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使用のための指示:クロピドグレル

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薬の商品名 - Deplatt、Cardogrel、Kardutol、Klopidex、Clopigrant、クロピドグレル、クロピドグレル-LEKSVM、クロピドグレル-Nanolek、クロピドグレル・リヒター、クロピドグレル-SZ、クロピドグレル-TAD、クロピドグレル、テバ、クロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレル硫酸水素塩、クロピドグレル重硫酸、Clopilet、Lirta、Agregal、Detromb、Klopidex、Listab 75、Zyllt、Lopirel、Pidogrel、プラビックス、Plagril、Plogrel、Targetek、Troken、Trombex、Tromborel、Fluder、Egitromb。

物質のラテン語名クロピドグレル

Clopidogrelum(属。Clopidogreli)

化学名

メチル - (+) - (S)-alpha-(o-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-5(4H) - アセテート

グロス式

C16H16ClNO2S

薬理学的グループ:

抗凝集剤

病因分類(ICD-10)は、

I20.0不安定狭心症:ヘーバーデン病; 狭心症; 狭心症の発作; 再発狭心症; 自発性狭心症; 安定狭心症; アンギナ休息; アンギナが進行中。 アンギナ混合; アンギナ自発性; 安定狭心症; 慢性安定狭心症; アンギナ症候群X

I21急性心筋梗塞:急性期の心筋梗塞; 急性心筋梗塞; 病的なQ波を伴う心筋梗塞および心不全を伴わない心筋梗塞; 心筋梗塞は心原性ショックにより複雑化する。 梗塞左心室; 経心筋梗塞; 心筋梗塞の網膜下(心内膜下); 網膜虚血心筋梗塞; 心内膜心筋梗塞; 心筋梗塞の急性期; 急性心筋梗塞;急性心筋梗塞;急性心筋梗塞;急性心筋梗塞; 心筋梗塞の亜急性期; 冠動脈(動脈)の血栓症; 脅かされた心筋梗塞; Q波なしの心筋梗塞

I24.9急性虚血性心疾患、不特定:冠状動脈性心疾患; 冠動脈機能不全; 急性冠動脈機能不全; 急性冠動脈症候群

I25.2移送された最後の心筋梗塞:心臓症候群; 心筋梗塞; ポストMI 心筋梗塞後のリハビリテーション; 操作された船の再閉鎖; アンギナpostinfarctnaya; 心筋梗塞後の状態; 心筋梗塞後の状態; 心筋梗塞

I48心房細動および不安定化:永久的な心房頻脈性不整脈; 心房粗動または瞬きの間の救済頻繁な心室レート; 心房細動; 心房細動およびフラッターの発作; 心房細動の発作; 発作性心房細動; 心房早朝ビート; Tahiaritmicheskoy心房細動; Tahisistolicheskoy心房細動; 耳介ふけ; 生命を脅かす心室細動; 心房細動; 慢性心房細動; 上室性不整脈; 発作性心房細動およびフラッター; 発作性フィブリルフラッター; 心房早漏

I49.8他の指定された心臓不整脈:心房細動; 不整脈発作性心房; 心房性不整脈は頻繁に起こる。 副鼻腔不整脈; 心室脈絡膜症; 心房左心室; コリガンの脈。 心房細動; 心房頻脈性不整脈; 上室性ペースメーカーの移動; パルスの正反対の変化; 免責事項洞房結節; 逆説的なパルス。 心房細動の発作; 発作性心房細動; 発作性不整脈; 発作性心房 - 心室リズム; ロマーノ - ワード症候群; トリグミニ; ビッグエイミー

I63脳梗塞:虚血性脳卒中; 虚血性脳疾患; 虚血性脳卒中; 虚血性脳卒中およびその結果; 虚血性脳卒中; 虚血性脳血管障害; 虚血性脳損傷; 虚血性脳損傷; 虚血状態; 脳虚血; 急性低酸素脳; 急性脳虚血; 急性虚血性脳血管障害; 急性脳梗塞; 急性虚血性脳卒中; 急性期の虚血性脳卒中; 焦点大脳虚血; 虚血性脳卒中; 再発脳卒中; Morgagni-Adams-Stokesの症候群。 慢性脳虚血; 脳血管発作; 塞栓性脳卒中; 虚血性脳損傷

I70アテローム性動脈硬化症:アテローム性動脈硬化症; 末梢血管のアテローム性動脈硬化症; アテローム硬化性変化; アテローム硬化性血管変化; アテローム性動脈硬化症; 自発; Trombangioz obliterans; フレンレンテラ病

I73.9末梢血管疾患、不特定:血管攣縮; 血管攣縮/血管収縮; 血管痙攣障害; 静脈の微小循環の違反; 循環の違反; 末梢血循環の障害; 下肢および上肢における末梢血循環の欠如; 末梢動脈閉塞性疾患; フォンテーヌの段階III〜IVにおける末梢動脈閉塞症; 末梢血管機能不全; 末梢血管病変; 末梢血管障害; 末梢循環障害; 動脈の痙攣; 血管攣縮; 機能性末梢動脈疾患; 慢性閉塞性疾患; 下肢の慢性閉塞性疾患; 慢性動脈閉塞性疾患

I74塞栓症および動脈血栓症:努力のストレス(ストレス); 動脈血栓症; 動脈血栓症; 亜急性および慢性動脈血栓症; 末梢動脈の亜急性血栓症; 術後血栓症; 血管血栓症; 血管塞栓症; 大動脈シャントの血栓症; 動脈血栓症; 動脈の血栓症; 冠動脈血栓症; 冠動脈血栓症; 血管の血栓症; 虚血性脳卒中を伴う血栓症; 一般的な外科手術による血栓症; 腫瘍学の手術における血栓症; 血管血栓症; 術後の血栓形成 血栓合併症; 血栓塞栓症; 血栓塞栓性症候群; 術後期間における血栓塞栓性合併症; 動脈の血栓塞栓症; 部分血管血栓症; 塞栓症; 動脈の塞栓症

I77.1動脈硬化症:閉塞性動脈疾患; 末梢動脈閉塞性疾患;フォンテインのIII〜IV期における末梢動脈閉塞症

Z100 *クラスXXII外科手術:腹部手術; 腺切除術; 切断; 冠動脈形成術; 頸動脈の血管形成術; 創傷のための消毒皮膚治療; 消毒ハンド; 虫垂切除術; アテレクトミー; バルーン冠動脈形成術; 膣子宮摘出術; 冠動脈バイパス; 膣および子宮頸管内の介入; 膀胱の介入; 口の介入; 修復および再建手術; 医療従事者の手指衛生。 婦人科手術; 婦人科介入; 婦人科手術;手術中の血液量減少ショック; 化膿性創傷の消毒; 創傷端の消毒; 診断介入; 診断手順; 子宮頸部の凝固異常症; 長時間手術; 瘻カテーテルの交換; 整形外科手術における感染; 人工心臓弁; 膀胱摘除術; 短期外来手術; 短期間のオペレーション; 短い外科処置; クリコテイロトミヤ; 手術中の失血; 手術中および術後の出血; Kuldotsentez; レーザー光凝固; レーザー凝固; 網膜レーザー凝固; 腹腔鏡検査; 婦人科における腹腔鏡検査; CSF瘻; 小さな婦人科手術; 小さな外科手術; 乳房切除およびその後のプラスチック; 縦隔切開術; 耳に対する顕微手術; Mukogingivalnye操作; 縫合; マイナー手術; 脳神経外科手術; 眼科手術における眼球の固定化; 睾丸切除術; 膵切除術; Perikardektomiya; 手術後のリハビリの期間。 手術後の回復期; 経皮経管冠動脈形成術; 胸膜胸腔; 術後および外傷後の肺炎; 外科手術の準備; 手術の準備; 手術前の外科医の手の準備; 外科的処置のための結腸の準備; 神経外科および胸部手術における術後吸引性肺炎; 術後悪心; 術後出血; 術後肉芽腫; 術後ショック。 術後早期。 心筋血行再建術; 放射線摘出; 胃切除術; 腸切除術; 子宮切除; 肝切除; enterectomy;胃の一部の切除。 操作された船の再閉鎖; 手術中に組織を結合する; 縫合糸の除去; 眼科手術後の状態; 手術後の状態; 鼻腔内手術後の状態; 胃切除後の状態; 小腸の切除後の状態;扁桃摘出後の状態; 十二指腸の除去後の状態; 静脈切除後の状態; 血管手術; 脾摘出; 手術器具の滅菌; 手術器具の滅菌; 胸骨切開術; 歯科手術; 歯周組織における歯科的介入; 椎間板切除術; 扁桃切除術; 胸腔鏡手術; 胸腔鏡手術; 総胃切除術; 経皮血管内冠動脈形成術; 経尿道切除術; Turbinektomiya; 歯の除去; 白内障手術; 嚢胞の除去; 扁桃切除術; 子宮筋腫の除去; 可動の一次歯を取り外す。 ポリープの除去; 壊れた歯を取り除く。 子宮体の除去; 縫合糸の除去; 瘻孔likvoroprovodyaschih方法; Frontoetmoidogaymorotomiya; 外科感染症; 慢性四肢潰瘍の外科的処置; 手術; 肛門部の手術。 結腸手術; 外科手術; 外科的処置; 外科的介入; 胃腸管の外科手術; 尿路に関する外科処置; 泌尿器系の外科的処置; 泌尿生殖器系の外科的介入; 心臓の外科処置; 手術操作; 手術; 静脈の手術; 外科的介入; 血管手術; 血栓症の外科的処置; 手術; 胆嚢摘出術; 部分胃切除術; 子宮摘出術; 経皮経管冠動脈形成術;経皮経管脈管形成術; 冠動脈バイパス; 歯の摘出; 乳歯の摘出; 切開術; 拍動性心肺バイパス; 抜歯; 歯抽出; 白内障抽出; 電気凝固; 泌尿器科の介入; 切開切開術; エトモイドトミヤ;歯の抽出後の合併症

CASコード

113665-84-2

物質の特徴クロピドグレル

経口抗血小板薬。

薬理学

行動様式 - 抗凝集性。

薬力学

クロピドグレルはプロドラッグであり、その活性代謝物の1つは血小板凝集の阻害剤である。 クロピドグレルの活性代謝産物は、P2Y12受容体血小板へのADPの結合およびその後の糖タンパク質IIb / IIIa複合体のADP媒介活性化を選択的に阻害し、血小板凝集を抑制する。 不可逆的な結合のために、血小板は、残りの生涯(約7〜10日)にADPの刺激を受けず、正常血小板機能の回復は血小板プールの再生速度に対応する速度で生じる。 ADP以外のアゴニストによって引き起こされる血小板の凝集も、放出されたADPによる血小板刺激をブロックすることによって阻害される。 シトクロムP450系の酵素で活性代謝物が形成されるため、その多型が異なるか、または他の薬物によって阻害されることがあるので、すべての患者が血小板凝集を十分に抑制できるわけではない。

クロピドグレルは、アテローム性動脈硬化性血管病変の、特に脳動脈、冠動脈または末梢動脈の病変における任意の局在化におけるアテローム血栓症の発症を予防することができる。

入院初日から75mgのクロピドグレルを1日摂取すると、ADP誘発血小板凝集が有意に抑制され、3〜7日間徐々に増加し、一定レベルに達する(平衡状態が達成された)。 平衡状態では、血小板凝集は平均して40〜60%抑制される。 クロピドグレルの使用を停止した後、血小板の凝集および出血時間は、平均して5日間、ベースラインレベルに徐々に戻る。

最近の心筋梗塞、虚血性脳卒中および/または末梢動脈閉塞症と診断された患者では、75mg /日の用量でクロピドグレルを服用すると、血管合併症(心筋梗塞、脳卒中、心臓血管死亡率)を発症する危険性が有意に低下する。

ECG(不安定狭心症、心筋梗塞)におけるSTセグメント上昇のない急性冠動脈症候群の場合、アセチルサリチル酸(ACA)と組み合わせたクロピドグレル(負荷用量300mg /日)を75-325mg /日の用量で、他の標準治療は真正かつ独立しています。他の治療法では、血管合併症のリスクが軽減されます。

ECG上のSTセグメント上昇を伴う心筋梗塞では、ASAと併用したクロピドグレル(300mgの負荷用量を疾患の最初の12時間に1回、次いで75mg /日)(負荷用量150〜325ヘパリン適応症によれば、梗塞関連冠状動脈閉塞の発生率、繰り返される心筋梗塞および致死的転帰を減少させる。

一般に、心筋梗塞では、ECGの変化(STセグメントの上昇、STセグメントの低下、またはバンドルの左バンドルの最初の完全な閉塞)にかかわらず、クロピドグレルを75mg /日の併用で服用するASC 162mg /日で全体の死亡率が低下し、繰り返される心筋梗塞、虚血性脳卒中、および死亡の総頻度が低下する。

ACTIVE-Aの臨床試験では、血管合併症のリスク因子は少なくとも1つはあるが間接的な抗凝固剤は使用していない心房細動患者では、ASAとプラセボとの併用でクロピドグレルが脳卒中の全発生率を低下させ、心筋梗塞、中枢神経系外の全身性血栓塞栓症または脳卒中の危険性を低下させることによる血管死の増加が含まれる。

ASAと組み合わせたクロピドグレルの有効性は早期に検出され、最大5年間持続した。 クロピドグレルをASAと併用した患者群における主要な血管合併症のリスクの減少は、主として脳卒中の頻度の大幅な減少に起因していた。 クロピドグレルをASAと組み合わせて使用した場合、重篤な脳卒中のリスクは低下し、ASAと組み合わせてクロピドグレルを投与した群で心筋梗塞の発生率を低下させる傾向があったが、頻度の差はなかったCNS外の血栓塞栓症または血管の死。 さらに、ASAと組み合わせたクロピドグレルの使用は、心臓血管徴候の入院日数の合計を減少させた。

薬物動態

吸引。 75mg /日の用量の経口投与の過程で、クロピドグレルは迅速に吸収された。 血漿中の変化していないクロピドグレルのC max(75mgの単回用量の摂取後約2.2〜2.5ng / ml)は、投与後約45分で達成される。 クロピドグレルの代謝産物を腎臓で推定すると、その吸収は約50%である。

分布。 インビトロでのクロピドグレルおよびその基本的な循環不活性不活性代謝産物は、血漿タンパク質に可逆的に結合し(それぞれ98および94%)、この結合は100mg / lの濃度まで不飽和である。

代謝。 クロピドグレルは、肝臓で広範囲に代謝される。 インビトロおよびインビボで、クロピドグレルは2つの方法で代謝される - エステラーゼの助けを借りて実施される最初のものは、カルボン酸の不活性誘導体(循環代謝物の85%)の形成を伴うクロピドグレルの加水分解を導く。 2番目の方法はシトクロムP450アイソザイムの助けを借りて行われます。最初に、クロピドグレルは中間代謝産物である2-オキソ - クロピドグレルに代謝される。 その後の2-オキソ - クロピドグレルの代謝は、クロピドグレル - チオール誘導体の活性代謝産物の形成をもたらす。 インビトロで、この活性代謝産物は、CYP1A2、CYP2B6およびCYP3A4を含むいくつかの他のアイソザイムが関与するCYP2C19アイソザイムの助けを借りて形成される。 インビトロ研究で単離された活性チオールクロピドグレル代謝産物は、迅速かつ不可逆的に血小板受容体に結合し、血小板凝集を阻止する。

単一の300mg負荷用量後のクロピドグレルの活性代謝産物のCmaxは、クロピドグレル75mgの維持用量を受けた4日後のそれより2倍大きい。 C maxは約30〜60分以内に達成される。

75mg /日の用量でクロピドグレルを内向きに繰り返し使用した後、塩基性不活性代謝産物のCmaxは約3mg / lであり、Tmaxは1時間後に達する。

排泄。 14C標識クロピドグレルの摂取後120時間以内に、用量の約50%が腎臓を介して(尿中に)排泄され、約46%が腸を介して排泄された。 75mgのT1 / 2の単回経口投与後、約6時間である。 1回の受信後、血中不活性代謝産物中を循環する主なT1 / 2の反復投与量は8時間である。

薬理遺伝学

シトクロムP450系のいくつかの多型酵素がクロピドグレルの活性化に関与している。 CYP2C19アイソザイムは、活性代謝物および中間代謝物、2-オキソ - クロピドグレルの両方の形成に関与する。 ex vivoでの血小板凝集を介して研究されたクロピドグレルの活性代謝物の薬物動態および抗血小板効果は、アイソザイムCYP2C19の遺伝子型によって異なる。 CYP2C19 * 1遺伝子の対立遺伝子は、完全に機能的な代謝に対応するが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3アイソザイムの対立遺伝子は、代謝の低下に関与する。 これらの対立遺伝子は、Caucasoidレースの代表者の約85%、およびモンゴロイドレースの代表者の99%の代謝の減少を引き起こします。 減少した代謝に関連する他の対立遺伝子は、CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7および* 8アイソザイムによって表されるが、それらは一般集団ではめったに見られない。 CYP2C19アイソザイムの低い活性を有する患者は、上記の機能喪失を伴う遺伝子の2つの対立遺伝子を有するべきである。 CYP2C19アイソザイム活性が低い個体における表現型の発生率は、白人で2%、黒人で4%、中国人で14%である。 薬理遺伝学的試験により、アイソザイムCYP2C19の活性の変動性を有する遺伝子型を決定することが可能になる。

クロピドグレルの活性代謝物の形成能に影響を及ぼすシトクロムP450系の他の酵素の遺伝的変異も可能である。

CYP2C19アイソザイムの非常に高い、高い、中間および低い活性を有する個体を含む断面研究(40人のボランティア)および6つの研究(335人のボランティア)のメタアナリシスによれば、曝露には有意差がなかったおよび平均凝集阻害CYP2C19アイソザイムの非常に高い、高い、および中間の活性を有するボランティアにおける血小板(ADPによって誘導される)は検出されなかった。 イソ酵素CYP2C19の活性が低いボランティアでは、イソ酵素CYP2C19の高い活性を有するボランティアと比較して、活性代謝物の曝露が63〜71%減少した。

処置レジメンを使用する場合、イソ酵素CYP2C19の低活性を有するボランティアにおいて300mg負荷用量/ 75mg維持用量(300/75mg)が低下した;抗血小板効果は減少した; 平均血小板凝集阻害値は、ボランティアにおける39%(24時間)および58%(5日治療)の平均血小板凝集阻害値と比較して、24時間(24時間で)および37%(処置の5日後)アイソザイムCYP2C19の活性が高く、アイソザイムCYP2C19の中間活性を有するボランティアでは37%(24時間後)および60%(治療の5日目)であった。

CYP2C19アイソザイムの低活性を有するボランティアが、600mg負荷用量/ 150mg維持用量(600/150mg)の治療レジメンを受けた場合、活性代謝物の暴露は300 / 75mg処置レジメンよりも高かった。 さらに、血小板凝集の阻害(24時間で32%および治療の5日で61%)は、300 / 75mgレジメンを受けているCYP2C19アイソザイムの低い活性を有する個体よりも高く、高次の患者のそれと同様であった群アイソザイムCYP2C19の活性、300 / 75mgの治療レジメンを受けた。 しかしながら、臨床転帰に関する研究では、この群(イソ酵素CYP2C19の活性が低い)の患者のクロピドグレルの投与計画はまだ確立されていない。

この研究の結果と同様に、クロピドグレルを受けており、Css達成状態にあった335人のボランティアからのデータを含む6つの研究のメタアナリシスは、中間体を有するボランティアにおいて高いCYP2C19アイソザイム活性を有するボランティアCYP2C19アイソザイムの活性、活性代謝物の曝露は28%減少し、アイソザイムCYP2C19の低活性のボランティアでは72%減少し、血小板凝集の抑制はそれぞれ5.9%および21.4%の差で減少した。

CYP2C19遺伝子型が有望で無作為化された試験でクロピドグレルを投与された患者の臨床転帰に及ぼす影響の評価はなかった。 しかし、今日まで、いくつかの遡及的分析が存在する。 ジェノタイピングの結果は、CURE、CHARISMA、CLARITY-TIMI 28、TRITON-TIMI 38およびACTIVE-A、ならびにいくつかの公表されたコホート研究で利用可能である。

38および3コホート研究(Collet、Sibbing、Giusti)の研究では、CYP2C19アイソザイムの中間または低活性を有する併用群の患者は、心血管合併症(死亡、心筋梗塞および脳卒中)またはステント血栓症の発生率が高かったアイソザイムCYP2C19の高い活性を有する患者に投与する。

CHARISMA研究および1つのコホート研究(Simon)では、アイソザイムCYP2C19の低活性の患者(高いアイソザイム活性CYP2C19を有する患者と比較した場合)においてのみ、心臓血管合併症の発生率の増加が観察された。

個々の患者グループ

高齢患者、小児、腎臓および肝臓疾患の患者におけるクロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は十分に研究されていない。

高齢者。 高齢のボランティア(> 75歳)では、若年ボランティアと比較して、血小板凝集および出血時間に差はなかった。 高齢者のための線量調整は必要ありません。

子供。 データなし。

腎機能障害。 重度の腎疾患(Clクレアチニン5〜15ml /分)の患者において75mg /日の用量でクロピドグレルを繰り返し使用した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康なボランティアよりも25%低かった。 しかし、出血時間の延長は、両群の患者において同様であった。

肝機能の違反。 クロピドグレルを毎日75mgの投与量で10日間投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害指数の値は、重度の肝臓損傷を有する患者および健康なボランティアの患者において同様であった。 平均出血時間も両群で同等であった。

人種。 中間代謝および代謝低下の原因となるCYP2C19アイソザイム遺伝子の対立遺伝子の有病率は、異なる民族集団の代表者によって異なる。 限られた量のデータのため、臨床実践に使用するためのイソ酵素CYP2C19の遺伝子型を評価することは不可能である。

床。 CAPRIE(クロピドグレルとASAとの虚血合併症発症リスクのあるASA)の大規模なコントロール研究では、臨床転帰の頻度、その他の副作用、および臨床検査所指標の異常は男女とも同じでした。

クロピドグレルの物質の適用

心筋梗塞(数日間〜35日間)、虚血性脳卒中(7日間〜6ヶ月間)または末梢動脈の閉塞性疾患と診断された患者におけるアテローム血栓性合併症の予防; 経皮的冠動脈インターベンションおよびSTセグメント上昇(急性心筋梗塞)においてステント留置を受けた患者を含む、STセグメント上昇のない急性冠動脈症候群(ASAと組み合わせた)患者(不安定狭心症またはQフリー心筋梗塞)血栓溶解を行う可能性。

血管合併症のための少なくとも1つの危険因子を有する心房細動を有する成人の心房細動におけるアテローム血栓性および血栓塞栓性の合併症(脳卒中を含む)の予防は、間接的な抗凝固剤を摂取できず、出血のリスクが低い(ASAと組み合わせて)。

クロピドグレルの禁忌

クロピドグレルに対する過敏症; 重度の肝障害。 急性出血(incl。 消化性潰瘍または頭蓋内出血から; 妊娠および授乳期間(「妊娠および授乳における適用」参照); 18歳未満の子供(安全性と有効性は確立されていません)。 ラクトース(加えて)を含有する医薬品 - 稀な遺伝性のラクトース不耐性、ラクターゼ欠損およびグルコース - ガラクトース吸収不良。

制限事項

出血の素因が可能な適度な肝不全(Child-Pughスケールで7-9ポイント)(臨床経験が限られている); 軽度から中等度の重度の慢性腎不全(C1-クレアチニン60-30ml /分)(限られた臨床経験); 特に消化管の粘膜(ASA、NSAID)の損傷を引き起こし得る薬物の同時使用による出血(特に胃腸または眼内)の発症の素因がある疾患; 出血のリスクが高い患者(外傷、外科手術または他の病理学的状態、ASA、ヘパリン、ワルファリン、糖タンパク質IIb / IIIa阻害剤、NSAID、COX-2の選択的阻害剤を含む患者、その他の薬剤) SSRI、イソ酵素CYP2C8(レパグリニル、パクリタキセル)の基質である薬物(「相互作用」、「予防措置」参照)、低アイソザイム活性を有する患者CYP2C19(「薬理学」、「予防措置」を参照)、歴史(クロスアレルギーおよび血液学

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