炎を有する患者。 治療開始1週間前に、可能な不耐性反応を特定するために、5-10mgのメトトレキセートの非経口試験用量を入力することが推奨される。

推奨される初回用量は、メトトレキセート7.5mg /週である。 徐々に投与量を増やし、最大投与量はメトトレキサート25mg /週を超えてはならない。 20mg /週を超える用量の使用は、主として骨髄機能の抑制により、毒性の有意な増加を伴い得る。

治療の回答は、通常、薬剤の開始後2〜6週間後に来る。 所望の応答を達成した後、投与量は、有効な最低保守投与量まで徐々に減少させるべきである。

例外的に、臨床的に正当化された場合、毒性の急激な増加のために、25mgを超える用量が使用され得るが、いずれの場合も30mg /週を超えない。

このグループの患者における薬物の有効性と安全性に関するデータが不十分であるため、3歳未満の小児におけるMethodogue®の使用はお勧めできません。

特別な患者グループ

腎不全。 Methodic®は注意して使用してください。 用量は、クレアチニンクリアランスの値に応じて、次の表に従って調整する必要があります。

肝機能の違反。 重篤な肝臓病、現在または過去の罹患者、特にアルコール摂取に関連する患者では、Methodject®は適切な場合には十分注意して使用する必要があります。 ビリルビン> 5mg / dl（85.5μmol/ L）の濃度では、メトトレキセートは禁忌である。

高齢者の患者。 この薬は慎重に使用すべきであり、肝臓や腎機能の加齢に伴い用量を下向きに調整する必要性、体内の葉酸貯蔵量の減少を評価する必要があります。

追加のVdを有する患者（胸水、腹水の存在）。 このグループは、半減期を通常値の4倍に増加させることがあり、薬物の投与量の減少、場合によってはメトトレキセートの回収を必要とする可能性がある（「特別指示書」および「薬物動態学」参照）。

ノート

いずれの場合も、治療期間は医師によって決定される。 薬の使用期間の合計は10年を超えることがあります。

メトトレキセート投与から非経口投与経路への移行において、経口および非経口投与された場合の薬物のバイオアベイラビリティの可能性のある差異に起因して用量を減少させることが有利であり得る。

メトトレキセート療法を受ける場合、葉酸製剤の併用は既存の治療基準に従って考慮する必要があります。

Metoject®の使用は、医師の監督下で行われます。

彼の決定により、この薬剤は患者によって独立して使用することができます。 この場合、SC注射を行う技術に薬物を適用する前に、患者は医師の訓練を受けなければならない。 いずれにせよ、患者による最初の独立した薬物の使用は、医師の存在下で行うべきである。

有害事象の最初の兆候が現れた場合、患者は遅滞なく主治医に通知しなければならない。

薬物投与の方法

Metoject®を使用する場合は、標準的な衛生条件および無菌要件に準拠する必要があります。 薬を使用する前に、手をよく洗ってください。

1.正しい投薬量が選択されていることを確認します。 パッケージ上の製品の有効期間を確認してください。 ブリスターを含むパッケージを、充填されたシリンジで薬物と共に開けてください。

2.ブリスターのプラスチック部分を片手で持ち、もう一方の手で紙カバーを分離して、注射器が入ったブリスターを薬物で開けます。

使用する前に、シリンジ内の薬物の溶液を検査して、そこに異物がないことを確認する必要があります。 異物を含む製剤は使用できません。 清潔な表面に薬剤を入れて注射器を置きます。

注射器本体のフランジに特殊なポリマーカラーノズル（「翼」）が取り付けられているので、注射器を指で保持する利便性が増し、注射が容易になる。 これらの「翼」をシリンジから取り外さないでください

3.注入するサイトを選択します。

- 腹部に、少なくとも5 cmの距離で、臍の下で、下の肋骨の高さを超えないで、

- 大腿部では、鼠径部の下の膝の上の手のひらの幅。

痛み、緊張感、発赤、皮膚の損傷またはあざがある場所に薬物を投与しない