使用のための指示：Koate-DVI

投与形態：静脈内投与用溶液の調製のための凍結乾燥物

活性物質：凝固因子VIII

ATX

B02BD02凝固因子VIII

薬理学的グループ：

凝固剤（血液凝固因子を含む）、止血剤

病因分類（ICD-10）は、

D66遺伝性因子VIII欠損：第VIII因子の先天性機能不全 ; 血友病; 血友病A; 血友病の古典; 血液中の抗血友病因子の不足VIII; 凝固因子VIIIの欠乏; 血友病Aの阻害型; 血友病Aでの出血; 遺伝性血友病; 抗血友病第VIII因子の遺伝的異常; 失敗要因VIII; 凝固因子VIIIの不十分; 獲得血友病; 凝固障害は遺伝性である

D68.4凝固因子欠損症の獲得：第IX因子欠損症の獲得; 低プロトロンビン血症; 血液中の抗血友病因子の不足VIII; 凝固障害を獲得した。 取得した第IX因子欠損症

組成および放出形態

静脈内投与用溶液の調製のための凍結乾燥物。

ヒト抗血友病因子（AGF、第VIII因子）の高度に精製された乾燥濃縮物200-399IU *

賦形剤：ヒトアルブミン（25mg）、塩化ナトリウム、L-ヒスチジン、塩化カルシウム

溶媒：注射用水 - 5 ml

バイアル（溶媒（fl.）、両面ニードル、ニードルフィルター、および輸液セットで完成）。 段ボール1セットで。

静脈内投与用溶液の調製のための凍結乾燥物400〜799IU 1 fl。

ヒト抗血友病因子（AGP、第VIII因子）の高度に精製された乾燥濃縮物400-799IU *

賦形剤：ヒトアルブミン（25mg）、塩化ナトリウム、L-ヒスチジン、塩化カルシウム

溶媒：注射用水 - 5 ml

バイアル（溶媒（fl.）、両面ニードル、ニードルフィルター、および輸液セットで完成）。 段ボール1セットで。

静脈注射のための溶液の調製のための凍結乾燥物800〜1400IU 1fl。

ヒト抗血友病因子（AGF、第VIII因子）の高度に精製された乾燥濃縮物800〜1400IU *

賦形剤：ヒトアルブミン（50mg）、塩化ナトリウム、L-ヒスチジン、塩化カルシウム

溶媒：注射用水 - 10 ml

バイアル（溶媒（fl.）、両面ニードル、ニードルフィルター、および輸液セットで完成）。 段ボール1セットで。

*凝固第VIII因子活性（VIII：C）は第VIII因子濃縮物の国際標準に従って決定された。 ヒトアルブミン添加後の比活性は、9〜22IU / mgタンパク質である。

剤形の説明

静脈内投与のための溶液の調製のための凍結乾燥物 - 白色または淡黄色の無定形物質。

特性

Coate-DVIは、ヒト血漿から調製した凝固第VIII因子の濃縮物であり、2回のウイルス活性化（高温スチーム処理および溶媒 - 洗浄剤処理）である。

薬理学的効果

モード動作 - 止血。

薬力学

この薬物の作用機序は、血液凝固の多段階プロセスにおいて活性化された第VIII因子を含有することに起因する - 最終的に、薬物はプロトロンビンのトロンビンへの移行およびフィブリン凝塊の形成を促進する。

この薬剤の使用は、血漿中の第VIII因子の含有量の増加をもたらし、血友病A患者の凝固の欠陥を一時的に排除する。

Koet-DWIには、自然なWillebrand因子も含まれています。

薬物動態

Koate-DVIの投与後、血漿中の第VIII因子の活性の増加は、予想される80〜120％である。 薬物動態学的研究において、Koate-DVI薬物の投与の10分後の第VIII因子のインビボでの回収率は、平均して1.9％/ kgであった。

血漿中の第VIII因子の活性は、2相指数曲線によって減少する。 初期段階では、それは、3〜6時間、血漿からのT1 / 2を有する血管内床と血管外組織液との間に分配される。 静脈内第VIII因子の約2/3から3/4が血管床に残る。

その後の遅い段階はおそらく第VIII因子の崩壊を反映する。 この段階では、T1 / 2は8〜20時間、平均で16.12時間である。 これは第VIII因子の真の生物学的因子T1 / 2を反映する。

Koate-DVIの適応

遺伝性（血友病A）における出血の治療および予防および凝固第VIII因子の不足の獲得。

禁忌

薬物の成分に対する過敏症。

妊娠と母乳育児の応用

妊娠および泌乳における凝固因子VIII濃縮物の使用の安全性を確認する制御された研究は実施されなかった。 したがって、Coate-DVIの妊娠中および授乳中の使用は、予想される利益が胎児、母親または乳児に対する可能性のあるリスクを超える厳しい適応症でのみ可能である。

副作用

アレルギー反応：血管浮腫、皮膚充血、蕁麻疹、掻痒、寒気、頭痛、動脈低血圧、眠気、吐き気、嘔吐、不安、頻脈、胸部圧迫、アナフィラキシーショックの発症までの激しい呼吸。 まれに発熱する。

薬物が高用量で投与される場合、血液型A（II）、B（III）またはAB（IV）を有する患者は溶血を経験することがある。

局所反応：場合によっては、注射部位での灼熱感。

インタラクション

薬物Koate-DVIの薬物相互作用は記載されていない。

投与と投与

静脈内、静脈内、静脈内、静脈内、静脈内、静脈内、

治療は、血友病の治療経験のある医師の監督下で開始されるべきである。 置換療法の用量および持続期間は、第VIII因子欠乏症の程度、局在化、出血強度および患者の臨床状態の重症度に依存する。

投与される第VIII因子の量は、一般に受け入れられているWHO基準に対応する国際単位（ME）で表される。 血漿中の第VIII因子の活性は、パーセンテージ（正常ヒト血漿に対応する）またはIU（血漿中の第VIII因子に関する国際標準に対応する）として表される。 1 MUの第VIII因子活性は、正常ヒト血漿1ml中の第VIII因子の量に等しい。

用量の計算は、体重1kgあたり1IUの第VIII因子を投与すると、血漿中の第VIII因子の活性が正常な活性の1.5〜2％増加するという経験的に確立された事実に基づく。

Koate-DVIの必要用量は、次の式で計算されます。

用量、ME =（体重、kg×第VIII因子の所望の増加、％）：2％/ IU / kg。

例：体重15kgの子供。

必要量、ME =（15kg×100％）：2％/ IU / kg = 750IU。

それぞれの特定の場合において、投与される薬物の量および投与の頻度は、臨床的有効性と相関があるべきである。

インビボで約8％の第VIII因子レベルを増加させる10IU / kgの用量で薬物を投与すると、肺（軽度の表在性または早期）出血が止まることがある。 さらなる出血の兆候が現れる前に、反復投与は必要ない。

中等度の出血（例えば、単頭症、ある種の外傷）の場合、15〜25IU / kgの用量で薬剤を投与することにより、第VIII因子のレベルを30〜50％上昇させるべきである。 治療を続ける必要がある場合、10-15IU / kgの用量で反復投与を行うことができ、 出血が完全に止まるまで、8〜12時間ごとに薬剤を注入する必要があります。

重篤な（生命を脅かす）出血や重大な臓器への出血（例えば、CNS、頬骨または腹腔後部腔、腸骨筋の膣）に止血を達成するためには、第VIII因子のレベルを80-100％正常。 これは、40-50IU / kgの速度でCoate-DWIを導入することによって達成することができる。 維持用量は20〜25IU / kgであり、出血が完全に止まるまで8〜12時間ごとに投与する。

主要な外科的介入については、術前にCoate-DVIを50IU / kgの用量で注射することにより、第VIII因子のレベルを約100％に上昇させるべきである。 第VIII因子のレベルは、補充療法の妥当性を確認するために、全手術期間の前および最中にモニターされるべきである。 止血レベルを維持するために、手術後10〜14日間、反復注射を6〜12時間毎に繰り返す必要があるかもしれない。 第VIII因子のための必要な置換療法の強度は、外科的介入のタイプおよびその後の術後レジメンに依存する。 小規模の外科的介入のための止血は、あまり集中的な治療レジメンで提供することができる。

重症型血友病Aの長期間の予防のためには、2〜3日ごとに20〜40IU / kgの用量で投与することが推奨される。 場合によっては、特に若年患者では、投与間隔を短縮するか、出血を防ぐために薬物の投与量を増やす必要があります。

• 薬液は投与直前に調製される。 調製した溶液は20〜25℃の温度で3時間化学的および物理的安定性を保持しますが、調製直後に使用してください。 濁った溶液や封入物を含む溶液は使用しないでください。 未使用のソリューションは適切に処分する必要があります。

ソリューションの準備と管理のためのルール

溶媒および濃縮物を含むバイアルは、室温（37℃を超えない）に加熱する必要があります。 バイアルから保護キャップを外したら、両方のボトルのゴム栓を消毒する必要があります。 次に、トランスファーニードルのプラスチックカートリッジから絶縁フィルムの形の保護コーティングを取り出し、バイアルのストッパーを溶剤で穿孔します。 プラスチックカートリッジの残りの部分を取り出し、溶媒ボトルを回転させ、針を使用してバイアルのゴム製プラグを濃縮液で斜めに穿孔します。 溶媒は、真空の作用下で濃縮物と共にバイアルに入る。 溶媒を入れたボトルは、濃縮液のバイアルに対して一定の角度を保つ必要があります。 バイアルを溶媒と針で取り除いた後、粉末が完全に溶解するまで濃縮液のバイアルを激しく回転させ、過度のフォームの形成を引き起こすことはありません。 粉末を完全に溶解させた後、溶液は、供給されたフィルターニードルを通してシリンジに吸入されるべきである。 次に、ニードルを注射針のフィルターで置き換え、IV溶液を挿入します。 患者が2つ以上のバイアルを入れる必要がある場合、注射針を取り付ける前に、2つのバイアルの内容物を未使用の様々なフィルターニードルを通して1つの注射器にダイヤルすることができる。

• 投与期間は、患者の個々の応答に従って決定され、通常5〜10分である。

過剰摂取

• 薬物過剰摂取の症状は、知られていません。

特別な指示

アレルギー反応の場合、薬剤はすぐに停止し、アレルギー反応の性質および重症度に応じて治療されるべきである。 軽度の反応の場合、抗ヒスタミン剤が処方され、重篤な場合には、抗ショック療法が施される。

ヒト血漿またはそれから製造された製剤を使用する場合、感染因子の伝播のリスクを完全に排除することはできません。 まだ知られていない。 しかし、Koate-DVI薬を使用する場合、以下の措置により感染性物質の伝染のリスクが最大限に減少します。

HbsAgおよびHIVおよびC型肝炎に対する抗体の個々の用量および血漿のスクリーニングと同様に、徹底的な健康診断およびドナーの選択、

- C型肝炎ウイルスのゲノム配列上の血漿プールの研究。

- リン酸トリ-n-ブチル/ポリソルベート80で処理した後、80℃で72時間熱処理してウイルスを除去/不活性化する製造プロセスに含める。この効果はウイルスモデルで実証されている。 HIV-1、HIV-2、C型肝炎、A型およびB型ウイルスに関連するこれらの方法の有効性が確認された。

最終生成物をゲルクロマトグラフィーにより精製すると、リン酸トリ-n-ブチルおよびポリソルベート80の量の減少および第VIII因子の純度の増加という2つの効果が得られる。

製造プロセスで使用されるウイルス除去/不活性化の方法は、パルボウイルスB19などのいくつかの非エンベロープウイルスに対して部分的に有効であり得る。 Koate-DVIの薬を使用する場合、妊娠中のパルボウイルスB19の感染が胎児の感染症の発症につながる可能性があることに留意する必要があります。 また、免疫不全または増加した赤血球崩壊（例えば、溶血性貧血）を有する患者においてパルボウイルスB19感染のリスクが増加する。

第VIII因子の血漿濃縮物を処理する場合、 Koate-DVIの調製では、A型肝炎およびB型肝炎に対する患者のワクチン接種が推奨される。

血友病A患者の治療において、第VIII因子に対する中和抗体の出現などの合併症を発症させることが可能である。 これらの抗体は、免疫グロブリンGのクラスに属し、第VIII因子の凝血促進活性に向けられ、血漿1ml当たりベセスダ単位（BY）で測定される（改良ベテスダ法）。 中和抗体の出現の危険性は、ヒト第VIII因子の調製物の使用と相関するが、それらの出現の最大のリスクは、薬剤Coate-DVIの最初の20日間に存在する。 まれに中和抗体は、処置の最初の100日後に形成され得る。 中和抗体の適時検出のためには、Koate-DVIで治療した患者の注意深い臨床観察および検査が行われなければならない。

算出された用量が、算出された用量の投与後に第VIII因子の期待される濃度を達成できないかまたは出血を制御する場合、その存在およびレベルが実験室試験によって確認されるべきである第VIII因子に対する中和抗体を有すると疑われるべきである。 中和抗体が存在する場合、第VIII因子の必要用量はかなり変動し、臨床的応答のみによって決定することができる。 中和抗体の力価が低い（10 BYまで）患者では、Coate-DVIによる治療を継続する場合があります。 より高い力価を有する患者は、他の薬物を使用する必要があり得る。 予め規定されたスケジュールに従って投与された第VIII因子濃縮物の反復投与を用いる免疫学的寛容の治療は、中和抗体の消失をもたらす可能性がある。 最も成功したレジームは、少なくとも1回/日投与された高用量の第VIII因子の使用であった。 しかしながら、与えられた用量の最も効果的な投与様式は開発されなかった。

Koate-DVIの調製には、少量の薬物を投与すると臨床的に重要でない量の血液型のイソググルチニンが含まれています。 血液型A、BまたはABの患者に大量または頻繁に反復投与する必要がある場合、進行性貧血の兆候を適時に検出するために、ヘマトクリットおよび直接クームス検査のレベルを監視する必要があります。

この薬を使用する場合、Koate-DWIは、薬の最大1日量中のナトリウム含量が200mgであることを考慮する必要があります。これは、低体重および塩分のない食事の患者にとって重要です。

Koate-DVIの調製は、他の薬剤と混合することはできません。これは、薬剤の有効性を悪化させ、安全性を低下させる可能性があるためです。 Koate-DVI投与前後の一般的な静脈アクセスを生理食塩水で洗い流すことをお勧めします。

小児科での使用

Koate-DWIは、第Ⅷ因子薬で治療されることはめったにない6歳未満の小児には注意が必要です。

車両を運転し、メカニズムを管理する能力に及ぼす影響

Koate-DVIを使用しても、運動反応の注意力や速度が必要な作業を行う能力には影響しません。

調製された静脈内投与用溶液は、3時間以下で保存することができる。

家庭での治療の場合、凍結乾燥粉末は、第VIII因子の活性を失うことなく、室温（25℃を超えない）で6ヶ月間保存することができる。

医薬品の保存条件Koate-DVI

暗所で2〜8℃の温度で（凍結しないでください）。

子供の手の届かないところに保管してください。

Koate-DVIの賞味期限

24ヶ月溶液の調製後 - 3時間。

パッケージに記載されている有効期限が過ぎてから使用しないでください。