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使用のための指示:Myfortic

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剤形:腸溶性錠剤

活性物質: Acidum mycophenolicum

ATX

L04AA06ミコフェノール酸

薬理学的グループ:

免疫抑制剤

病因分類(ICD-10)は、

T86.1腎臓移植の死および拒絶反応:移植された腎臓の急性拒絶反応; 同種腎移植後の患者における難治性組織拒絶反応

組成

錠剤は、殻で覆われ、腸1タブに可溶である。

活性物質:ミコフェノール酸ナトリウム192.4mg; 384.8mg

(ミコフェノール酸180mgおよび360mgにそれぞれ等価)

補助物質:ラクトース無水物-45 / 90mg、クロスポビドン-32.5 / 65mg、ポビドン(K-30)20/40mg、コーンスターチ-10.25 / 20.5mg、二酸化ケイ素コロイド-6,6 / 13.2mg、ステアリン酸マグネシウム - 3.25 / 6.5mg

シェル:ヒプロメロースフタレート - 42 / 65mg、二酸化チタン(No7789I、E171) - 2.883 / 4.666mg、酸化鉄イエロー(No77492、E172) - 0.078 / 0.167mg; テーブルの場合。 追加的に - インジゴカルミン(E132)-0.039mg; テーブルの場合。 360 mg以上 - 酸化鉄レッド(No77491、E172)0.167 mg

剤形の説明

180mgの錠剤:腸溶コーティングされた殻で覆われ、明るい緑色、丸い、斜めの縁を有し、片側に「C」と記されている。

360mg錠剤:灰色がかったピンク色の腸溶性可溶性被覆で覆われ、片側に「CT」と記された楕円形。

薬理学的効果

行動様式 - 免疫抑制的である。

薬力学

Myfortic(登録商標)の調製は、プリン合成の重要な酵素であるイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを選択的に阻害することによって、グアノシンヌクレオチドの合成を阻害する。このメカニズムのおかげで、リンパ球の増殖は、主にプリンの合成に主に依存するため、Tリンパ球およびBリンパ球の増殖を他の細胞よりも大幅に抑制する。

Myfortic(登録商標)の調製によるTリンパ球およびBリンパ球の増殖の抑制は、細胞周期の休止期の間にサイトカインの産生を破壊し、Tリンパ球に影響を及ぼすカルシニューリンの阻害剤の作用を補う。

薬物動態

吸引。 摂取後、ミコフェノール酸(MPA)のナトリウム塩は集中的に吸収される。 Cmaxの腸溶性フィルムコーティングの存在により、MPAは約1.5〜2時間後に達成される。 インビトロ研究では、Myfortic(登録商標)の腸溶性フィルムコーティングの特定の組成物は、胃酸と同様の酸性媒体中でのIFCの放出を防止することが示されている。

マイクロエマルジョンの形でシクロスポリンで基本的な免疫抑制療法を受けている安定した機能する腎臓移植患者では、胃腸管からのIFCの吸収の程度は93%であり、バイオアベイラビリティは72%である。 180〜2160mgの用量範囲において、IFCの薬物動態は直線的に用量依存性である。 空腹時にMyfortic®を服用した場合のAUC値は、高脂肪食(55g脂肪、1000カロリー)で服用した場合と変わらなかった。 しかし、MFCのCmaxは33%減少する。

分布。 平衡状態におけるMPCの見かけの分布容積(VSS)は50リットルである。 IFCおよびそのフェノールグルクロニド(HMFC)はいずれも、血漿タンパク質にそれぞれ97%および82%高い結合性を示す。 タンパク質による結合部位の数の減少(尿毒症、肝不全、低アルブミン血症、血漿タンパク質との結合が高い薬物の同時使用)では、血漿中の遊離MPAの濃度の増加が可能である。

代謝。 IFCは、HMFCの主要な薬理学的に不活性な代謝産物を形成するために、グルクロン酸転移酵素の関与により主に代謝される。 腎臓移植が安定しており、シクロスポリンをマイクロエマルジョンの形で基本的な免疫抑制療法を受けている患者では、Myfortic®の経口投与量の約28%が最初に肝臓を通過するとHMFCに代謝されます。

排泄。 T1 / 2 MFCは11.7時間、C1は8.6l / hである。 IFCは主に尿をHMFCの形で排泄され、非常に少量(<1%)は変化しない。 T1 / 2のHMFCは15.7時間、Clは0.45l /時間である。 GMPKはまた、胆汁が腸内に分泌され、そこで腸内細菌叢によって切断される(脱結合によって)。 得られたIFC切断を再吸収することができる。 Myfortic(登録商標)の投与の6〜8時間後に、MPA濃度の第2のピークが観察され、これは脱結合MPAの再吸収に相当する。

腎臓移植を受け、マイクロエマルジョンの形態のシクロスポリンを用いた基礎免疫抑制療法を受けている患者の薬物動態

表は、Myfortic(登録商標)製剤の投与後のIFCの薬物動態パラメータの平均値を示す。 単回投与による製剤Myfortic(登録商標)の薬物動態パラメータの値は、反復投与および長期投与についてのこれらのパラメータの可能な値を予測することを可能にする。 移植後早期に測定されたMFCのAUCおよびCmaxの平均値は、移植後6ヶ月で決定された値の約50%であった。

腎臓移植を受け、シクロスポリンを基本とした免疫抑制療法をマイクロエマルションの形で受けた患者における、Myfortic製剤の経口投与後のMFCの薬物動態パラメータの平均値

大人
大人
大人
成人
長期療法(2回/日)(n = 48)
子供
単回投与(n = 10)450mg / m 22-2,531,9(18,2)AUC 0- ∞76,2(25,2)

腎不全

IFCの薬物動態は腎臓の機能に依存しない。 逆に、腎機能の違反を伴うHMFCのAUCは増加している。 したがって、無尿症患者では、GMPAのAUC値は約8倍高い。 血液透析はIFCおよびGMPCのクリアランスに影響しない。 腎不全では、血中の遊離MPCの濃度は有意に上昇する可能性があり、これはおそらく血液中の尿素濃度が高い条件下でのIFCのタンパク質への結合の減少によるものである。

肝不全

肝臓のアルコール性肝硬変を有する患者では、IFCグルクロン酸化反応に対するこの疾患の効果は認められなかった。 肝疾患のIFCの薬物動態に及ぼす影響の有無は、疾患の性質(実質または胆管系の一次病変など)に依存し得る。

子供時代

小児におけるMyfortic®の使用経験は限られています。 免疫抑制療法としてシクロスポリンのマイクロエマルションを受けている安定した腎臓移植を受けた小児における薬物動態パラメーターの平均値を表に示す。 小児におけるIFCのCmaxおよびAUC値は、成人患者よりも変動が大きかった。 450mg / m2の単回投与の小児におけるMyfortic(登録商標)製剤の使用により、AUC MFCは、通常の単回投与720mgの成人よりも高かった。 IFCクリアランスの平均値は約7.7l / h / m2であった。 Myfortic(登録商標)200-300mg / m 2の用量では、MUC AUCは30〜50mkg /時間/ mlの間であることが予想される。

患者の性別によっては薬物動態パラメータの臨床的に有意な差は見られなかった。

高齢

予備的な研究データに基づいて、IFCの濃度は年齢とともに臨床的に変化しないと考えられる。

Myforticの準備の兆候

同種腎移植を受けた患者の急性移植片拒絶反応の予防。マイクロエマルジョンおよびグルココルチコステロイドの形でシクロスポリンを用いた基本的な免疫抑制療法を受けている。

禁忌

ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、または薬物の任意の成分に対する過敏症。

子供の年齢(有効性と安全性は研究されていない)

慎重に:

ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(レッシュ・ナヤン症候群およびケリー・シグマ症候群を含む)の先天性機能不全;

悪化段階における胃腸疾患。

子供の使用

小児におけるMyfortic®製剤の有効性と安全性は検討されていません。 腎臓移植を受けた小児の薬物動態に関するデータは限られている。 現時点では、小児の投薬計画に関する具体的な推奨事項はありません。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中にMyfortic®を使用した場合、先天性異常を発症するリスクが高かった。 米国国立妊娠登録簿(National Transplant Pregnancy Registry:NTPR)によると、臓器移植を受けた女性に生まれた子供の先天性奇形の平均発生率は4〜5%である。 NTPRによると、ミコフェノール酸モフェチルを他の免疫抑制剤と併用すると、妊娠中の先天性奇形発生率が22%(18歳から4歳児)に増加していることが、妊婦のMyfortic®使用に関するコントロールされた臨床試験は実施されていません新生児)の平均頻度と比較した。 小児における妊娠中のミコフェノール酸モフェチルの最も頻繁な使用は、内耳、四肢、頭蓋顔面領域の発達における異常、上唇および口蓋の裂け目、先天性横隔膜ヘルニアおよび心臓欠損を含む。投与される場合、またはIVは、ミコフェノール酸モフェチルのミコフェノール酸への変換の導入である。

実験的前臨床試験において、動物はミコフェノール酸の催奇性作用を示した。

妊娠中のMyfortic®の任命は、治療の期待される効果が胎児の可能性のあるリスクを超える場合にのみ可能です。

負の妊娠検査結果が得られる前にMyfortic®で治療を開始することは推奨されません。 妊娠の場合、患者は直ちに医師に相談すべきである。

Myfortic®での治療開始前には、治療中および完了後6週間、効果的な避妊方法を使用する必要があります。

IFCが母乳中に排泄されているかどうかは分かっていない。 ミコフェノール酸ナトリウムの影響を受けて乳児に重大な有害事象が発現する可能性があるため、Miforic®の使用を中止するか、母親、治療中母乳育児を中止すること、そして終了後6週間以内。

副作用

以前に支持療法を受けていなかった最近移植された腎臓(新生腎移植患者)の423例の患者のMyfortic®およびmycophenolate mofetil(MMF)の安全性に関する2件の研究で、以下の有害事象(AE)が観察された。移植された腎臓を有する322人の患者、以前は維持療法を受けていた。 有害事象の発生率は、両群の患者において同様であった。 シクロスポリンとGCSとの併用でMyfortic®製剤を使用すると、非常に頻繁に(10%以上)、白血球減少症や下痢などの望ましくない現象が観察されました。

悪性新生物。 いくつかの薬物を含む免疫抑制療法を受けている患者では、 IFCは、特に皮膚のリンパ腫および他の新生物を発症するリスクが増大する。 研究の過程で、以下の頻度でMyfortic(登録商標)の調製の背景に対して悪性新生物が発症した:

リンパ増殖性疾患またはリンパ腫は、新生腎移植2例(0.9%)および腎臓移植患者2例(1.3%)において発症した。

非メラノーマ皮膚癌は、de novo腎移植で0.9%、腎臓移植患者で1.8%、Myfortic®で1年まで維持療法を受けていた。

他の悪性腫瘍は、腎臓移植を新たに受けた患者の0.5%および維持療法を受けた腎臓移植患者の0.6%において発症した。

感染症(日和見感染症)。 最近免疫不全治療の一環としてMyfortic®を1年間投与した最近移植された腎臓の患者では、CMV感染、カンジダ症および単純ヘルペスウイルスによる感染が最も頻繁に観察された。 研究の過程で、CMV感染(血清学的に、ウイルス血症または臨床データにより確認された)が、最近移植された腎臓の患者で21.6%の頻度で、安定した移植片で延長された患者で1.9%維持療法。

他の望ましくない現象

以下は、新生腎移植患者および新生腎移植患者の2件の臨床試験において、Myfortic®を1440 mg /日の用量で12ヶ月間、シクロスポリンマイクロエマルションおよびコルチコステロイドと併用した場合の背景として検出されたAEです以前の支援療法。 これらの現象は、最終的に、またはMyfortic®製剤の使用と因果関係がある可能性がありました。

有害事象は、MedDRA(規制活動の医学辞典)による臓器および系の分類に従って与えられ、頻度にしたがって列挙される。 望ましくない反応の頻度は次のように推定される。非常に頻繁に(≧10%); 頻繁に(≧1および<10%); 時には(0.1以上、1%未満)。 まれに(≧0.01および<0.1%); ごくまれに(<0.01%)、個々のメッセージを含みます。

感染症および侵襲:非常に頻繁に - ウイルス性、細菌性および真菌性感染症; 多くの場合、上気道の感染; 時には創傷感染、敗血症、骨髄炎*。

血液およびリンパ系から:非常に頻繁に - 白血球減少症; しばしば - 貧血、血小板減少症; ときに - リンパ瘤*、リンパ球減少*、好中球減少症、リンパ節腫脹*。

精神障害:時には睡眠障害*、妄想感*。

神経系から:頻繁に頭痛; 時には震え、不眠症*。

呼吸器系から、胸部および縦隔:頻繁に - 咳; ときどき - "停滞した"肺*、腹筋。

消化器系から:非常に頻繁に - 下痢。 しばしば、鼓脹、腹痛、便秘、消化不良、鼓腸、胃炎、便の緩み、吐き気、嘔吐; 時には腹壁の緊張、膵炎、息切れ、口臭(口臭)、腸閉塞、食道炎*、消化性潰瘍*、亜硝酸塩*、舌の変色、胃腸出血、口渇、唇の潰瘍、排泄管の閉塞パロイト唾液腺*、胃食道逆流症、歯肉過形成、腹膜炎。

注射部位での一般的な障害および反応:しばしば - 疲労、発熱、 時にはインフルエンザ様の疾患、下肢の浮腫*、痛み、振戦*、渇き*、衰弱*。

内分泌系と代謝から:時には - 食欲不振、高脂血症、糖尿病*、高コレステロール血症、低リン酸血症*。

皮膚と皮下組織から:時々 - 脱毛症、打撲*。

肝臓の部分で:しばしば機能的な肝臓検査の結果の異常。

心臓血管系から:時には、頻脈、肺水腫、心室の収縮期*。

視力の器官の部分で:ときには結膜炎*、視力の「曇り」*。

筋骨格系と結合組織から:関節炎*、背中の痛み*、筋肉のけいれん。

良性および悪性腫瘍:時には皮膚乳頭腫*、基底細胞癌*、カポジ肉腫*、リンパ増殖性疾患、鱗状腺癌*。

泌尿器系から:しばしば、血液中のクレアチニン値の上昇。 ときどき - 血尿*、腎尿細管の壊死、尿道の狭窄。

生殖器系の側面から:時にはインポテンス。

*この望ましくない現象は、372人中1人の患者にのみ登録されました。

有害事象のプロファイルは、腎臓移植を新たに受けた患者および以前に維持療法を受けていた患者では異ならなかったが、有害事象の発生率は第2群で低かった。

マイコフェノール酸(mycophenolic acid)(「クラス効果」)を活性成分として含む医薬品を服用することの背景に対して、以下の副作用が観察された。

感染症および感染:厳しいコース、時には生命を脅かす感染症(場合によっては致死的)。 髄膜炎、感染性心内膜炎、結核、マイコバクテリアによって引き起こされる非定型感染症。 ポリオーマウイルス腎症(特にVCウイルスに関連する)の発症が報告されている。

mycophenolate mofetil(Myfortic acidの誘導体 - Myfortic製剤の有効成分)を使用すると、進行性多巣性白質脳症の発症について、致命的な結果を伴う場合もあることが報告されています。

造血系から:好中球減少、汎血球減少。 他の免疫抑制剤と組み合わせたミコフェノール酸モフェチルの使用により、骨髄の部分赤血球形成不全の発症のケースがあった。

消化器系:大腸炎、食道炎(CMV-大腸炎およびCMV-食道炎を含む)、CMV胃炎、膵炎、腸壁の穿孔、胃腸出血、胃および/または十二指腸潰瘍、腸閉塞。

インタラクション

アザチオプリン。 Myfortic®の調製とアザチオプリンの間の相互作用について特別な研究は行われていないため、同時に処方すべきではありません。

生ワクチン。 免疫応答が損なわれた患者には生ワクチンを使用しないでください。 他のワクチンの使用により、抗体の産生を減少させることができる。

アシクロビル。 腎機能障害患者では、HMFCとアシクロビルの両方の血中濃度が上昇することがあります。 多分、両方の薬は体から排泄されるときに競合する(排泄の同様の方法 - 管状分泌)。 そのような患者は注意深い観察が必要である。

水酸化マグネシウムとアルミニウムを含む制酸剤。 制酸剤との同時投与では、ミコフェノール酸ナトリウムの吸収が減少し、その結果、MPAのAUCが37%減少し、Cmaxが25%減少する。 Myfortic®と水酸化マグネシウムとアルミニウムを含む制酸剤を併用する場合は注意が必要です。

コレスチラミンおよび肝臓の腸の循環に影響を与える薬物。 コレスチラミンは、腸内の胆汁酸と結合する能力のために、血液およびAUC中のIFCの濃度を低下させることができる。 Myfortic®製剤の有効性の低下の可能性に関連して、コレスチラミンと肝腸内循環に影響を及ぼす製剤と併用する場合は注意が必要です。

ガンシクロビル。 ガンシクロビルの添加は、IFCおよびHMFCの薬物動態に影響しない。 MPAの治療濃度に達すると、ガンシクロビルのクリアランスは変化しない。 しかし、腎機能障害患者にMyfortic®とganciclovirを併用投与することで、ガンシクロビルの投与計画の修正が必要となる場合があり、そのような患者を注意深く監視する必要があります。

タクロリムス。 横断研究における安定した腎臓移植患者では、Sandimmun®Neoral®およびタクロリムスの調製と同時に平衡状態でのMafractic®製剤の薬物動態を研究しました。 Myfortic®とタクロリムスの併用投与によるIFCのAUCの平均値は、Myfortic®とSandimmune®Neoral®を併用投与した場合よりも19%高く、MFCのCmax値は20%低かった。 HMPAでは、MaborTic®をタクロリムスとMabopict®をSandimmun®Neoral®製剤で比較すると、AUCとCmaxの値が30%低下しました。

経口避妊薬。 酸化反応により代謝され、グルフォルネーションによるMyfortic®の調製。 Myfortic®製剤の薬物動態に及ぼす経口避妊薬の影響は考えにくいため、臨床的に有意な相互作用が期待できない可能性は低い。 他方、経口避妊薬の薬物動態に対するMyforctic®の長期治療の影響がまだ研究されていないという事実を考慮するならば、避妊薬の有効性の低下の可能性は否定できない。

シクロスポリン。 安定した腎臓移植を有する患者の研究では、シクロスポリンの薬物動態は、Myfortic(登録商標)製剤の平衡濃度のバックグラウンドに対して変化しないままであることが示された。

投与と投与

噛んだり、壊れたり、空腹で食べたりしないで、全体を嚥下します。

前もって受けていない患者のMyfortic®療法は、移植後最初の48時間に開始されます。 推奨用量は、1日2回(1日量 - 1440mg)、720mg(180mgの腸溶膜では4錠、360mgでは2錠)です。 2mgの用量でミコフェノール酸モフェチル(MMF)を投与されている患者において、MMPは、1日2回、720mgの用量のMyfortic(登録商標)で置き換えることができる。

高齢の患者に使用する。 高齢患者における投薬レジメンの修正は必要ではない。

腎機能障害を有する患者に使用する。 腎臓移植機能の回復が遅れている患者では、Myfortic®の投与量の変更は必要ありません。 慢性重症腎不全患者の注意深い観察が必要である(糸球体濾過率は25ml×min-1×1.73m 2未満)。

肝機能障害を有する患者に使用する。 原発性実質の関与に関連する重度の肝疾患を有する患者は、Myfortic(登録商標)の用量調整を必要としない。

拒絶反応のエピソード。 移植の拒絶反応は、ミコフェノール酸の薬物動態に変化をもたらさない。 これらの場合、投薬レジメンの変更は必要とされない。

過剰摂取

Myfortic(登録商標)を過剰投与した場合の使用は観察されなかった。 HMFCの不活性代謝産物は血液透析によって排泄されるが、この方法が臨床的に有意な量の活性なIFCを効果的に排泄することは期待されるべきではない。 これは主に、血漿タンパク質へのMPCの高い程度の結合(97%)によるものである。 コレスチラミンおよび他の胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸からのIFCの吸収を妨害し、したがって、血液中のその濃度の低下をもたらし得る。

特別な指示

Myfortic®による治療は、資格のある移植医によってのみ行われます。 併用免疫抑制療法を受けている患者では、 Myfortic®の調製は、リンパ腫や他の悪性腫瘍、特に皮膚が発症するリスクを高めました。 このリスクは、薬物の使用ではなく、免疫抑制治療の強度および期間と関連している可能性が最も高い。 皮膚がんのリスクを減らすために日光や紫外線に曝露されないようにするには、衣服で皮膚を保護し、高い保護係数を持つ日焼け止め剤を使用することをお勧めします。 Myfortic®の治療を受けている患者には、感染症、傷みの出現、出血、および骨髄うつ病の他の兆候のすべての症例を医師に直ちに通知するように指示する必要があります。

過剰な免疫抑制は、感染を発症する可能性を高めます。 機会均等、ならびに敗血症および致命的な感染症。

ミコフェノール酸モフェチルに対する進行性多巣性白質脳症(PML)の発症のケースは、主に、免疫抑制薬および免疫障害の治療を含むPMLの危険因子を有する患者に注目された。医師は、免疫が低下した患者の薬物治療の背景にPMLを発症する可能性を考慮し、必要であれば、神経学的障害を有する患者を神経科医との相談に付すべきである。 免疫抑制治療を受けている患者の肝機能障害の原因の鑑別診断においては、特にVCウイルスに関連するポリオーマウイルス腎症の発症が考慮されるべきである。 PMLまたはポリオーマウイルス腎症の発症により、医師は免疫抑制療法の強度を低下させる可能性を考慮する必要があります。 しかし、移植後の患者では、免疫抑制の低下は移植片拒絶反応のリスクを増加させる可能性がある。 Myfortic®を用いた治療を受けている患者では、IFC自体の影響または併用薬、ウイルス感染またはこれらの因子の組み合わせによって引き起こされる好中球減少の発症が排除されない。 Myfortic®を投与されている患者では、白血球数と血液式が定期的に決定されるべきである:治療の最初の1ヶ月間、週2〜3ヶ月間、月2回、その後、初年度1回につき月。 好中球減少症が発症するときはいつでも(好中球の絶対数は1.5x103 / mm3未満)、Mayfortic®の治療を中止するか&#

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