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使用のための指示:Fimasartan

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フィマサルタンの商品名:カナールブ、ピマサルタンカリウム三水和物

物質のラテン系名Fimasartan

Fimasartanum(Fimasartani

化学名

2- [2-ブチル-4-メチル-6-オキソ-1 - [[4- [2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル]メチル]ピリミジン-5-イル] -N、N-ジメチルエタンアミド

総式

C 27 H 31 N 7 OS

物質の薬理学的グループフィマサルタン

アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(AT1サブタイプ)

nosological分類(ICD-10)は、

I10必須(原発性)高血圧:高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 本質的な高血圧。 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 本態性高血圧; 原発性高血圧; 動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高張性疾患; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 隔離された収縮期高血圧

I15二次性高血圧:動脈性高血圧、糖尿病の合併症; 高血圧; 血圧の突然の上昇。 血液循環の高血圧障害; 高血圧状態; 高血圧の危機; 高血圧; 動脈性高血圧; 悪性高血圧; 高血圧の危機; 高血圧の加速; 悪性高血圧; 高血圧症の悪化; 一時的な高血圧; 高血圧; 動脈性高血圧; 動脈性高血圧症の経過コース; 血管新生高血圧; 高血圧症候群; 腎性高血圧; 血管新生高血圧; 血管新生高血圧; 症状のある高血圧

CASコード

247257-48-3

物質の特徴フィマサルタン

非ペプチドARA II(AT1サブタイプ)。

薬理学

薬理学的作用 - アンギオテンシンIIのAT1受容体を遮断する低血圧。

薬力学

アンジオテンシンIIは、RAASの重要なエフェクター化合物であり、血圧の調節および高血圧の病因に重要な役割を果たす。 アンギオテンシンIIは、顕著な血管収縮作用および顕著なOPSSの増加、エピネフリン産生の活性化、アルドステロンの放出、腎尿細管の遠位部におけるナトリウム再吸収への影響およびBCCの増加により血圧を上昇させる。 その作用は、特定のアンジオテンシン受容体を介して行われ、主な生理学的効果を含む。 そして、AT1受容体が仲介します。 フィマサルタンの効果は、アンジオテンシンIIのAT1受容体への選択的結合によるものであり、フィミサルタンは、アンジオテンシンII受容体(例えば、サララジン)のペプチドブロッカーの特徴であるアンジオテンシンII受容体に対して部分的なアゴニスト効果を有さない。 動物で異なるモデルを研究する場合、単回または反復経口および静脈内投与後のフィマサルタンおよび効果的に用量依存的に血圧を低下させる。

ヒトにおいて、フィマサルタンは、アンギオテンシンIおよびII濃度の増加と組み合わせて血漿レニン活性を増加させ、これはアンギオテンシンII受容体の特異的遮断を確認する。 従って、20〜480mgの用量でフィマサルタンを単回経口投与した後、血漿レニン活性、アンギオテンシンIおよびアンジオテンシンIIの増加をもたらし、最大6時間から8時間の間の最大増加をもたらした。長い時間(受付後48時間まで)。 フィマサルタンに関連するACEおよびアルドステロンの活性に変化はなかった。 フィマサルタンは、120および360mg /日の用量で7日間の繰り返し使用後に血漿レニン活性およびアンジオテンシンII濃度を増加させた。 これらのパラメーターの最大増加は、原則として、適用後6〜8時間で示され、永続的に保存された(投与後24時間まで)。 アルファステロンの血漿レベルの低下が、フィマサルタンの長期間の入院期間(28日以内)で観察された。 血圧降下の点で60および120mgの治療用量におけるフィマサルタンの有効性は、比較無作為化臨床試験において実証された。 同時に、フィマサルタンを含むBPは、治療開始から2週間以内に減少することが見出され、約8〜12週間後に最大効果が観察される。 Fimasartanは24時間有効で、血圧の安定した滑らかなプロファイルを提供します。これは、同じ時間に(血圧の変動を最小限に抑えるために)fimasartanを服用することによっても促進されます。 フィマサルタンを長期間(24週間)任命した場合、耐性は発現しなかった。

薬物動態

吸う。 経口投与後、フィマサルタンは急速に吸収され、健常者および高血圧患者への適用後の血漿中のTmaxは、それぞれ0.5~3時間および0.5~1.3時間であった。 動脈性高血圧を有するロシアの患者集団において、フィマサルタンの薬物動態学的特徴を直接調べると、Tmaxも0.5〜4時間(60mgの単回用量で)の範囲で決定された。

Cmaxに達した後、血漿中のフィマサルタンの濃度が2相減少し、全患者において投与後2.5〜8時間に消失期の開始が観察された。 1.33〜11.2ng / mlの範囲の血漿中のフィマサルタンの定量可能な濃度が、投与後24時間の最後のサンプリング時点まで観察された。 患者間のパラメータの変動性(変動係数の幾何平均、%)は高かったが、AUC0-tlast、AUC0-∞およびCmaxの値は50.1であり、 53.9%および86.8%であった。

ロシアの研究では、女性の患者で薬物動態が得られた。 健康な男性ボランティア集団とのデータを比較すると、健康なボランティアで60mgの用量でフィマサルタンを単回投与した後、Tmaxは高血圧患者と比較して2時間後に起こることが示された。 動脈性高血圧症患者では全身暴露(Cmax)のピークが1.4倍高かった。 この場合、全身曝露(AUC0-∞およびAUC0-tlast)は、両方の集団において同等であった。

大韓民国の高血圧患者集団と比較すると、ロシアと韓国の患者集団における60mgの用量のフィマサルタンを1回投与した後、0.5〜 4および0.5〜6時間後に投与した。 フィマサルタンの全身曝露(Cmax)および全身曝露(AUC0-∞およびAUC0-tlast)は、ロシアおよび韓国の患者の集団において同等である。

健康な被験者における60mgの経口摂取量を有するフィマサルタンの絶対バイオアベイラビリティは約19%である。

タンパク質への分布および結合。 前臨床研究では、経口投与後のフィマサルタンの分布が限定されていることが示されている。

インビトロでのフィマサルタンの濃度が0.01〜100μg/ mlの場合、ヒト血漿中のタンパク質への結合は95.6%〜97.2%であり、用量依存性ではない。

代謝。 CYP3A4は、フィマサルタンを代謝する主要な酵素であった。 同時に、出発物質がヒト血漿中に見出されるフィマサルタンの形態の> 85%であり、さらにfimsartanに対する全身曝露のレベルがわずかであるため、フィマサルタンを除去する過程における代謝の役割は重要ではないCYP3A4の特異的阻害剤によって増加した。 Desulfophimazartanとfimasartan-S-oxideは、健康な男性の血漿中のフィマサルタンの最も一般的な循環代謝物であると同定された。 フィマサルタンは、シトクロムP450ファミリーの他の酵素の誘導物質または阻害物質ではない。

排泄。 健康なT1 / 2被験者で20~480mgのフィマサルタンの1回の入院が5~16時間であるのに対し、本邦高血圧患者のT1 / 2を20~180mg投与すると7〜10時間、ロシア高血圧患者の集団では、4.4〜7.9時間、60mg単回投与。 全身的効果は、広い範囲の線量において直線的であると評価される。 累積指数は、健常人では1.2から1.26、動脈性高血圧患者では1.02から1.08であった。 健常男性および尿中経口投与後24時間または144時間の高血圧患者の評価において、フィマサルタンの投与量の約3〜5%が検出された。 従って、fimasartanの排泄への腎臓の関与は重要ではない。 排泄の主な方法は糞便です。 従って、6人の健康な男性のグループにおける120mgの放射性標識14Cフィマサルタンの単回投与の経口投与後、排便率は約4.6%であり、糞便および尿との放射能の平均全排泄量は処方用量の約86% 。

特別な患者グループ

高齢者。 高齢患者(すなわち、65歳以上)では、フィマサルタンへの全身曝露は、若年者よりも1.69倍顕著である。 しかし、高齢患者の全身曝露の増加は、明らかに血圧の有意な低下をもたらさない。この群の患者におけるRAASの活性は、通常、若年者よりも低い。

腎不全。 フィマサルタンの薬物動態パラメータを腎不全患者で調べたところ、血液透析患者は除外した。 重度の腎機能障害(GFR <30 mL / min / 1.73 m2)を伴う120 mgの用量で摂取したとき、CmaxおよびAUC値は健康なボランティアの値と比較された:腎不全患者のCmaxおよびAUCは1.87 1,73回であった。 安全性プロファイルを評価する際、2つのグループに差はなかった。 重度の腎不全(C1クレアチニン<30 mL /分)の患者では、用量の調整が必要です(「使用の制限」を参照)。

肝不全。 肝不全の患者にフィマサルタンを120mg投与した(Child-Pugh尺度ではA群とB群)。 CmaxとAUCを健康なボランティアの同じ指数と比較した。 肝不全A群および健康なボランティアの患者の指数を計算すると、CmaxおよびAUCの幾何平均比はそれぞれ0.77および1.1であった。 クラスBの肝不全患者および健康なボランティア群の指標を計算する場合、Cmaxは6.55、AUCは5.2である。 3群間の血圧および安全性プロフィールに有意差はなかった。 軽度の肝不全の患者では、初期用量の調整は必要ありません。 中程度から重度の肝不全の患者では、フィマサルタンは推奨されません(「禁忌」および「使用の制限」を参照)。

物質Fimasartanの適用

第1および第2度の動脈性高血圧。

禁忌

過敏症; 血液透析患者(この集団における経験はない); 中等度および重度の肝機能障害(Child-Pughスケールで7以上)。 胆道の閉塞; 糖尿病および/または中等度または重度の腎機能障害(GFR <60mL /分/1.73m 2)患者におけるアリスキレンおよびアリスキレン含有薬剤との同時使用; ACE阻害剤を服用している糖尿病性腎症の患者(「相互作用」を参照)。 妊娠; 泌乳; 妊娠を計画している女性(「妊娠中および授乳中のアプリケーション」を参照)。 18歳までの年齢。

制限事項

次の条件/条件の患者にフィマサルタンを使用する場合は、特別な注意を払う必要があります。

- 循環液量または塩分の減少 - 活性RAASを有するこれらの患者(例えば、高用量の利尿薬を受けている患者)では、症状のある動脈性低血圧が、フィマサルタン療法の開始時または用量の増加とともに起こりうる。 そのような患者は注意深い監視が必要である。

- 腎不全 - RAASの阻害に対する感受性の増加した患者では、腎機能の変化が起こることがある。 ACE阻害剤またはARA IIの使用は、乏尿、進行性尿毒症、まれにRAAS活性に依存する腎機能を有する患者(例えば、慢性心不全患者、NYHA機能を有する患者など)における急性腎不全または死の発生を伴い得るクラスIV)。

- 血管新生高血圧 - 腎動脈の片側または両側の狭窄の患者では、フィマサルタン(「予防措置」を参照)などのRAASに影響を与える薬物を服用すると、重度の動脈低血圧または腎不全を発症するリスクが増加する。

- 他の血管拡張薬の使用の場合と同様に、大動脈弁または僧帽弁の狭窄、閉塞性または肥大性心筋症の患者を治療する際には特別な注意を払わなければならない。

- 原発性高アルドステロン症 - 原則として、レニン - アンジオテンシン系を阻害する薬物の使用は効果がない。 したがって、そのような患者にfimasartanを任命することはお勧めできません。

- 高カリウム血症;

- リチウム製剤の同時使用;

- 心臓虚血;

- 脳血管疾患;

- 高齢者。

妊娠と母乳育児の応用

妊娠中のフィマサルタンの使用は禁忌である。

RAASに直接作用する薬物は、妊婦の治療の場合、胎児および新生児の病気および死を引き起こす可能性がある。 妊娠第2および第3妊娠中期のRAASに直接作用する薬物の使用は、低血圧、頭蓋骨の新生児形成不全、無耳、可逆性および不可逆性の発達を含む、胎児および新生児への悪影響と関連している腎不全および死亡。 恐らく、栄養失調は、胎児の腎機能の障害の結果として説明された。 悪性腫瘍は、胎児における肢拘縮の発達、顔面頭骨の骨の変形および肺低形成と関連していた。 さらに、未熟児、胎児の子宮内発育遅滞、および開放性動脈管症があったが、これらの障害が薬物暴露によるものかどうかは不明である。

フィマサルタンの使用は、妊娠を計画している女性には禁忌である。 妊娠の場合、できるだけ早くフィマサルタンを取り消すべきです。 そのような望ましくない現象は、第1妊娠に限定された子宮内暴露の結果ではないようである。 妊娠の第1三半期にARA IIを投与された女性にお知らせください。 それにもかかわらず、妊娠が発生した場合、医師はできるだけ早くフィマサルタンを廃止するべきです。 ARA IIへの子宮内曝露に曝露された新生児は、低血圧、乏尿および高カリウム血症について注意深く監視されるべきである。

フィマサルタンが女性の母乳中に排泄されているかどうかは分かっていませんが、授乳中のラットのミルクでフィマサルタンが排泄されることが明らかになりました。 したがって、授乳中の母親は、フィマサルタンを使用することは推奨されません。 母親への治療の重要性を考えると、母乳育児を中止するか、またはフィマサルタンを中止するかを決定する必要があります。

物質の副作用Fimasartan

本態性高血圧症患者852人のうち、60〜120mgを4〜12週間投与した406人のうち、406人がフィマサルタンの安全性を調査され、臨床試験に含まれ、安全性分析(すなわち、どのデータベースがセキュリティのデータベースであるかに関する情報)。 85人の患者が6ヵ月以上フィマサルタンを受けた。 これらの有害事象の大部分は軽度から中等度であり、一時的な性質のものであり、発生率は用量とは無関係であった。 最も一般的な有害事象は頭痛およびめまいであった。 韓国でフィマサルタンを使用した臨床試験で記録された、WHO発生率における有害反応の分類による、以下の望ましくない反応(すなわち、フィマサルタンの使用とおそらく関連しているか、おそらく関連していると思われる望ましくない事象)。 発生率は以下のように推定された:非常に頻繁に(≧1/10); 頻繁に(≧1/100、<1/10); まれに(1/1000、<1/100); まれに(≧1/10000、<1/1000); 非常にまれに(<1/10000); 発生頻度は不明です(利用可能な情報から判断できません)。

神経系から:頻繁に - 頭痛、めまい; まれに、失神、鎮静、片頭痛。

消化管から:まれに - 消化不良、悪心、嘔吐、上腹部の痛み。

呼吸器系から、胸部および縦隔:まれに - 咳。

筋骨格系と結合組織から:まれに - 筋肉の痙攣、筋肉のこわばり。

皮膚および皮下組織から:まれに - 皮膚のかゆみ、限局性蕁麻疹。

血管の側から:まれに - 閃光、充血。

性器と乳房から:まれに - 勃起不全。

投与部位の一般的な障害および障害:まれに - 無力症、異物の感覚。

実験室および器械データ(実験室指標の偏差):まれに - ALT、AST、血小板減少症の活動の増加、血液中のCK活性の増加。

ロシア人では、ロザラタンを比較器として用いた研究で、動脈性高血圧I-IIを受けた179人の患者のうち、60〜120 mgを12週間投与した89人のうち89人がフィマサルタンの安全性について研究されました。 この研究では、4人の悪心(4.5%)、1人の患者(1.1%)におけるACT活性の増加、1人の患者(1.1%)におけるALT活性の増加、めまい1 (1.1%)、4人の頭痛(4.5%)、1人の患者(1.1%)の皮膚のかゆみ。 ロシアの患者集団では、フィマサルタンの投与との関係が確立されていない(貧血、下痢、血液中の総コレステロールおよびLDL-Cの増加、C1クレアチニンの減少)という望ましくない現象が確認されている。

インタラクション

カリウム含有利尿剤およびカリウムを含む薬物。 フィマサルタン、RAASに影響を及ぼす他の薬剤、カリウム保有利尿薬(例えばスピロノラクトン)、カリウム含有サプリメント、カリウムを含む塩代用物、血清カリウムレベルを上昇させる薬剤(例えばヘパリン)を同時に使用すると、血清カリウム値を上昇させることができます。

フィマサルタン服用時の血圧低下は、利尿薬を含む他の抗高血圧薬と同時に使用することで強化することができます。 以前の高用量の利尿薬の使用では、循環液の血管内容積の減少により、フィマサルタンの発症が血圧の過度の低下を伴い得る(「使用上の制限」参照)。

リチウムを含む薬物。 ACE阻害剤でリチウムを選択すると、血清リチウム濃度の可逆的増加と毒性発現が認められた。 リチウム含有薬剤とAPA IIとの併用の場合、そのような反応は非常にまれであった。 フィマサルタンとリチウム含有薬物の併用は推奨されませんが、必要に応じて、血液中のリチウム濃度を注意深く監視する必要があります。

NSAIDs。 APA IIを併用したNSAID(COX-2阻害剤、アセチルサリチル酸の3g /日以上の併用など)を併用することにより、降圧効果が弱まる可能性があります。 (例えば、脱水症状を有する患者および腎機能障害を有する高齢患者)において、COX阻害剤と組み合わせたARA IIの使用の背景に照らして、排尿機能の障害の重症度急性腎不全、可逆性)が認められた。 したがって、特に高齢患者では、NSAIDsと共にフィマサルタンを使用するときには注意が必要である。 これらの場合、十分な水分補給と腎機能の慎重な監視が必要です。

ヒドロクロロチアジド。 フィマサルタンとヒドロクロロチアジドの同時使用では、有意な薬物動態学的薬物相互作用は観察されなかった。

アムロジピン。 フィマサルタンとアムロジピンを同時に使用した場合、有意な薬物動態学的薬物相互作用は観察されなかった。

ケトコナゾール。 AUCによって決定された、ケモカゾールの同時使用の背景に対する、フィマサルタンへの全身暴露のレベルは、約2倍増加した。 フィマサルタンとケトコナゾールを使用している間は注意が必要です。

リファンピシンまたは有機陰イオンのタンパク質 - 担体の他の阻害剤(OATP1B1、OAT1)。 ピマサルタンは、ABCタンパク質輸送系の基質ではなく、OAT1およびOATP1B1キャリアの基質である。 フィマサルタンとリファンピシン(OATP1B1の阻害剤)を同時に使用すると、フィマサルタンのAUCの増加は約4.6倍であった。 したがって、リファンピシンとフィマサルタンを同時に使用することはお勧めしません。 OATP1B1ベクター(例えば、シクロスポリン)の他の阻害剤と併用すると、全身的なフィマサルタン曝露の増加もあり得るので、これらの組み合わせは慎重に投与すべきである。

ワーファリン フィマサルタンの同時使用は、ワルファリンの薬物動態および薬力学に有意に影響しなかった。

アトルバスタチン。 フィマサルタンの同時使用は、アトルバスタチンおよびその活性代謝物のAUCに影響しなかった。 血漿中のアトルバスタチンおよびその活性代謝物のcmaxは、それぞれ1.9および2.5倍増加した。 この相互作用の臨床的意義に関するデータはない。

ジゴキシン。 フィマサルタンの同時使用は、Cmaxジゴキシンの30%増加を除いて、ジゴキシンの薬物動態およびクリアランスに影響しなかった。 併用療法では、ジゴキシン濃度を慎重に監視する必要があります。

他のARA、ACE阻害剤またはアリスキレン。 アンジオテンシンIIおよびACE受容体遮断薬またはアリスキレンによるレニン - アンギオテンシン系の二重遮断は、単独療法の場合よりも動脈低血圧、失神、高カリウム血症および腎機能変化(急性腎不全を含む)のリスクが高い。 原則として、レニン - アンギオテンシン系の阻害剤の共同使用は避けるべきである。 糖尿病や腎機能障害(GFR <60 mL / min / 1,732)の患者では、アリスキレンとフィマサルタンを同時に使用しないでください。 ACE阻害剤とフィマサルタンを同時に使用することは推奨されず、糖尿病性腎症の患者ではACE阻害剤とフィマサルタンを同時に使用することは避けてください(「禁忌」を参照)。

薬物相互作用の他の場合。 フィマサルタンは、CYP450系の酵素を阻害または誘導しない。

過剰摂取

フィマサルタンがヒトに過剰投与されたという証拠はない。 過剰摂取の可能性が最も高い症状は、動脈低血圧および頻脈であり得る。 徐脈は、副交感神経系(迷走神経)の刺激の結果として生じ得る。 症候性の動脈低血圧の場合、支持療法が必要である。 fhimasartanが血液透析によって血漿から排泄されるかどうかは知られていない。

投与経路

内部。

物質の注意事項フィマサルタン

動脈の低血圧および水 - 電解質バランスの障害。 循環液量や塩分が減少している患者(例えば、高用量の利尿薬を受けている患者、塩分摂取量が限られている患者、下痢や嘔吐を伴う患者)では、特にフィマサルタンを開始した場合、増加する。 循環液の血管内容積や塩分の減少は、フィマサルタンによる治療の開始前に補正するか、低用量で治療を開始してからそれを増やす必要があります。 これは、患者の状態を注意深く監視することを必要とする。

症候性の動脈低血圧が発生した場合は、患者を水平姿勢にし、必要に応じて輸液療法を開始する必要があります。 フィマサルタンの入院は、血圧の安定後に再開することができます。

高カリウム血症。 RAASに影響を与える薬物は、CHFまたは腎不全の患者において高カリウム血症を引き起こす可能性がある。 これらの患者のfimsartanの場合、定期的な血中カリウム濃度のモニタ&#

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