使用のための指示：臭化グリコピロニウム+インダカテロール（Glycopyrronii bromidum +

薬物療法グループ：

β-アドレナリンアゴニスト併用

M Cholinolyticsの組み合わせ

病因分類（ICD-10）は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

特性

合併した気管支拡張薬（m-ホリノブロッカー+選択的β2-アゴニスト）。

グリコピロレート（グリコピロニウムブロマイド） - 合成第4級アンモニウム化合物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の競合的アンタゴニストとして作用する。 白い粉; 水に溶けやすく、絶対的なアルコールに溶けにくい。 分子量は398.33であった。

マレイン酸インダカテロール、R-エナンチオマー選択的β2-アドレナリンアゴニスト。 白色から薄い灰色またはわずかに黄色の粉末。 エタノールにはわずかに溶け、水にはごくわずかしか溶けない。 分子量508.56。

薬理学

薬理学的効果 - 気管支拡張。

薬力学

臭化グリコピロニウム+インダカテロール - 吸入長期作用性薬物。 その構成成分であるグリコピロニウムブロマイドとインダカテロールは、気管支の平滑筋の弛緩を引き起こし、気管支拡張効果を相互に補強するのは、異なる作用機序によるものである。

臭化グリコピロニウムは、COPD患者の気管支伝導障害の維持治療を目的とした、吸入ホルミラーブロッカーm長時間作用である。 その作用メカニズムは、気管支拡張作用をもたらす気道の平滑筋細胞に対するアセチルコリンの気管支収縮作用を遮断することに基づく。 ヒトにおいて、ムスカリン受容体（M1-5）の5つのサブタイプを同定した。 M1-3のサブタイプのみが呼吸器系の生理機能に関与することが知られている。 臭化グリコピロニウムは、サブタイプ-m2受容体と比較して、M1およびM3受容体サブタイプに対して4-5倍高い選択性を有する。 これは、臨床研究によって確認されるように、吸入薬物後の治療効果の急速な出現を導く。 臭化グリコピロニウム吸入の気管支拡張効果は24時間以上持続した。 吸入後の作用持続時間は、吸入適用後のより長いT1 / 2PMによって導入時と比較して確認される、肺における薬物の治療濃度の長期維持によるものである。

インダカテロールは選択的ベータ2アゴニストの超放射能作用である（単一入院後24時間以内）。 細胞内アデニレートの刺激に関連するインダカテロールを含むベータ2アゴニストの薬理学的作用 - ATPの環状3 '、5'-cAMP（サイクリックAMP）への変換を触媒する酵素。 サイクリックAMPの含量を増加させると、気管支の平滑筋が緩和される。 インダカテロールはほぼ完全なアゴニストβ2アドレナリン受容体である; β2アドレナリン作動性受容体に対するその刺激効果は、β1-アドレナリン受容体よりも24倍強力であり、β3-アドレナリン受容体よりも20倍強力である。 インダカテロールの吸入後、急速で持続的な気管支拡張作用がある。

中枢および末梢気道におけるm3およびニコチン性アセチルコリン受容体β2アドレナリン受容体の密度が異なるため、β2-アゴニストは末梢気道をよりよくリラックスさせるが、m-ホリノボロクトリーは中枢気道に関して有意な効果を有する。 したがって、M3-抗コリン作動薬とβ2-作動薬との組み合わせは、下気道の系全体に最適な気管支拡張を促進する。

グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールの併用効果は、吸入後5分以内に起こり、24時間一定のレベルに維持され、肺機能の持続的な改善がもたらされる：治療の26週目に平均で320増加した臭化グリコピロニウム、インダカテロールおよび臭化チオトロピウムを別々に処置した患者と比較して、プラセボを受けた患者と比較して、1秒目（FEV1）mlの容量は110mlであった。 また、使用初日の投与60分後のプラセボと比較して350および380ml（p <0.001）の機能的残存容量の肺および残存肺容積の減少、ならびに520および520ml（p <0.001）プラセボと比較してそれぞれ21日後の治療であった。 呼吸困難のグリコピロニウム臭化物+インダカテロールの顕著な減少の組み合わせを使用すると、運動耐容性が改善される。 また、COPD悪化（次の悪化までの時間の増加）のリスクの有意な低下、吸入β2アゴニストの必要性の減少、患者のQOL向上のための短時間措置（認定アンケートSt George's Hospitalを使用して推定）を観察した。

臨床試験に基づいて、インダカテロール+グリコピロニウムブロマイドおよびサプリタプラチナマイシン治療用量の組み合わせは、心拍数、QT間隔および血清グルコース中のカリウム濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさないことを示した。

電気生理学心臓

QTc間隔は、単独療法におけるインダカテロール+グリコピロレートと各成分の組み合わせによるTQT試験（完全なQT試験、包括的な臨床試験QT間隔）で調査した。 グリコピロレートを用いたTQTインダカテロールの研究では、これらの物質のいずれも、治療用量および糖尿病性網膜症の修正QT間隔に有意な効果を及ぼさなかったことが示された（グリコピロレートのみの試験では、

無作為化された部分盲検プラセボとプラセボプラセボとプラセボとインドールカテキンとグリコピロレートの併用（440 + 499.2g）は、84人の健康な被験者における陽性対照クロスオーバーTQT試験で使用された。 これは、インドカテロールグリコピロレート+ 27.5 + 15.6mgの組み合わせの推奨単回投与量より、それぞれ1日2回、16倍および32倍多い。ベースラインからの平均最大変化QTcI（個別に補正されたQT）は、投与後30分でプラセボ（両側90％CI 7.3; 10.1）と比較して8.7msecであった。 インタカテロール+グリコピロレートとQT間隔との組み合わせの最終効果が、投与量で観察されたという事実にもかかわらず、治療用量への暴露で臨床的に有意な効果はほとんど得られなかった。

薬物動態

吸収

吸入後、グリコピロニウムブロマイド+インダカテロール平均Tmahグリコピロニウムブロマイドとインダカテロールとの血漿混合は、それぞれ15分および5分であった。 グリコピロニウムブロマイド+との平衡状態のAUCグリコピロニウムブロマイドは、インダカテロール吸入のみ臭化グリコピロニウムに相当する。

吸入の有効性を研究したインビトロでの研究によれば、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせで肺に送達されるインダカテロールの用量は、インダカテロール150mcgの用量でのみ適用される。 インドカテロールグリコピロニウムブロミド+の組合せとの平衡状態のAUCインダカテロールは、150マイクログラムの用量でのインドカテロール単独吸入のみよりもわずかに低いかまたはそれよりもわずかに低くなり得る。 グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールの組み合わせによるインダカテロールの絶対生物学的利用能は47〜66％、グリコピロニウムブロミド〜約40％である。

臭化グリコピロニウム。 グリコピロニウムブロマイドの吸入後、急速に吸収され、5分後に血漿中のCmaxに達する。 全身曝露の約90％が臭化グリコピロニウムで肺内の吸収を占め、消化管内の吸収の10％を占める。 吸入後の臭化グリコピロニウムの絶対生物学的利用能は、送達される用量の40％と推定される。 定期的な吸入（1日1回）の背景に対して、臭化グリコピロニウムは1週間以内に達成される。 定常状態でのグリコピロニウムブロマイドAUCは、最初の吸入後のそれよりも1.4-1.7倍高かった。 平衡状態（毎日推奨吸入用量1で）のCmaxグリコピロニウムブロミドおよび投与終了時の血漿グリコピロニウムブロミド濃度は、それぞれ166および8μg/ mlである。

インダカテロール。 血清中の平均Tmaxインダカテロールは、1回または反復吸入の約15分後である。 インダカテロールの血清濃度は、繰り返し使用すると増加した。 Cssの血液は適用後12-15日以内に達成された。 1日1回、14日間、60~480mg（肺に送達される用量）の吸入、インドカテロールのAUCインダカテロールの値から推定される累積因子インダカテロールは、第1日および第14日および第15日の2.9~3.8日の値から推定される。

吸収

インドカテロールのグリコピロレート+平均Tmahインダカテロールと血漿中のグリコピロレートの組み合わせの吸入後、それぞれ約15分および5分であった。

インダカテロール+グリコピロレート（27.5±15.6 mg、1日2回）のグリコピロレート吸入併用の定常状態（AUC0-12、Css）およびインダカテロールの全身曝露は、インダカテロール単独療法（27.5μg、1日2回吸入）またはグリコピロレート（15.6mg、1日2回）。

分布

臭化グリコピロニウム。 Vssグリコピロニウムブロマイドのオン/イン後、83リットルであり、末端相（Vz）の分布容積は376リットルであった。 吸入後の終末相における見かけの分布容積Vz / Fは7310リットルであり、吸入薬の排泄が遅いことを反映している。 ヒト血漿タンパク質とのインビトログリコピロニウムブロミド連結は、1〜10ng / mlの濃度で38〜41％であった。

インダカテロール。 Vz indacaterolのオン/イン後は2557リットルであり、薬物の有意な分布を示した。 血清タンパク質とin vitroヒト血漿との接触は約95％である。

代謝

臭化グリコピロニウム。 インビトロでは、ヒドロキシル化グリコピロニウムブロマイドは異なるモノ - およびビス - ヒドロキシル化代謝物の形成をもたらし、直接加水分解はカルボン酸誘導体（M9）の形成をもたらすことが注目された。 インビトロでの研究は、CYP酵素が酸化的生体内変化臭化グリコピロニウムに寄与することを示している。 酵素のファミリーによって明らかに触媒されるM9への加水分解、コリンエステラーゼ。 インビトロでの研究では、肺の活性物質の代謝が示されておらず、M9は導入後/循環中に有意に寄与しないので（C maxおよびAUCグリコピロニウムブロミドの4％）、M9は、胃腸管（吸入後）は、加水分解によって、および/または肝臓を最初に通過する間、活性物質を予備分画する。 吸入後、またはM9の最少量では、尿中でのみ検出された（注入用量≦0.5％）。 グルクロン酸および/または硫酸塩結合体グリコピロニウムブロミドは、送達された用量の約3％の量の反復吸入の後にヒト尿中に見出された。

in vitro試験では、グリコピロニウムブロマイドは、アイソザイムCYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、またはCYP3A4 / 5、トランスポータータンパク質MDR1、MRP1またはMXRの活性を抑制する有意な能力を示さず、細胞、ならびに担体タンパク質OATR1V1、OATR1VZ、OAT1、OAT3、OST1またはOST2を含む。 インビトロでの酵素誘導の研究は、グリコピロニウムブロミドにおいて、チトクロムP450アイソザイム、UGT1A1酵素およびトランスポータータンパク質MDR1およびMRP2を臨床的に有意に誘導する能力において検出されない。

インダカテロール。 放射性標識されたインダカテロールをそのまま投与すると、インダカテロールは血清の主要成分であり、毎日のAUC PMの約1/3である。 血清からのインダカテロール代謝産物は、最も高い程度でインダカテロールヒドロキシル化誘導体に決定される。 より少ない数の検出されたインダカテロールのフェノール性O-グルクロニドおよびヒドロキシル化インダカテロール。 さらに、ヒドロキシル化誘導体は、ジアステレオマー、N-グルクロニドおよびインダカテロール生成物C-およびN-脱アルキル化を同定した。

アイソザイムUGT1A1は、フェノール性O-グルクロニドへ代謝される唯一のイソ酵素であるインダカテロールである。 インダカテロールのヒドロキシル化は、主にイソ酵素CYP3A4を介して起こる。 また、インダカテロールnizkoafinnymは、P-gpの膜輸送体分子の基質であることを見出した。

育種

臭化グリコピロニウム。 グリコピロニウムブロミドの腎臓を全血漿クリアランスの60〜70％を撤回すると、胆汁中または代謝によって30〜40％が他の方法で排泄される。 健康なボランティアおよびCOPD患者では、グリコピロニウムを1日1回50〜200mg、グリコピロニウム平均腎クリアランスを1回、17.4〜24.4l / hの範囲で投与した。 活性型管状分泌に起因する腎臓を介したグリコピロニウム臭化物の放出。 投与量の最大23％が未変化形態の尿中に見出される。 臭化グリコピロニウムの血漿濃度は多相で減少する。 吸入後の平均最終T1 / 2は、経口投与後（6.2時間）または経口投与（2.8時間）よりも長く（33~57時間）なる。 自然は、吸入後24時間およびその後の全身循環における肺における吸収の延長および/または臭化グリコピロニウムの浸透を排除することを示唆している。

インダカテロール。 腎臓によって排出される変化しないインダカテロールの量は、送達される用量の2.5％未満である。 インドカテロールの腎クリアランス - 平均0,46-1,2 l / h。インダカテロールの血清クリアランスが18,8-23,3 l / hであることを考えると、腎臓を介したインダカテロールの排泄はわずかである（全身クリアランスの約2~5％）ことは明らかである。 投与される場合、インダカテロールは、主として腸を介して変化しない形態（用量の54％）および水酸化代謝産物（用量の23％）の形態で誘導される。

血清中のインダカテロール濃度は、45.5〜126時間の範囲の平均多相有限T1 / 2で減少する。 有効なT1 / 2は、繰り返し使用後の計算された蓄積に基づいて、インドカテロールが40~52時間の範囲であり、これは、平衡到達時間（12~15日）に一致する。

定常状態のインダカテロールAUCは、送達された用量に比例して120〜480マイクログラムの範囲で増加した。

線形性/非線形性

臭化グリコピロニウム。 COPD AUCおよび総腎排泄のグリコピロニウムブロミドが平衡状態にある患者は、50〜200マイクログラムの範囲で用量に比例して増加した。

インダカテロール。 全身曝露は、インダカテロール投与量（150〜600g）の増加に比例して増加する。 肺および消化管におけるその吸収による薬剤の全身暴露。

特別な患者グループ

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 年齢、性別および体重は、COPD患者におけるグリコピロニウムブロミド+インダカテロールの併用の薬物動態に大きな影響を与えない。 AUCと除脂肪体重（または体重）との間には負の相関があったが、AUCがわずかに変化し、除脂肪体重の予測値が小さいため、このパラメータに応じて投与量を調整することは推奨されない。 喫煙およびベースラインのFEV1は、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールのAUC組み合わせに対して目に見える効果を有していない。

臭化グリコピロニウム。 年齢および体重は、AUCの個体間差異に影響を及ぼす要因である。 臭化グリコピロニウムの推奨用量は、任意の年齢および体重で安全に使用することができます。 性別、喫煙、ベースラインFEV1は、AUCグリコピロニウムブロマイドに目に見える影響はありません。

インダカテロール。 COPD患者の年齢（成人患者88歳まで）、性別および体重（32-168kg）は、インダカテロールの薬物動態に影響しなかった。

特別な患者群における薬物動態

母集団薬物動態学的分析では、インダカテロール+インダカテロールの全身暴露における年齢（40〜85歳）、体重（45〜120kg）、性別、喫煙状態およびベースラインFEV1の臨床的に有意な影響は認められなかったグリコピロレート。

インダカテロールとグリコピロラートのみの2成分の吸入後の年齢、体重、性別、喫煙状態、およびFEV1のベースラインにもよるが観察されなかった。

肝機能障害を有する患者

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 単独で使用される各成分の薬物動態学的特性に基づいて、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせは、軽度から中程度の肝障害を有する患者において推奨用量で使用することができる。 重度の肝障害を有する患者に使用するためのデータは入手できない。

臭化グリコピロニウム。 肝不全の患者では臨床研究は行われていない。 臭化グリコピロニウムの排泄は、主に腎臓による排泄によるものである。 肝臓におけるグリコピロニウムブロマイドの代謝の低下は、AUCの臨床的に有意な増加をもたらさないと考えられる。

インダカテロール。 軽度から中等度の肝障害を有する患者では、インダカテロールの薬物動態は有意に変化しなかった。 重度の肝機能障害を有する患者での使用は研究されていない。

腎機能障害患者

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 単独で使用される各成分の薬物動態学的特性に基づいて、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせは、軽度から中程度の腎障害を有する患者において推奨用量で使用することができる。 重度の腎機能障害または血液透析を必要とする末期腎疾患の患者では、期待される効果が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、グリコピロニウムブロマイド+インダカテロールを併用する必要があります。

臭化グリコピロニウム。 腎不全はAUCグリコピロニウムブロマイドに影響する。 重度の腎不全および末期の患者では、軽度から中等度の重症度の患者ではAUCの中等度の上昇が観察され、1.4倍の重度の腎不全の患者では2.2倍の上昇が観察された。 母集団薬物動態分析を用いて、軽度から中等度の重症度（eGFR≧30ml /分/1.73m 2で評価される）の腎不全を伴うCOPD患者をグリコピロニウムブロマイドを推奨用量で使用することができるという結論に至った。

インダカテロール。 インダカテロールが腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者の薬物動態は研究されていない。

人種

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの組み合わせ。 両方の成分のAUCに対する民族性の統計的に有意な効果は同定されていない。

臭化グリコピロニウム。 民族のサブグループ間の違いは特定されていない。

インダカテロール。 民族のサブグループ間の違いは特定されていない。 黒人でのインドカテロールの使用経験は限られています。

薬理ゲノム学

インダカテロール。 薬物動態indacaterolは、UGT1A1（TA）7 /（TA）7遺伝子型（UGT1A1の低発現、28 *とも呼ばれる）および（TA）6 /（TA）6遺伝子型の患者において前向きに研究された。 平衡状態では、AUCおよびCmaxインダカテロールは遺伝子型[（TA）7（TA）7]の1.2倍高かった。これは、インドカテロール暴露下でのUGT1A1遺伝子型効果の有意性が低いことを示している。

グリコピロレート。 薬理ゲノム変異体グリコピロレートの薬物動態学への影響は調査されていない。

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの使用

慢性閉塞性肺疾患の患者における長期維持療法気管支閉塞は、症状を緩和し、悪化の数を減少させる。

臭化グリコピロニウム+インダカテロールの使用

慢性閉塞性肺疾患の患者における長期維持療法気管支閉塞は、症状を緩和し、悪化の数を減少させる。

禁忌

グリコピロニウムブロミドおよびインダカテロールに対する過敏症; 18歳（有効性と安全性が確立されている）。 ガラクトース不耐性、ラクターゼ欠損またはグルコースガラクトース吸収不良（産物はラクトースを含む）。

他のβ2アゴニストを長期間作用させる薬物、またはm長期間のホルノボロキト作用を有する薬物の同時投与を推奨しない。

制限が適用されます

治療用量のグリコピロニウムブロミド+インダカテロールの心臓血管の組み合わせに対する臨床的に有意な効果が確認されているにもかかわらず、心血管疾患（冠状動脈性心疾患（不安定狭心症を含む）、急性心筋梗塞を有する患者に投与する場合、 QTcの延長（QT> 0.44）、痙攣性疾患、甲状腺中毒症、糖尿病、QT間隔の先天性の延長症候群などがあり、臭化グリコピロニウム+インダカテロールQT（抗不整脈クラス1AおよびIII、三環および四環抗うつ薬、抗精神病薬、マクロライド、抗真菌薬、イミダゾール誘導体、アステミゾール、テルフェナジン、エバスチンを含むいくつかの抗ヒスタミン剤）、全身麻酔薬群β2-アゴニストに対する不十分な応答の病歴を有する患者においても同様である。

また、狭角緑内障、重度の肝機能障害、尿貯留を伴う疾患、重度の腎不全（糸球体濾過率30mL /分/1.73m 2未満）の患者に臭化グリコピロニウム+インダカテロールを併用する場合は注意が必要である。血液透析を必要とする末期の腎不全を含む（期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、グリコピロニウムブロミド+インダカテロールの組み合わせを使用すべきである）。

グリコピロニウムブロミド+インダカテロールを併用する前にこれらの疾患の1つがある場合は、医師に相談してください。

妊娠と授乳

妊婦にグリコピロニウムブロマイド+インダカテロールを併用したデータは入手できません。 妊娠中またはインドカテロール中の臭化グリコピロニウムの使用に関するデータも存在しない。

ラットの初期および後期胚発生に