使用のための指示：フィルグラスチム

（Lechostim、Neupogen、Neupomax、Tevagrastim、Zarcio、顆粒球コロニー刺激因子ヒト組換え体（rchG-CSF）、Myelastra、Filgrastim、Leicita、Granogen、Grasalva、Immugrast、FILGRASTIM-NANOLEC、Neitrostim、Filergim

物質フィルグラスティムのラテン語名

Filgrastimum（フィルグラスミミ属）

化学名

NL-メチオニルコロニウム刺激因子（遺伝子操作されたヒト）; 175個のアミノ酸からなる非グリコシル化タンパク質

薬理学的グループ：

造血刺激剤

病因分類（ICD-10）は、

D71多形核好中球の機能障害

D72白血球の他の障害：リンパ球減少症; 遺伝性好中球減少症

Y43.3他の抗腫瘍薬の治療的使用における副作用

物質の特性Filgrastim

白血球形成の刺激。 エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）細菌の実験室株で生産され、ヒトの顆粒球コロニー刺激因子の遺伝子が遺伝子工学的手法によって導入された。

非経口投与のための滅菌無色液体。 分子量18800Da。

薬理学

モード動作 - 白血球生成。

造血成長因子。 造血細胞の表面上の受容体と相互作用し、細胞増殖、分化および機能的活性化を刺激する。 ヒト顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、単球、線維芽細胞および内皮細胞によって産生される。 G-CSFは、好中球の産生および機能的に活性な好中球の骨髄から血液への放出を調節する。 G-CSFは、好中球のみの特異的因子ではなく、in vivoおよびin vitro研究において、他の造血細胞の産生に対する最小限の直接的効果が示される。 この研究では、種々の非ミエロイド性悪性腫瘍を有する96人の患者を含む臨床試験の第I相において、IV（1日あたり1〜70μg/ kg）、sc（1〜3日正常な機能活性を有する血液中を循環する好中球の数の用量依存的増加（走化性および食作用の研究に示される）は、1日あたり1μg/ kg（1日1回のμg/ Kg）または長期間の注入（3〜11μg/ kg / 。 治療の終了後に、白血球の数は、ほとんどの場合、4日以内に初期レベルに戻った。 フィルグラスチムに対するリンパ球の数の増加は、健康な患者および癌患者において認められた。 臨床試験では、前骨髄球および骨髄芽球を含む顆粒球前駆細胞の出現により、白血球数の差を数えることによって式が左にシフトすることが注目された。 さらに、Dohle-Taurusの出現、顆粒球の顆粒形成の増加、および好中球の高度分節化が注目された。 これらの変化は一時的であった。

フィルグラスチムのIVおよびSC投与では、その血清濃度の線量依存性が線量に正の直線的に依存することが観察される。 分布容積は約150ml / kgである。 皮下投与後および静脈内投与後の両方において、身体からのフィルグラスチムの排除は、第1順位の動態に従って進行する。 健康な個人および腫瘍を有する患者の両方における血清からのフィルグラスチムの平均T1 / 2は約3.5時間であり、 クリアランス速度は約0.5〜0.7ml /分/ kgである。 フィルグラスチムを20mcg / kgの用量で11〜20日間連続して24時間静脈内注入すると、観察期間中に累積の徴候なしに血液中の平衡濃度が達成される。

物質Filgrastimの適用

好中球減少症（非骨髄性悪性新生物の細胞傷害性薬剤を受けている患者を含む）。 骨髄移植の準備をしている患者における好中球減少の持続時間およびその臨床的結果の減少; HIV感染の進行段階の患者における永続的な好中球減少症（好中球の絶対数1000細胞/μl以下）。 末梢幹細胞の動員（骨髄抑制療法後を含む）。 過去12ヶ月間における好中球減少症（遺伝性、周期性または特発性 - 好中球の数は500細胞/μl以下）および重度または再発性の感染（虫垂炎）。

禁忌

過敏症、異常細胞遺伝学（Costman症候群）における重度の先天性好中球減少症、推奨以上の肝細胞傷害および/または腎不全の細胞傷害性化学療法剤の服用量の増加、年齢1年まで。

使用上の制限

骨髄性悪性および前悪性疾患、高用量治療との組み合わせ。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠が可能な場合、期待される治療効果が胎児の潜在的なリスクを上回る場合（適切で厳密に管理された研究は行われず、妊婦に対する安全性は確立されない）。

ウサギの研究では、フィルグラスチムは妊娠したウサギにおいて、ヒト用量よりも2〜10倍高い用量で服用すると副作用を引き起こすことが示されている。 ウサギがフィルグラスチムを80mcg / kg /日の用量で投与した場合、流産および胚致死の発生率が高かった。 妊娠したウサギに投与した場合、泌尿生殖器出血、食物摂取量の減少、胎児再吸収の増加、発達異常、体重減少、生存可能な子牛の数が増加した。 80mcg / kg /日の投与を受けた女性の胎児には異常は認められなかった。

575μg/ kg /日までの用量レベルでの器官形成中の毎日のIV注射を伴う妊娠ラットでの研究は、致死性、催奇形性、または子孫における行動効果の兆候を示さなかった。

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

授乳中の母親に使用することはお勧めできません（フィルグラスチムが母乳に浸透しているかどうかはわかりません）。

物質フィルグラスチムの副作用

骨髄抑制化学療法を受けている腫瘍患者

細胞傷害性化学療法後にフィルグラスチムを投与された350人以上の患者を対象とした臨床試験では、副作用のほとんどが根底にある悪性疾患または細胞傷害性療法の合併症であった。 第II相および第III相試験では、フィルグラスチム治療は24％の患者の骨の痛みと関連していた。 概して、これらの痛みは軽度または中等度であり、ほとんどの場合、通常の鎮痛剤によって止められた。 まれに骨の痛みが強く、麻薬性鎮痛薬の使用が必要でした。 骨の痛みは、高用量（20〜100μg/ kg /日）でフィルグラスチムIVを受けた患者では低用量（3〜10μg/ kg /日）でフィルグラスチムSCを受けた患者では少なかった。

小細胞肺癌患者（N = 207）における化学療法併用後のフィルグラスチム（4-8μg/ kg /日）を用いた無作為二重盲検プラセボ対照試験では、有害反応が認められた（表参照）。 フィルグラスチム/化学療法およびプラセボ/化学療法を受けている患者において観察される望ましくない影響が提示される

表

臨床試験中に報告された副作用

この研究では、フィルグラスチム療法に関連する重大な、生命を脅かすまたは致死的な反応はなかった。

自己毒性療法後にフィルグラスチムを投与された98人の患者の自発的な可逆的な尿酸値の弱いまたは中程度の上昇、LDH、AFが27-58％ 第III相臨床試験では、176人の患者のうち7人が、フィルグラスチム投与後の血圧の一時的な低下（90/60 mmHg未満）を報告したが、これは追加の治療を必要としなかった。 臨床試験でフィルグラスチムを受けた375人の癌患者のうち11人に心臓の影響（心筋梗塞、不整脈）が記録された。 フィルグラスチム療法との因果関係は確立されていない。

骨髄移植を受けたがん患者

骨髄移植後に集中化学療法を受けている患者の臨床試験では、対照群および主要群の最も一般的な副作用は口内炎、悪心および嘔吐であり、主に軽度または中等度であった。 受信フィルグラスマとの接続が確立されていない。 167例の無作為試験では、コントロール群よりも頻繁にフィルグラスチムを投与された患者は、悪心（10/4）、嘔吐（7/3）、高血圧（4/0）、発疹（12/10）、腹膜炎（2/0）。 これらの効果とフィルグラスチム療法との因果関係は確立されていない。 中等度の重度の紅斑結節と、おそらくフィルグラスチム療法と関連する1例が報告されている。

一般に、無作為化試験で観察された副作用は、無作為化試験で認められた副作用と類似しており、軽度から中等度の重症度であった。 ある研究（N = 45）では、フィルグラスチム療法 - 腎不全（2）、毛細血管高血圧症候群（1）に伴う重篤な副作用の3例があった。 これらのケースとフィルグラスチムの管理との関連は理解できません。 潜在的に腎毒性の抗菌剤および/または抗真菌剤を投与された敗血症の臨床症状を有する、証明された感染を有する患者に記録された。

重度の慢性好中球減少症（THC）を有する患者は、

臨床試験では、約33％の患者が軽度または中等度の骨痛を呈した。 ほとんどの場合、これらの痛みは通常の鎮痛剤によって止められた。 さらに、一般化された筋骨格痛は症候性であり、プラセボと比較してフィルグラスチムの発生率が高かった。 患者の約30％が脾臓の増加を示した。 触知可能な脾臓の患者では、腹痛または側副痛および血小板減少（患者の12％において50,000細胞/ mm 3）はほとんど見られなかった。 患者の3％未満（ほとんどが脾腫であった）は脾摘術を受けた。 フィルグラスチム治療中に6％未満の患者が血小板減少症（50,000細胞/ mm3未満）を有していたが、そのほとんどが以前の血小板減少症を有していた。 ほとんどの場合、血小板減少は治療の低用量または中止で起こった。 さらに、患者の5％が50,000-100,000 / mm3の血小板数を有していた。 これらの患者には、フィルグラスチムを服用することに伴う重大な出血性合併症はなかった。 フィルグラスチムで治療した患者の15％において鼻出血が観察されたが、2％の患者では血小板減少と関連していた。 貧血は患者の約10％で認められたが、ほとんどの場合、頻繁な診断的採血、慢性疾患または併用薬と関連していた。 フィルグラスチムによる臨床試験では、約3％の患者（9/325）が骨髄異形成または白血病を発症した。 最初の正常細胞遺伝学的評価を有する102人の患者のうち12人において、フィルグラスチム療法の18〜52ヶ月後の反復評価によるモノソーム7を含む違反が続いた。 これらの現象の発達がフィルグラスチムの日常的投与の結果であるのか、またはTCNの自然発生を反映しているのかは知られていない。 おそらくフィルグラスチムによる治療に関連し、TCN患者の2％未満で観察された副作用には、投与部位での反応、頭痛、肝臓の腫大、関節痛、骨粗鬆症、皮膚血管炎、血尿およびタンパク尿、毛髪皮膚発疹、以前に存在していたいくつかの皮膚疾患（例えば、乾癬）の悪化。

インタラクション

骨髄抑制性細胞傷害性化学療法剤と同じ日にフィルグラスチムを投与することの安全性および有効性は確立されていない。 急速に分裂する骨髄細胞の骨髄抑制性細胞傷害性化学療法に対する感受性の観点から、フィルグラスチムはこれらの薬物の投与の前後24時間以内に投与すべきではない。 フィルグラスチムと5-フルオロウラシルを同時に服用している少数の患者に関する予備的データから、好中球減少症の重症度が悪化する可能性があることが示されています。 臨床試験における他の造血成長因子およびサイトカインとの可能な相互作用は調査されていない。

過剰摂取

骨髄抑制療法に対してフィルグラスチムを受けている癌患者では、過剰な白血球増加のリスクを避けることが推奨されます。 好中球の絶対数が10,000 / mm3を超える場合、フィルグラスチムを廃止する必要があります。 フィルグラスチムの臨床試験では、5％未満の患者で骨髄抑制化学療法を受けている癌患者において白血球数> 100,000 / mm3の白血球増加症が観察された。 このような白血球増加症に直接的に関連する副作用は記載されていない。 薬物中止後1〜2日以内に、循環中の好中球の数は通常50％減少し、1〜7日後に正常に戻る。

投与経路

SC、IV。

物質Filgrastimの注意事項

フィルグラスチム療法は、そのような薬物の使用経験がある腫瘍学者または血液学者の監督下でのみ実施する必要があります。

悪性細胞の増殖。 G-CSFはインビトロで骨髄細胞の増殖を引き起こすことができる。 インビトロおよびいくつかの非骨髄性細胞についても同様の効果が観察され得る。 骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病の患者におけるフィルグラスチムの安全性および有効性は確立されていないため、これらの疾患については示されていない。 慢性骨髄性白血病の芽球転換と急性骨髄性白血病の鑑別診断には特に注意が必要である。

白血球増加症。 重度の白血球増加症に関連する可能性のあるリスクを考慮して、フィルグラスチムによる治療中に、白血球の数を定期的に監視する必要があります：50,000細胞/ mm3を超える場合は、 フィルグラスチムを用いて末梢血幹細胞を動員すると、白血球数が100,000 / mm3を超えると解消される。

高用量化学療法に伴うリスク。 高用量の化学療法を受けている患者の治療においては、悪性新生物の結果の改善は示されていないが、化学療法薬の高用量は、心臓、肺、神経および皮膚科学的反応を含むより顕著な毒性を有するので、 。 フィルグラスチム単剤療法は、骨髄抑制化学療法による血小板減少や貧血を予防しません。 高用量の化学療法薬（例えば、レジメンによる完全な用量）を使用する可能性があるため、患者は血小板減少症および貧血のリスクがより高い可能性がある。 血小板とヘマトクリットの数を定期的に監視することをお勧めします。 重度の血小板減少を引き起こすことができることが知られている単一成分化学療法レジメンまたは併用化学療法レジメンを使用する場合、特に注意を払うべきである。

白血病または前白血病への変換。 重度の慢性好中球減少症を診断して再生不良性貧血、骨髄異形成症および骨髄性白血病などの他の血液疾患と区別する場合は、特に注意を払う必要があります。 治療の開始前に、白血球の数式と血小板の数を決定するため、ならびに骨髄および核型の形態学的パターンを調べるために、広範囲の血液検査を行うべきである。 コストマン症候群の患者が細胞遺伝学的疾患を発症する場合、継続療法のリスクと利益を慎重に評価する必要があります。 骨髄異形成症候群または白血病の発症により、この薬剤は中止されるべきである。 フィルグラスチムによる長期治療が、重度の先天性好中球減少症（コスタマン症候群）の患者を細胞遺伝学的異常、骨髄異形成および白血病の発症にかかりやすくするかどうかはまだ明らかではない。 遺伝性好中球減少症患者は定期的に（12ヶ月ごとに）骨髄の形態学的および細胞遺伝学的研究を行うべきである。

血液の公式。 治療期間中、特に最初の数週間の間、血小板の数は慎重に監視しなければならない。 血小板減少が起こると（血小板の数が100,000細胞/ mm3未満で安定している）、用量を減らすか、薬物を一時的に中止することを考慮する必要があります。 また、慎重なモニタリングが必要な血液製剤の変更もあります。 貧血および骨髄前駆細胞の数の一時的な増加。

ウイルス感染のような一時的な好中球減少の原因を取り除くべきである。

フィルグラスミモムを治療する場合、脾臓の大きさ（腹部の触診）を定期的に監視する必要があります。 実施された研究におけるフィルグラスチム用量の減少は、脾臓の肥大化を遅らせ、または停止させた。