使用のための指示：Mabthera

投与形態：輸液のための濃縮物; 皮下投与用

活性物質：リツキシマブム

ATX

L01XC02リツキシマブ

薬理学的グループ：

医療用免疫生物学的調製物および抗体モノクローナル[免疫抑制剤]

医療用免疫生物学的製剤およびモノクローナル抗体[抗腫瘍剤 - モノクローナル抗体]

病因分類（ICD-10）は、

C82濾胞性結節性非ホジキンリンパ腫： Brill-Simmers病; 悪性リンパ腫; 肝リンパ腫; 再発性非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性リンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C83びまん性非ホジキンリンパ腫：びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫; 悪性リンパ腫; 悪性リンパ腫、特に組織球型の悪性リンパ腫; リンパ芽球性非ホジキンリンパ腫; リンパ腫非ホジキンのびまん性; 肝リンパ腫; リンパ腫の再発; 再発性非ホジキンリンパ腫; 肝臓のリンパ腫

C85.1 B細胞リンパ腫、不特定：化学的耐性B細胞非ホジキンリンパ腫; B細胞非ホジキンリンパ腫; 濾胞性B細胞リンパ腫; びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

組成および放出形態

輸液用濃縮液1 ml

リツキシマブ10 mg

補助物質：クエン酸ナトリウム二水和物; ポリソルベート80; 塩化ナトリウム; 塩酸または水酸化ナトリウム; 注射用水

10（100mg）または50（500mg）mlのバイアル中; 段ボール2（100mg）または1（50mg）バイアルのパックに入れる。

剤形の説明

透明またはわずかに乳白色の、無色または淡黄色液体。

薬理学的効果

行動様式 - 抗腫瘍、免疫抑制剤。

薬力学

リツキシマブは、膜貫通CD20抗原に特異的に結合するキメラマウス/ヒトモノクローナル抗体である。 この抗原はプレBリンパ球および成熟Bリンパ球上に存在するが、幹造血細胞、プロB細胞、正常形質細胞、他の組織の細胞には存在せず、B細胞非存在下では95％ - ホジキンリンパ腫。 抗体に結合した後、CD20は内在化されず、細胞膜から細胞外空間に流れなくなる。 CD20は遊離抗原として血漿中を循環せず、したがって抗体への結合について競合しない。

リツキシマブは、Bリンパ球上のCD20抗原に結合し、B細胞の溶解を媒介する免疫学的反応を開始する。 細胞溶解の可能なメカニズムには、補体依存性細胞傷害性、抗体依存性細胞傷害性、およびアポトーシスの誘導が含まれる。 リツキシマブは、特定の化学療法薬のin vitroでの細胞毒性効果に対するヒトB細胞リンパ腫の系統を感作する。

最初の投与後の末梢血中のB細胞数は正常より低く、6ヶ月後の血液悪性腫瘍患者では回復し始め、治療終了後9〜12ヶ月で正常値に達する。 慢性関節リウマチの患者では、B細胞の数の減少の期間が異なり、ほとんどの患者は、その数が完全に回復するまで、その後の治療を処方される。

非ホジキンリンパ腫の検査された患者の1.1％（356のうち4つ）および慢性関節リウマチの10％において、抗菌性抗体が検出された。

薬物動態

非ホジキンリンパ腫

再発性B細胞リンパ腫の患者では、血清中のリツキシマブおよびそのT1 / 2の濃度は、用量の増加とともに増加する。 375mg / m2のT1 / 2リツキシマブの最初の静脈内注入後、76.3時間、4回目の注入後に205.8時間、最初の注入後のCmaxが205.6μg/ ml、4回目の注入後に464.7μg/ ml、血漿クリアランス - それぞれ0.0382l / hおよび0.0092l / hである。 血清薬物濃度の個人差はかなり顕著である。 効果的な治療では、リツキシマブの血清濃度は有意に高い。 薬物の濃度は、腫瘍負荷の大きさと負の相関がある。 リツキシマブの痕跡は、最後の注入後3〜6ヶ月間体内で検出することができます。

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者では、リツキシマブの血清濃度は、低用量の非ホジキンリンパ腫または濾胞性リンパ腫の患者のものと同等である。

関節リウマチ

2週間の休憩を伴う1000mgの2回の静脈内注入の後、リツキシマブのC maxは369μg/ mlであり、T1 / 2の平均は19.2〜20.8日であり、平均システムクリアランスは0.23l /日であり、 in平衡状態は4.6リットルです。

選択された患者群における薬物動態

床。 リツキシマブの分布とクリアランスの量は、男性の体表面積に合わせて調整されており、女性よりわずかに大きい（リツキシマブの用量調整は必要ない）。

腎不全および肝不全患者。 腎不全および肝不全の患者の薬物動態データは提示されていない。

マブテラの準備の兆候

非ホジキンリンパ腫：

再発性または化学的に耐性のB細胞、CD20陽性非ホジキン低悪性度リンパ腫または濾胞性;

以前に治療されていない患者におけるCVP化学療法と組み合わせた濾胞性リンパ腫III-IV段階;

濾胞性リンパ腫（誘導療法に応答した後の支持療法として）;

CHOP化学療法と組み合わせたCD20陽性びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫。

関節リウマチ：成人におけるメトトレキセートと組み合わせて（活性型）、1種以上の腫瘍壊死因子（TNF-α）阻害剤を含む現在のレジメンに対する不十分な応答または不十分な応答。

子供の安全性と有効性は確立されていない。

禁忌

リツキシマブ、薬物の任意の成分、またはマウスタンパク質に対する過敏症;

急性感染症;

重度の原発性または続発性免疫不全。

慎重に：

過去の呼吸不全または腫瘍肺の浸潤;

循環性悪性細胞の数> 25000 / mm3または高い腫瘍負荷（マントルゾーンの細胞由来の慢性リンパ球性白血病またはリンパ腫）;

好中球減少症（15,000細胞/μl未満）、血小板減少症（75,000 /μl未満）。

慢性感染症。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊婦におけるリツキシマブの作用は研究されていない。 胎児に対するMabTheraの有害な影響とその妊孕性への影響は不明である。

妊娠中に女性にMabTheraŽを任命する際の新生児のB細胞レベルは研究されていません。

リツキシマブは出生後の期間に新生児のB細胞プールの枯渇を引き起こす可能性がある。

治療の潜在的な利益が潜在的なリスクを超えない限り、MabTheraは妊婦に与えてはならない。

治療期間中、およびMabTheraŽ治療終了後12ヶ月以内に、出産年齢の女性は効果的な避妊方法を使用すべきです。

リツキシマブが母乳中に排泄されるかどうかは知られていない。 母親の血液中を循環するIgG免疫グロブリンが母乳中に排泄されることを考慮すると、授乳中にMabTheraを使用すべきではない。

副作用

注入反応：悪寒、衰弱、呼吸困難、消化不良、吐き気、発疹、紅潮、動脈低血圧、動脈性高血圧、発熱、かゆみ、蕁麻疹、咽頭炎、鼻炎、頻脈、嘔吐、痛み、腫瘍溶解症候群 場合によっては、R-CHOPは、処置中の心筋梗塞、心房細動、および肺水腫である。

感染症：気道感染症、ほとんどの場合 - 鼻咽頭炎、副鼻腔炎。 気管支炎、肺炎、肺の重複感染、尿路感染、敗血症、帯状ヘルペス、敗血症性ショック、インプラントの感染、ブドウ球菌敗血症; CMV、水痘帯状疱疹、単純ヘルペス、ポリオーマJC（進行性多巣性白質脳症（PML）、C型肝炎ウイルス、非常にまれにB型肝炎の再活性化によって引き起こされる可能性のある致命的な結果を伴う重度のウイルス感染

血液およびリンパ系の部分：白血球減少症、好中球減少症（リツキシマブの最後の投与後4週間以上）、血小板減少症、貧血、発熱性好中球減少症; 患者の1％未満では、リンパ節腫脹、血液凝固の侵害。 ごくまれに - 汎血球減少症、Waldenstromのマクログロブリン血症患者のIgMレベルの一時的な上昇、その後4ヶ月後のベースラインへの復帰、 一時的な部分再生不良性貧血、溶血性貧血。

呼吸器系では、鼻炎、鼻からの粘液分泌、気管支痙攣、咳または咳、呼吸器疾患、呼吸困難、急性呼吸不全、肺浸潤。 低酸素症、肺機能障害、閉塞性細気管支炎、喘息患者の1％未満である。

身体全体では、咽頭の刺激、血管浮腫、胸部の痛み、頸部の痛み、腫瘍の痛み、インフルエンザ様症候群、末梢浮腫、粘膜炎、失神、体重減少、多臓器機能不全、急速な腫瘍溶解の症候群、ごくまれに - 血清病。 患者の1％未満では、腹部の増加、注射部位の痛み、アナフィラキシー反応。

胃腸管の部分では、消化不良、吐き気、嘔吐、下痢、食欲不振、嚥下障害、口内炎、便秘、腹痛、胃および/または腸の穿孔（おそらく致命的）。

心臓血管系の側から：動脈低血圧、動脈性高血圧、起立性低血圧、頻脈、徐脈、不整脈（心室および上室性頻脈、心房細動を含む）、不安定狭心症、血管拡張、静脈血栓症。 四肢の深部静脈血栓症、心不全、駆出率の低下、肺水腫、心筋梗塞; 非常にまれに - 脈管炎、主に皮膚（白血球除去）、脳循環の虚血性障害。

神経系の側面から：めまい、頭痛、感覚異常、感情低下、片頭痛、脳神経の非常にまれな神経障害、末梢神経障害の有無にかかわらず（視力低下、難聴、他の感覚器官への損傷、顔面神経）治療の異なる時期 - MabTheraŽ治療コース終了後数ヶ月まで。

精神的な球体から：意識の混乱; 1％未満では、神経質、うつ、不安感、味の転倒。

筋骨格系から：筋痛、関節痛、筋緊張、筋けいれん、変形性関節症。

内分泌系の部分：高血糖、糖尿病の代償不全。

皮膚およびその付属物から：かゆみ、発疹、蕁麻疹、夜間発汗の増加、発汗、脱毛症; 非常にまれに - 重度の水疱性反応、致死的結果を伴う有毒な表皮壊死。

感覚器官の部分では、涙液漏れ、結膜炎、耳の痛みや騒音の障害。

研究室指標の一部：LDH活性の増加、低カルシウム血症、高コレステロール血症、高血糖、菌血症。

モノセラピーMabTheraŽ

輸液反応。 ほとんどの場合、最初の輸液で発症します。 輸液反応の発生率は、第1回輸液では第4回および第4回で30％（重症度2〜3および4度）の77％（そのうちの重症度7〜3および4度） 3回および4回の4度の重症度）。

感染症。 MabThera（登録商標）は、70〜80％の患者においてB細胞プールの枯渇を引き起こし、少数の患者において血清Ig濃度の低下を引き起こす。 感染した合併症は、30.3％の患者で発症する。細菌感染18.8％、ウイルス感染10.4％、真菌感染1.4％、感染症5.9％、病因の洗練されていないもの（1例は異なる感染症） 。 敗血症を含む重篤な感染（第3および第4重症度）は、治療中（1.4％）および観察なしの患者（2.5％）の患者の3.9％に認められた。

血液系では、1.7％の患者で重度の血小板減少（grade 3および4）、1.1％の患者で重度の好中球減少が4.2％、重度の貧血（grade 3および4）が認められた。 一過性の再生不良性貧血の1例と溶血性貧血の2例も報告されている。

心臓血管系の側面から：18.8％の副作用が認められた。 最も一般的なものは、動脈低血圧および高血圧である。

MabTheraとCVP化学療法（R-CVP）との併用

3〜4度の重症度（9％）の輸液反応：悪寒、衰弱、呼吸困難、消化不良、悪心、発疹、まばゆい。

感染症（治療中33％、治療終了後28日）は、上気道感染（12.4％）、最も頻繁に鼻咽頭炎、重症感染（4.3％）、生命を脅かす感染登録されていません。

血液系の部分では、第3および第4重症度（24％）の好中球減少、第4重症度の好中球減少（3.1％）。 R-CVP群における好中球減少症の発生率が高いほど、感染症の発生率は増加しない。 貧血 - R-CVP群では0.6％、CVP群では1.9％、血小板減少症ではR-CVP群で1.2％、CVP群では認められなかった。

CVP（5％）およびR-CVP（4％）を受けた患者では、心血管イベントの全発生率は類似していた。

CHOP化学療法（R-CHOP）と組み合わせたMabThera

輸液反応。 注入中または輸注後24時間以内の3および4度の重症度の注入反応は、患者の9％においてR-CHOPの最初のサイクル中に観察された。 R-CHOPの第8サイクルでは、注入反応の頻度は1％未満に減少した。

感染症。 R-CHOP群における2〜4度の重症度および/または発熱性好中球減少症の患者の割合は55.4％であり、CHOP群では51.5％であった。 治療中の感染を伴わない発熱性好中球減少の症例は、R-CHOPを受けた患者の20.8％およびCHOPを受けた患者の15.3％に認められた。 R-CHOP群のグレード2-4の感染率は45.5％であり、CHOP群では42.3％であり、全身の細菌感染および真菌感染の発生率に差はなかった。 R-CHOP群のグレード2-4の真菌感染の発生率は、CHOP群よりも高かった（それぞれ4.5％および2.6％）。 この差は、治療中の局所カンジダ症の発生率が高いためであった。 ヘルペス感染の頻度は、2〜4度の重症度、 眼損傷は、R-CHOP群（4.5％）よりもCHOP群（1.5％）より高かったが、R-CHOP群で観察された9例のうち7例において、この病気は治療段階の間に現れた。

血液のシステム。 各サイクルの後、第3および第4重症度の白血球減少（88対79％）および好中球減少（97対88％）は、ROPD群よりもCHOP群よりも頻繁であった。 2つの群でグレード3および4の貧血の発生率に差はなかった（CHOP群で19％、R-CHOP群で14％）。 血小板減少の頻度に差はなかった（CHOP群では15％、R-CHOP群では16％）。 2つの治療群におけるすべての血液学的異常の解消までの時間は同等であった。

心血管系 主に上室性不整脈（頻脈、フラッターおよび心房細動）のR-CHOP群における心筋リズム障害の頻度は、CHOP群（1.5％）よりも高かった（6.9％）。 すべての不整脈は、MabThera注入と関連して発症したか、または発熱、感染、急性心筋梗塞、または呼吸器系および心血管系の付随疾患のような素因がある状態に関連していた。 R-CHOP群およびCHOP群は、心不全、心筋疾患および冠状動脈性心疾患の徴候を含む重症度の3および4度の他の心臓性有害事象の頻度に差はなかった。

神経系。 治療の最初のサイクル中、心血管リスク因子を有するR-CHOP群の4人の患者（2％）は、脳循環の血栓塞栓性障害を発症したのに対し、治療を受けていない観察期間のCHOP群の患者は1.5％であった。 他の血栓塞栓症の頻度における群間の差はなかった。

関節リウマチの治療におけるMabThera

感染症。 MabThera（登録商標）療法の感染確率は年間0.9例であり、致死的な重症感染症の割合は年間0.05例を超えなかった。

悪性疾患。 MabTheraの任命後の悪性疾患の頻度は、年間100人の患者につき1.5人であり、人口の割合を超えない。

医学的指導で規定されていない全身性エリテマトーデス（SLE）患者のMabThera療法で致命的な進行性多発性白質脳症（PML）の症例が観察されている。 MabTheraŽとの因果関係はなく、患者はPMLに付随する病気の発症の危険因子、免疫抑制療法の長期使用を有していました。 関節リウマチの患者では、PML症例は認められなかった。 神経学的症状がMabTheraŽ療法で起こる場合は、神経科医に相談してPMLを除外する必要があります。

SLE患者のMabTheraの有効性と安全性は確立されていません。

特別なカテゴリーの患者

高い腫瘍負荷（単一病巣の直径 - 10cm以上）。 重症度の第3および第4の程度の有害反応の頻度が増加する。

高齢者（65歳以上）：第3および第4の重症度の副作用および副作用の頻度および重症度は、若年患者のそれと異ならない。

反復治療：すべての副作用の頻度および重症度は、最初の治療における頻度および重症度と異ならない。

インタラクション

MabTheraŽの薬物相互作用の可能性に関するデータは限られています。 診断目的または治療目的のために他のモノクローナル抗体とともに投与される場合、マウスタンパク質または抗キメラ抗体に対する抗体を有する患者は、アレルギー反応のリスクを増加させる。

MabThera（登録商標）および正常B細胞（CHOPまたはCVPスキームに加えて）の数を減少させることができる薬剤の同時または逐次使用の許容性は、正確に確立されていない。

MabTheraŽは、ポリ塩化ビニルまたはポリエチレン注入システムまたはバッグと互換性があります。

投与と投与

ソリューションの準備と保存のルール

必要な量の薬剤を無菌条件下で採取し、注射用0.9％塩化ナトリウム溶液または5％デキストロース溶液を含む輸液ビン（パッケージ）中の計算濃度（1-4mg / ml）に希釈する（溶液は無菌でなければならない発熱物質を含まない）。 混合するには、発泡を避けるためにバイアル（パケット）を静かに反転させます。 投与前に、異物や変色の有無を確認する必要があります。

MabTheraには防腐剤が含まれていないため、調製した溶液は直ちに使用する必要があります。 調製されたMabThera（登録商標）注入溶液は、室温で12時間または2〜8℃の温度で最大24時間安定である。医師は、完成溶液の調製、条件および保存時間つかいます。

標準投薬レジメン

静脈注射、静脈内注入（ゆっくりと）、375mg / m 2の用量で、毎週1回、別個のカテーテルを通して投与する。 IVボーラスまたはIV注射を投与しないでください。

最初の注入の推奨初期速度は50mg / hであり、将来的に30分毎に50mg / h増加させることができ、400mg / hの最高速度に至る。 その後の注入は、100mg /時間の速度で開始することができ、30分ごとに100mg /時間ずつ増加させて最大400mg /時間の速度にすることができる。

MabTheraŽの各輸注の前に、前投薬（鎮痛/解熱剤、例えばパラセタモール;抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン）を行うべきである。 MabTheraをCHOPまたはCVP化学療法と組み合わせて使用しない場合、前投薬にはコルチコステロイドも含まれる。

治療中の線量補正

リツキシマブの用量を減らすことは推奨されません。 MabTheraをCHOPまたはCVPレジメンに従って化学療法と組み合わせて投与する場合、標準的な推奨に従って化学療法薬の用量の減少が行われる。

低悪性度または濾胞性の非ホジキンリンパ腫

初期治療

成人患者の単独療法：375mg / m 2、1週間に1回、4週間。

CVP（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン）との併用：375mg / m 2 - CVPスキームの成分としての静注コルチコステロイド注射後の化学療法サイクルの初日。 8サイクル、（サイクル21日）。

再発の場合の反復使用（最初の治療過程に反応した患者）：375mg / m2、週に1回、4週間。

補助治療：誘発療法に応答した後、375mg / m 2、3ヶ月に1回、2年以内または病気が進行するまで。

びまん性B大細胞非ホジキンリンパ腫

CHOP化学療法との併用：375mg / m 2 - 各化学療法サイクルの初日に、静脈内コルチコステロイド投与後8サイクル。 CHOPレジメン（シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびビンクリスチン）の他の成分は、MabTheraの投与後に投与される。

関節リウマチ

初期治療。 100mgの用量でメチルプレドニゾロンを静脈内に導入してから30分後に1000mg IV点滴をゆっくりと滴下し、2週間に1回、2回の注入を行う。

繰り返し使用。 おそらく治療の最初のコースから6〜12ヶ月後。 2週間毎に1000mg、コース2回の注入。

特別な場合の投薬

高齢

65歳以上の患者では、用量の調整は必要ありません。

過剰摂取

ヒトにおける過剰摂取のケースは観察されなかった。 1000mgを超える単回投与のリツキシマブは研究されていない。 リンパ性白血病患者に最高用量5000mgを投与したが、追加の安全性データは得られなかった。 Bリンパ球プールの枯渇による感染合併症のリスク増加に関連して、詳細な一般的血液検査の必要性を考慮するために、注入速度を相殺または減少させることが必要である。

様々なノソロジーおよび治療レジメンにおける薬物の有効性の主な指標

低悪性度または濾胞性の非ホジキンリンパ腫

単剤療法

初回治療 - 4週間

低レベルまたは濾胞性の再発性または化学的に耐性のB細胞非ホジキンリンパ腫の患者で、MabTheraを375mg / m 2の用量で4回のIV注入の形で週1回投与した場合、全寛解率は48％ 、完全寛解 - 6％部分寛解 - 42％。 疾患の進行までの中央値は13ヶ月である。

腫瘍B、CおよびDの組織学的サブタイプを有する患者（IWF分類）の全寛解率は、サブタイプA（それぞれ58％および12％）より高かった。 直径が最大の腫瘍部位が5 cm未満で、焦点直径が7 cmを超える患者（53および38％）および化学感受性再燃患者よりも化学療法抵抗性（寛解期間 - 3ヶ月未満） - それぞれ53％および36％。 自家骨髄移植後の患者における全寛解率は78％である（骨髄移植を受けていない患者では43％）。 MabTheraŽ治療への反応の頻度は、年齢、性別、悪性腫瘍、大規模な病変、病変の局在およびLDHレベルと相関しません。 しかし、奏効率と骨髄損傷の間に統計的に有意な相関が認められた。骨髄疾患患者の40％が治療に反応し、骨髄関与のない患者の59％（p = 0.0186）と比較した。

初回治療 - 8週間

再発性または化学的に耐性の低悪性度または濾胞性のB細胞非ホジキンリンパ腫の患者では、全体的な反応は57％であり、この疾患の進行までの中央時間は19.4カ月（範囲は5.3-38.9ヶ月）である。

大規模な病変を伴う疾患の初期治療 - 4週間

再発性または化学的に耐性のB細胞非ホジキン低悪性度リンパ腫または大規模病変を伴う濾胞（腫瘍部位の直径が10cm以上）の患者では、全体的な反応は36％であり、応答する患者における疾患の進行の中央値時間9.6ヶ月（範囲4,5-26.8ヶ月）である。

反復療法 - 4週間

再治療した患者の寛解の頻度{