使用のための指示：Duodopa

剤形：腸内ゲル

活性物質：レボドパ+カルビドパ*

正式な現在の指示

最終更新日：12/05/2017

剤形

腸内投与のためのゲル

組成

100gのゲルは、

活性物質：

レボドパ2.00g;

カルビドパ一水和物0.50g。

賦形剤：

カルメロースナトリウム2.92g、

水94.58g。

1mlのゲルには、

活性物質：

レボドパ20.0mg;

カルビドパ一水和物5.00mg。

賦形剤：

カルメロースナトリウム29.2mg、

1 mlまでの水。

剤形の説明

白色から白色、均一な色の黄色がかった均一なゲル。

薬理学グループ

抗パーキンソン薬（ドーパミン前駆体+脱炭酸酵素末梢阻害薬）

薬力学

DuodopaŽは、重度の運動障害および重度/ジスキネジーを伴う重度のパーキンソン病患者に対する長期の腸内投与のための活性物質：レボドパおよびカルビドパ一水和物（4：1の比）の組合せを含有するゲルである。 レボドパは脳内にドーパミンを生成し、それによってパーキンソン病の症状の重症度を低下させる。 カルビドーパは血液脳関門を貫通せず、レボドーパの脳外脱炭酸を阻害し、レボドーパの脳への送達量の増加およびドーパミンへの変換をもたらす。 所望の効果を達成するためのレボドパ単独療法は、レボドパとカルビドパとの併用と比較して、相当量の薬物を必要とする。 DuodopaŽの腸内投与は、重度のパーキンソン病患者の自発運動の制御期間の持続時間を延長し、多くのベッドで芳香族L-アミノ酸（錠剤型）のレボドパ/デカルボキシラーゼ阻害剤を調製した。 運動の変動および過剰/ジスキネジーの重症度の低下は、治療範囲の血漿中のレボドパの安定な平衡濃度の維持によるものである。 運動の変動および過度/ジスキネジーの重症度を低減することは、治療の最初の日にすでに達成されることが多い。

薬物動態

吸引

Duodopa（登録商標）は、十二指腸または空腸に直接配置されたプローブを介して投与される。 レボドパは、アミノ酸輸送系を介して腸から迅速かつ効率的に吸収される。Duodopa（登録商標）の調製におけるレボドパは、レボドパ/カルビドパ調製物の組成物中のレボドパと同じ生物学的利用能を有する（錠剤形態100/25mg）。 Duodopa（登録商標）の調製におけるレボドパのバイオアベイラビリティは、レボドパ/カルビドパ製剤（錠剤形態）の組成におけるレボドパのバイオアベイラビリティに匹敵し、97％である。

製剤Duodopaは、それが腸に常に導入され、胃内容物の排出速度が吸収速度に影響しないという事実のために、血漿濃度の個々の変動を有意に少なかった。 Duodopa（登録商標）の高い初期朝用量を使用する場合、血漿中のレボドパの治療濃度は10〜30分で達成される。

分布

カルビドーパ（デカルボキシラーゼ芳香族L-アミノ酸の阻害剤）は、レボドーパと組み合わせて使用するとバイオアベイラビリティを高め、レボドパのクリアランス（C l）を低下させる。 レボドパは比較的小さい体積の分布（Vd）を有する。 赤血球と血漿との間のレボドパの分布係数はほぼ1に等しい。 レボドパは血漿タンパク質にわずかに結合する（約10〜30％）。 レボドパは、大きな中性アミノ酸の能動輸送系を介して脳に浸透する。

カルビドパの血漿タンパク質への結合の程度は約36％である。

代謝と排泄

レボドパは、主に、芳香族L-アミノ酸のデカルボキシラーゼおよびカテコール-O-メチルトランスフェラーゼを含む代謝を介して身体から排出される。 他の代謝経路は、アミノ基転移および酸化である。 芳香族L-アミノ酸の脱炭酸酵素によるレボドパのドーパミンへの脱カルボキシル化は、酵素代謝の主要な経路である（酵素阻害剤を含まないレボドパを用いて）。 カテコール-O-メチルトランスフェラーゼによるレボドパのO-メチル化により、3-O-メチルドーパが形成される。 レボドパをカルビドパとともに使用する場合、レボドパの排泄半減期（T 1/2）は約1.5時間である。

カルビドーパは、2つの主要な代謝物（α-メチル-3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸およびα-メチル-3,4-ジヒドロキシフェニルプロピオン酸）に代謝される。 これらの2つの代謝産物は、主に腎臓を介して変化しない形態またはグルクロニド結合体の形態で排泄される。 変化しない形のカルビドーパは全尿排泄量の30％である。 T 1/2カルビドーパは約2時間である。

薬物動態と薬力学との関係

血漿中のレボドパの濃度がより安定すればするほど、治療効果はより安定する。 重篤なパーキンソン病の有効用量は異なる可能性があるので、用量は臨床効果に基づいて個別に選択すべきである。 Duodopa（登録商標）を使用した場合、耐性の発現は時間とともに観察されなかった。

適応症

レボドパ感受性パーキンソン病の末期で、他の抗パーキンソン病薬の効果が不十分な、著しい運動亢進および過剰/ジスキネジー。

禁忌

・レボドパ、カルビドパ、またはDuodopeŽの補助成分に対する過敏症。

閉塞型緑内障。

重度の肝臓/腎不全。

重度の心不全

重度の心臓リズム障害。

・急性期における脳循環障害。

・非選択的MAO阻害剤および選択的MAOタイプA阻害剤との同時投与。 これらの製剤は、DuodopaŽの使用の少なくとも2週間前に中止しなければなりません（選択的MAO-B阻害剤（例えば塩酸セレギリン）を除く）。

・褐色細胞腫、甲状腺機能亢進症、クッシング症候群などのアドレノミミックスが禁忌となる条件。

・母乳育児の時期。

診断されていない皮膚疾患またはメラノーマの疑いがある患者（レボドパは悪性メラノーマの発症を刺激することができるため）。

・18歳未満の患者。

慎重に

深刻な心血管疾患または肺疾患。

・ 気管支ぜんそく。

慢性開放アングル緑内障。

・腎臓、肝臓、内分泌系の病気。

・Psychoses（継続中または歴史中）、消化性潰瘍または痙攣症候群の病歴。

ドーパミン受容体（特にD2）を遮断することができる抗精神病薬との共同受容

・起立性低血圧（例えば、ACE阻害剤、硝酸塩、利尿剤、MAO阻害剤）を引き起こすことがある薬物との共同使用。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠

妊婦のレボドパ/カルビドパの使用に関するデータは不十分です。 動物実験で得られたデータは、骨格および胎児の内臓の発生上の欠陥を明らかにした。 ヒトで使用する可能性のある危険性は知られていません。 妊娠中、DuodopaŽは、母親への利益が胎児への潜在的なリスクを超えるリスク - 便益関係を徹底的に評価した後にのみ使用できます。

母乳育児期間

レボドパは母乳中に排泄される。 レボドーパ治療中の乳生産の抑制の証拠がある。 カルビドーパは動物の母乳中に排泄されるが、母乳中に排泄されるかどうかは分かっていない。子供に対するレボドパ/カルビドパの効果は分かっていない。 DuodopaŽの使用中は、母乳育児を中止する必要があります。

投与と投与

薬物デュオドパは、長期の腸内適用のためのゲルである。 ゲルは、経皮的内視鏡胃瘻造設術によって設置され、外腹部および内腸部からなる永久十二指腸プローブを介して、十二指腸の内腔または空腸の上部に直接ポータブルポンプで注入されるべきである。 何らかの理由で、経皮的な内視鏡下胃瘻造設術を実施できない場合、X線制御下で胃接合術を行うことが可能である。 腹腔内アクセスおよび用量調整のための外科的支援は、神経科医と一緒に実施されるべきである。

パーマネント・プローブを使用する前にパーキンソン病患者のDuodopeŽの投与量を選択する際の有効性を判断するために、一時的な非天然のプローブを使用することができます。薬物の投与量は、最適な臨床効果が達成されるまで、各患者について個別に選択されなければならない。これは、運動緩慢およびジスキネジーを伴う運動制御障害の最大減少による随意運動に対する機能制御期間の最大伸長である。

初期段階では、DuodopaŽを単剤療法として投与する必要があります。 将来、必要に応じて、パーキンソン病の治療のために他の薬剤を同時に処方することができます。DuodopaŽの投与には、特殊なCADDŽ-Legacy 1400ポンプを使用する必要があります。 使用説明書はポンプに付属しています。

永久プローブを使用したDuodopaŽによる治療は、いつでも中止することができます。 これを行うには、プローブを取り外して、導入の時点でストーマを締め付ける必要があります。 それから、レボドパ/カルビドパを含むものを含む（経口剤形での）薬物の使用を用いた治療を継続する必要がある。

線量選択

Duodopa（登録商標）の1日総投与量の長期投与は、朝ボーラス投与量、一定維持投与量および追加のボーラス投与量の3つの期間に分けられる。 すべての場合において、個々の用量調整が必要である。

朝用量：Duodopa（登録商標）の朝ボーラス用量を10〜30分以内に投与して、迅速に治療濃度に達する。 DuodopaŽの朝の投与量は、患者による前回の朝のレボドパ投与量に基づいて選択されるべきである。 Duodopa（登録商標）の全朝用量は、通常5〜10mlのゲルであり、100〜200mgのレボドパに相当する。 DuodopaŽの全朝用量は、15mlのゲル（300mgのレボドパ）を超えるべきではありません。 DuodopaŽの朝用量は、プローブのデッドボリュームを補うために3ml（使用するプローブに応じて容量が異なる場合があります）のゲルを増やす必要があります。 DuodopaŽの効果的な朝用量が確立された後、それ以上の用量調整は必要ありません。

永続的な維持用量：DuodopeŽの一定の維持用量が個別に選択されます。 それは1〜10ml / h（20〜200mg / levodopa / h）の範囲内であり、通常2〜6ml / h（40〜120mg / levodopa / h）であるべきである。 特殊なケースでは、より高い用量のDuodopeŽが必要になることがあります。 DuodopeŽの維持用量は、0.1 ml / h（2 mgレボドパ/ h）単位で調整されています。 DuodopeŽの投与量は、患者が投与したレボドパの以前の投与量に基づいて計算する必要があります。 併用療法を中止した後、DuodopeŽの用量を調整する必要があります。

追加のボーラス用量：DuodopaŽの追加用量は、個別に選択する必要があります。通常0.5-2.0 mlです。 Duodopa（登録商標）の追加のボーラス用量は、必要に応じて、その日の低カリウム血症の場合に投与される。 まれに、より高い用量のDuodopaŽが必要になることがあります。 DuodopaŽの追加のボーラス投与が1日5回以上必要であれば、DuodopaŽの維持投与量の増加を考慮する必要があります。 DuodopaŽの初期投与量を数週間設定した後、朝ボーラスの小さな修正、サポート、追加のボーラス用量のDuodopaŽを行う必要があります。

表1. Duodopa（登録商標）の1日総投与量の決定。

イマナールプローブと鼻 - 天然プローブの両方の設置の合併症に伴う頻繁な有害反応の報告があった。

鼻腔内プローブの有害反応：口腔および咽喉の痛み、腹部膨満、腹痛、腹痛、痛み、喉の炎症、胃腸障害、食道出血、不安障害、嚥下障害、嘔吐。 空腸プローブの使用による有害反応：腹痛、腹部不快感、鼓脹、鼓腸、気腹。

空腸プローブおよび鼻腔プローブとしての設置の合併症に関連する他の軽度の副作用：腹部不快感、胃上部の痛み、十二指腸潰瘍、十二指腸潰瘍出血、びらん性十二指腸炎、びらん性胃炎、胃腸出血、腹膜炎、気胸、小腸の潰瘍。

胃の腔内のプローブの変位は、（胃の中のDuodopa（登録商標）胃の腸への不規則な排出に起因する）運動の変動の再発をもたらす。 プローブは、蛍光透視法の制御下で導体によって十二指腸に戻される。

検査室インジケータ

レボドパ/カルビドパの治療では、実験室値からの以下の逸脱が報告されているため、薬物DuodopaŽの治療に考慮する必要があります。アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニントランスアミナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼの活性上昇。 血中尿素窒素濃度、ビリルビン、血糖、クレアチニン、尿酸の増加。 ポジティブクームズ検査結果と血中ヘモグロビンとヘマトクリットの減少 白血球、細菌、血液の尿中に尿の報告がありました。

レボドパ/カルビドパ、それゆえ、薬物Duodopa（登録商標）の使用は、尿中のケトンの検出のための迅速な試験に偽陽性の結果をもたらし得る。 この反応は、尿が沸騰しても変化しない。

グルココルチアの存在を調べるためのグルコースオキシダーゼ法の使用は、偽陰性の結果をもたらす可能性がある。

以下の副作用がドーパミン作動薬で観察され、Duodopa（登録商標）

血液およびリンパ系からの違反：

無顆粒球症、溶血性貧血。

神経系からの外乱：

トリズム、悪性神経弛緩症候群。

視力の器官の側からの障害：

バーナード - ホルナー症候群、散瞳、目の痙攣。

皮膚および皮下組織からの外乱：

Angioneuroticeski腫脹、紫斑病Shenlaine-Genocha。

過剰摂取

DuodopeŽの急性過量投与の治療は、基本的に急性リボドパ過量の治療と一致しています。 それにもかかわらず、この状況では、ピリドキシンは効果がない。 定期的なECGは、心臓不整脈を発症する危険性に関連して行われるべきである。 必要に応じて、適切な抗不整脈治療が処方される。 患者が服用中の他の薬物との薬物相互作用の可能性について覚えておくべきである。 過剰量の薬物を用いた透析はこれまで適用されてきたので、その有効性は不明である。

インタラクション

DuodopaŽと以下の薬剤を同時に使用する場合は注意が必要です。

抗高血圧薬

レボドパと芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤の組み合わせを使用すると、すでに血圧降下薬を服用している患者に姿勢性低血圧が発生する。 抗高血圧薬の投与量を調整する必要があるかもしれません。

抗うつ薬

三環系抗うつ薬とレボドパ/カルビドパ製剤を併用することで血圧やジスキネジーの増加などの有害反応が報告されています。

抗コリン剤

抗コリン作用薬は、レボドパと併用したときの振戦の重篤度を低減することができるが、それらの併用は、病的な不随意運動を促進する可能性がある。 抗コリン作用薬は、吸収の減速によるレボドパの影響の重症度を低減することができる。 DuodopaŽの投与量を調整する必要があるかもしれません。

カテコール-O-メチル基転移酵素（トルカポン、エンタカポン）の阻害剤は、

COMT阻害剤（カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ）とDuodopaŽの併用は、レボドパの生物学的利用能を高めることができます。 DuodopaŽの投与量を調整する必要があるかもしれません。

鉄の準備

図15に示すように、レボドパの胃腸管は鉄とキレート錯体を形成することができ、レボドパの吸収が減少する。

他の薬

ドーパミン受容体アンタゴニスト（フェノチアジン、ブチロフェノンおよびリスペリドンなどの抗精神病薬、メトクロプラミドなどの制吐薬）、ベンゾジアゼピン、イソニアジド、フェニトインおよびパパベリンは、レボドパ治療の有効性を低下させる可能性があります。 これらの薬物をDuodopeŽで服用している患者。 治療効果の喪失を注意深く監視する必要がある。

MAO阻害剤の推奨用量と一緒にDuodopaŽを使用することは可能です。 しかし、選択的阻害剤MAO型Bのみ（例えば塩酸セレギリン）。 セレギリンとレボドパ/カルビドパの併用は、重度の起立性低血圧症を引き起こす可能性があります。

アマンタジンは、レボドパとの相乗効果を有し、この使用に伴う有害反応の重篤度を増加させる可能性がある。 DuodopaŽの投与量を調整する必要があるかもしれません。

Sympathomimeticsは、レボドパに関連する心血管副作用の重症度を増加させる可能性があります。

レボドパは輸送機構のためにいくつかのアミノ酸と競合するため、食事がタンパク質に富む患者ではレボドパの吸収が悪化する可能性があります。

DuodopaŽのバイオアベイラビリティーに対する制酸剤の効果は研究されていません。

特別な指示

永久的な鼻腔十二指腸プローブの導入の前に、デュオドパ（登録商標）の試行適用の肯定的な臨床結果を、一時的な鼻内 - 自然プローブを介して導入することが必要である。

下記の警告および注意事項はレボドパのためのもので、DuodopaŽに適用されます。 DuodopaŽは他の薬剤による錐体外路反応の治療には推奨されません。

心筋梗塞および心房または心室性不整脈の病歴を有する患者では、特に初期の用量選択時に心機能を監視する必要がある。

DuodopeŽ治療を受けているすべての患者で、精神的な変化、自殺傾向のあるうつ病およびその他の重度の精神疾患の発症のために、注意深いモニタリングを実施する必要があります。 進行中または進行中の精神病患者の治療は慎重に行うべきである。

DuodopaŽとドーパミン受容体（特にD2）を遮断することができる抗精神病薬と一緒に慎重に処方する必要があります。恐らく抗パーキンソン効果を低下させるか、疾患の症状を増す可能性があります。

治療慢性開放隅角緑内障の患者は、眼圧およびその定期的な測定のモニタリングを条件として、慎重に実施する必要があります。

薬物デュオドパŽは起立性低血圧を引き起こす可能性があるので、起立性低血圧を引き起こす他の薬剤（ACE阻害剤、硝酸塩、利尿剤、MAO阻害剤など）を服用している患者には注意が必要です。

抗パーキンソン病薬の急激な中止により、筋肉の硬直、発熱、精神的変化（例えば、激越、混乱、昏睡）、血漿中のクレアチンホスホキナーゼの活性の増加などの症状の複合体である悪性神経弛緩症候群（CNS） まれなケースでは、パーキンソン病のZNS患者に横紋筋融解症および重篤なジスキネジーが観察される。 この点で、レボドパ/カルビドーパの併用療法の用量または撤退が急激に減少すると、特に抗精神病薬を服用する場合、患者の状態を注意深く監視する必要があります。

レボドパ/カルビドーパ製剤（およびDuodopa（登録商標））を含むドーパミンミメティックで治療されたパーキンソン病患者において、賭博、性行為および過敏性の増加、およびこれらの現象のモニタリングができないことが報告されている。

ドーパミン作動薬の使用とこれらの現象の関連は証明されていないが、1つ以上のドーパミン作動薬の投与量の廃止または減少は、これらの現象の停止を引き起こした。 医師は、DuodopaŽを服用しているパーキンソン病患者の賭博の可能性のある発達、性行為の増加および過敏症を監視する必要があります。 患者がこれらの現象を発症した場合、医師はDuodopaŽの投与量または回収量を減らすことを検討する必要があります。

全身麻酔が必要な場合、DuodopaŽによる治療は、患者が液体や薬物を摂取できるようになるまで続けることができます。 一時的に治療を中止する必要がある場合には、液体を服用することができる同じ用量で薬物摂取を再開することができる。

レボドパを服用することの背景に対してジスキネジーの発症を避けるために、デュオドパŽの投与量を減らすことができます。

DuodopaŽの長期間の治療中に、肝臓、腎臓、造血および心臓血管系の定期的な評価が推奨されます。

DuodopaŽには、遺伝毒性および潜在的な発がん活性を有することができるカルビドーパ分解生成物であるヒドラジンが含まれています。 Duodopa（登録商標）の1日の平均投与量は100mlであり、これは2gのレボドパおよび0.5gのカルビドパに相当する。 最大一日量は200mlです。 これは、ヒドラジンの摂取量が平均して1日当たり4mgに達する量に相当する。 1日あたり最大8 mg。 そのような量のヒドラジンを摂取する臨床的意義は知られていない。

以前の上腹部への外科的介入は、胃または吻合術の導入に困難を引き起こす可能性がある。

プローブの閉塞および/または腸閉塞の場合、ベゾアの形成、プローブの交換、およびまれには外科的介入を必要とする別々の報告がある。 このような状態の初期症状には、腹痛、悪心および嘔吐が含まれる。 ある場合には、胃および腸の潰瘍が見出された。 bezoarの形成の危険因子の1つは、高い繊維含量の食品（例えば、アスパラガス）を食べることである。

ポンプまたはプローブを用いた患者の不慮の治療は、合併症の発症を引き起こす可能性がある。 この場合、患者は保護者（例えば、看護師または近親者）の支援を受けるべきである。

モニタリング療法：モーター変動の発生による薬物の有効性の急激な低下は、プローブの遠位部分の十二指腸から胃への動きを示し得る。 X線検査によってカテーテルの位置を決定し、それを放射線管理下に十二指腸に戻す必要がある。

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