使用のための指示：臭化クリシニウム+フォルモテロール（Aclidinii bromidum + Formoterolum）

薬物療法グループ：

β-アドレナリンアゴニスト併用

M Cholinolyticsの組み合わせ

病因分類（ICD-10）は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

説明

ムスカリン受容体アンタゴニストアゴニスト+β2-アドレナリン受容体の組み合わせ。

薬理学的性質

気管支拡張剤、m-抗コリン剤、β2-アゴニスト

薬理学的効果

臭化アクリジニア+ホルモテロールは、2つの気管支拡張剤を含有しています。臭化アクリジニウム - ムスカリンアンタゴニストは、長時間作用型受容体（抗コリン作用薬とも呼ばれます）およびホルモテロールアゴニストで長時間作用型のβ2アドレナリン受容体です。 異なる作用機序を有するこれらの物質の組み合わせは、個々の成分と比較して相加効果を提供する。 密度の相違により、ムスカリン性受容体アンタゴニストの中枢および末梢気道におけるムスカリン性およびβ2-アドレナリン受容体は、中枢気道アゴニストおよびβ2-アドレナリン作動性受容体 - 末梢気道を緩和する上でより有効であり、併用療法の使用は肺機能。

臭化アクリジウムは競合的であり、ムスカリン受容体アンタゴニストはM2受容体よりも長い結合時間M3受容体で選択的である。 M3受容体は、気道平滑筋の減少を媒介する。 吸入アクリジンニアブロミドは、気道平滑筋のM3受容体のアンタゴニストとして肺に局所的に作用し、気管支拡張を引き起こす。 COPD患者における臭化アクリニジニアの適用はまた、症状の重篤度の減少、疾患に伴う健康状態の改善、悪化の頻度の減少、運動耐容能の改善を引き起こす。 臭化アクリニジンは血漿中で急速に分解されるので、全身の抗コリン作動性副作用の量は少ない。

ホルモテロールは、強力な選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。 気管支拡張は、アデニル酸シクラーゼの活性化後のcAMPレベルの増加による気道平滑筋の弛緩のために達成される。 ホルモテロールは、肺機能の改善に加えて、COPD患者の症状の重症度を軽減し、生活の質を改善する。

薬力学

臨床試験では、臭化アクリニジン+フォルモテロールの組み合わせが、肺機能の臨床的に有意な改善をもたらすことが示されている（適用後12時間以上にわたって（OFV1）からFEV1によって測定される）。

臭化物+ホルモテロールの組み合わせは、プラセボと比較して、吸入後最初の5分以内に迅速な作用開始を有する。 有効なアキリディニアブロミド+フォルモテロールの組み合わせを、12マイクログラムの用量の急速アドレナリン受容体アゴニストβ2-フォルモテロールの効果と比較した。 ベースラインと比較した最大気管支拡張（最大FEV1）は、最初の日（304ml）に達成され、6ヶ月（326mL）を超える治療期間にわたって維持された。

心臓電気生理学

夜間ホルター監視中の心拍数と同様に臭化カリウム、フォルモテロール、およびプラセボと比較したQT間隔を含む、ECGパラメータに対する臭化アクリニジン+フォルモテロールの組み合わせの臨床的に有意な効果はなかった。

臨床効果

COPD、中等度または重度の臨床診断を有するほぼ4,000人の患者を対象としたプログラム第III相臨床試験は、プラセボおよび能動的制御（ACLIFORM-COPDおよび増強）を伴う6ヶ月間無作為化試験2回、増強の6ヶ月延長相研究、ならびに12回の反作用ランダム化比較試験が含まれる。

安全性の組み合わせについての長期間の研究では、臭化物+フォルモテロールは、1年間以上使用している間はタキフィラキシスの兆候なしに持続的な有効性を示しました。

肺機能への影響

臭化物+フォルモテロールの組み合わせ（1日2回、11.8 +340μg/用量）は、プラセボと比較して肺機能（FEV1ゲスト、強制肺活量および吸入能力）の臨床的に有意な改善をもたらす。 臨床的に有意な気管支拡張効果は、最初の投与後5分以内に達成され、投与間隔中維持された。

ACLIFORM-COPD研究では、臭化アクリニニヤ+フォルモテロールは、プラセボと臭化アクリニジニア299,125mL（両方の比較でp <0.0001）、プラセボとフォルモテロール85と比較して残留FEV1が改善し、 143mLであった（両方の比較においてp <0.0001）。 試験AUGMENTはプラセボと比較して投与後1時間後FEV1を改善し、臭化アクリニジニアはそれぞれプラセボとフォルモテロール-130（p <0,0001）と比較して284および108 ml（両比較でp <0.0001） 45ml（p = 0.01）であった。

疾病による症状の軽減と健康状態の改善

息切れや他の症状。 ACLIFORM-COPD試験（p <0.0001）およびプラセボ対照試験（p <0.0001）でプラセボと比較して、プラセボと比較して6ヶ月の治療後のTDI指数の上昇により一時的な無呼吸指標（TDI） AUGMENT試験では（p <0.0001）。

これらの2つの研究の組み合わせ分析は、臭化アクリニジン（0.4単位; p = 0.016）またはフォルモテロール（0.5単位; p = 0.009）と比較して、臭化アクリニジン+ホルモテロールの組み合わせが統計学的に有意な改善を示すことを示した。

臭化物+ホルモテロールの組み合わせは、呼吸困難、胸部症状、咳および喀痰（共通指標E-RSを用いて評価）、夜間症状、早朝症状および徴候の全体的重症度を含むCOPDの日中症状を改善した早朝にはプラセボ、臭化カリウム、フォルモテロールと比較して改善したが、この改善は必ずしも統計的に有意ではなかった。 プラセボまたはフォルモテロールと比較して、COPDに起因する夜間覚醒の平均数の統計学的に有意な減少を示さなかった。

健康状態による生活の質

試験のAUGMENTの組み合わせである臭化物+ホルモテロールは、セントジョージ（SGRQ）のアンケート呼吸器病院で評価され、プラセボと比較してSGRQ合計指数が-4.35単位改善した（p <0 、プラセボ治療（p = 0.598）に対する予期せぬ顕著な応答とベースラインからの臨床的に有意な改善を達成した患者の割合は55.3％であった（ACLIFORM-COPD研究では、プラセボ群では53.2％（p = 0.669）であった。

これらの2つの研究からのデータのプール分析は、ホルモテロール（-1.7単位; p = 0.018）または臭化アクリジニヤ（-0.79単位; p = 0.273）と比較して、臭化アクリニジン+フォルモテロールの組み合わせでのSGRQ総合指数のより大きな改善を示した。

COPD増悪の頻度を減らす

6ヶ月間続く2つの研究の有効性の総合的な分析の一環として、臭化アクリニジン+フォルモテロールの併用療法中に中等度または重度の悪化（抗生物質療法またはコルチコステロイドまたは入院を必要とする）の頻度が29％プラセボと比較してプラセボと比較して（プラセボと比較して、それぞれ0.29対0.42; p = 0.036）、プラセボと比較して中等度または重度の初回悪化時間が増加した（ハザード比0.7; p = 0.027）。

緊急治療の適用

臭化アクリジウム（0.4 mg /日（p <0.001）およびフォルモテロール（0.2％吸入/経口）と比較して、プラセボと比較して6ヵ月以上の救急治療手段の必要性が減少した（0.9吸入/ （p = 0.062）。

薬物動態

組み合わせて使用される薬物動態学的パラメータ臭化アリルニナおよびホルモテロール吸入は、個々の成分を使用する場合に観察されたものと有意に異ならなかった。

吸収。 1回吸入した後、臭化アクリニジン+フォルモテロールアクリディニアブロミドおよびホルモテロールは、血漿中に急速に吸収され、健康なボランティアでは5分間Cmaxに、COPD患者では24分間に達した。 吸入後5分以内に1日2回、臭化アリルニダ+フォルモテロールを1日2回投与したCOPD患者の臭化物およびフォルモテロールの最大値は、それぞれ128および17μg/ mlであった。

分布。 吸入後の肺への落下の総数aklidiniya臭化物は、計量投与量の約30％であった。 インビトロで血漿タンパク質に結合するアクリジニヤは、血漿中の急速加水分解アクリアニヤブロマイドに起因する代謝産物結合タンパク質に相当する可能性が最も高い。 血漿タンパク質への結合は、カルボン酸について87％、アルコール誘導体に対して15％であった。 臭化アクリニネイヤに結合する血漿中の主なタンパク質はアルブミンです。

ホルモテロールの血漿タンパク質への結合率は61-64％（主にアルブミン）で34％である。 治療用量での臭化アクリニジン+フォルモテロールの組み合わせでは、濃度範囲内の結合部位の飽和は達成されなかった。

生体内変換。 Aklidiniya臭化物はアルコールおよびカルボン酸の薬理学的に不活性な誘導体に迅速かつ広範囲に加水分解される。 エステラーゼの作用による化学的（非酵素的）加水分解および発酵を起こす。 人の加水分解に関与する主エステラーゼはブチリルコリンエステラーゼである。 吸入後の血漿中の酸代謝産物の濃度は、代謝産物活性化合物のアルコール濃度よりも約100倍高く、変化していない。

その絶対的なバイオアベイラビリティの低い臭化アクリニジン（5％未満）の吸入投与は、その集中的なシステムのために、そして肺の場合の加水分解による最初の合格として、および摂取によって行われる。 シトクロムCYP450アイソザイムを含む生体内変化は、臭化物全体の代謝クリアランスにおいて重要な役割を果たしている。 インビトロでの研究は、治療用量またはその代謝産物が、エステラーゼ（カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼ）を阻害することなく、CYP450アイソザイムを阻害または誘導しないことを示した。 臭化アクリニジンまたはその代謝産物がP-gpの基質または阻害剤であることもインビトロで見出されている。

ホルモテロールは、主に代謝によって誘導される。 主な経路は、O-脱メチル化に続くグルクロニドへの結合による直接グルクロニド化である。 ホルモテロールのO-脱メチル化には、イソ酵素CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9およびCYP2A6が関与していた。 治療に関連する濃度のホルモテロールは、CYP450アイソザイムを阻害しない。

引退。 吸入の組み合わせ後、臭化アクリニジン+フォルモテロールの用量340 +11.8μgT1 / 2臭化カリクレインおよびフォルモテロールは、それぞれ約5および8時間である。

400mgの放射性標識されたアキリディニアの健康なボランティアの入院/入院後、投与された用量の約1％が尿中で変わらず排泄される。 尿中の代謝物として排泄される用量の65％まで、糞便中の代謝産物の形で33％まで排泄される。 吸入後、200および400μgの臭化アキニジン健常ボランティアおよび尿中のCOPDアクリディニア排泄率は非常に低く（注入用量約0.1％）、腎クリアランスが血漿ブロキドアクリジニア血液の全体的クリアランスに重要な役割を果たしていないことが示された。

ホルモテロールの注射された用量の大部分は肝臓で代謝され、その後腎排泄が行われる。 6〜9％の吸入後、送達された用量のホルモテロールは、未変化形態の尿中またはホルモテロールのコンジュゲートとして排泄された。

特別な患者グループ

高齢者。 高齢患者における臭化アクリニジン+フォルモテロールの組み合わせの研究薬物動態は実施されていない。 高齢患者は用量調整が必要ないので、臭化アクリニジンとフォルモテロール単独療法を併用すると、臭化物+フォルモテロールの併用で、必要に応じて用量を調整する。

腎臓や肝臓の機能障害。 腎機能障害または肝機能障害患者における臭化アリルニダ+フォルモテロールの併用の特徴についての情報 肝機能障害患者またはノーチェクでは、必要に応じてアキリディニア/フォルモテロールの併用投与量を調節して、アキリジニアブロミドおよびフォルモテロール単剤療法を必要としない。

妊娠と授乳

妊婦への臭化アリルニナ+フォルモテロールの併用に関するデータが欠落している。

動物試験では、臭化アクリジニアの最大用量よりも有意に高い用量でのみ胎児毒性が観察され、非常に高い全身暴露では生殖毒性試験での悪影響が認められました。

妊娠中は、期待される効果が潜在的なリスクを上回る場合にのみ臭化アリルニダ+フォルモテロールを併用するべきである。

臭化グリクリドが母乳中に（および/またはその代謝産物）またはフォルモテロールを割り当てたかどうかは知られていない。 前臨床試験では、授乳中の組み合わせで少量の臭化アクリディニア（および/またはその代謝産物）およびホルモテロールが牛乳に浸透することが示されているため、臭化アクリニジン+フォルモテロールは、女性の期待利益が潜在的リスクを上回る乳児に

不妊症。 前臨床試験では、ヒトで最大用量の臭化アクリジンニアおよびフォルモテロールをはるかに超える用量で使用された場合にのみ、妊孕性がわずかに低下しています。 推奨用量での臭化アクリニジン+フォルモテロールの併用がヒトの妊孕性に影響を及ぼす可能性は低いと考えられます。

副作用

以下の安全性情報は、臭化物+フォルモテロール（12ヶ月までの推奨治療用量）とその個々の成分の組み合わせの使用経験に基づいています。

セキュリティプロファイルの概要

組み合わせ臭化物+ホルモテロールの併用に関連する有害反応は、その個々の成分の適用において観察される有害反応と同様である。 この組合せは、臭化物およびフォルモテロールを含むので、適用の背景に対して、これらの成分について記載された有害反応が予想され得る。

臭化アクリディニア+ホルモテロール併用で最も頻繁に報告された有害反応は、鼻咽頭炎（7.9％）および頭痛（6.8％）であった。

有害反応の頻度は、無作為プラセボ対照第III相臨床試験の併用分析の340 + 11.8mgの用量で、臭化アクリニニヤ+フォルモテロールの組み合わせで観察された反応の発生の全体的要因の評価に基づく6ヵ月。

有害反応の頻度は、以下の表記で表されます：非常に一般的（≧1/10）。 一般的に（≧1/100、<1/10）; 珍しい（≧1/1000、<1/100）; 希少（≧1 / 10,000、<1/1000）; 非常にまれであり（<1/10000）、その頻度は分かっていません（利用可能なデータから推定することはできません）。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば - 鼻咽頭炎、尿路感染症、副鼻腔炎、歯膿瘍。

免疫システム：まれに - 過敏症; 頻度は不明です - otek4血管浮腫、アナフィラキシー反応。

代謝および栄養の一部では、まれに - 低カリウム血症、高血糖。

精神障害：しばしば - 不眠、不安; まれに - 興奮。

神経系から：頻繁に - 頭痛、めまい、振戦; まれに - 味の違反。

ビジョンの器官の部分で：めったに - ぼやけたビジョン。

心臓から：ごくまれに - 頻脈、EKG3のQTc間隔の延長、動悸。 頻度は不明です - アンギナ。

呼吸器系、器官、胸部および縦隔の障害：しばしば - 咳; まれに - 発声障害、咽頭炎; まれに - 気管支痙攣、逆説的。

消化器系の部分では：しばしば - 下痢、吐き気、口が乾燥します。 まれに - 口内炎。

皮膚および皮下組織の障害：まれな発疹、痒い皮膚。

筋骨格系および結合組織障害の部分では：しばしば筋肉痛、筋肉痙攣。

腎臓と尿路の部分では、まれに尿崩壊。

一般的な障害および投与場所：しばしば末梢浮腫。

実験室および機器データ：しばしば、血液中のCKの活性を増加させる。 頻度の低い - 血圧の上昇。

インタラクション

COPDの治療薬

他の抗コリン作動薬、および/またはβ2アドレナリン作動薬と長時間作用型受容体との併用は、研究されておらず、推奨されていない。

インビボでの薬物相互作用組み合わせアクリジニヤブロミド+フォルモテロールの正式な研究が行われているが、β2アドレナリン作動薬、短時間作用性受容体、メチルキサンチンおよび経口および吸入コルチコステロイドを含むCOPDの治療のために他の薬物と併用されている薬物相互作用の臨床徴候。

代謝相互作用

インビトロでの研究では、治療用量のアキリジニヤまたは代謝産物P-gp基質およびエステラーゼおよびCYP450アイソザイムによって代謝される薬物において相互作用が期待されないことが確立されている。 治療に関連する濃度のホルモテロールは、CYP450アイソザイムを阻害しない。

低カリウム血症を引き起こす薬物

メチルキサンチン誘導体、ステロイド、または利尿剤の併用は、β2-アドレナリン作動性受容体のアゴニストの低カリウム血症効果を可能にする可能性があるので、それらの共同適用で注意を払うべきである（「注意事項」参照）。

ブロッカーβ2-アドレナリン受容体

β-アドレナリン作動性受容体の遮断薬は、β2-作動薬アドレナリン受容体の効果を減弱または逆転させる可能性がある。 必要に応じて、β-アドレナリン遮断薬受容体（点眼剤の形態を含む）を用いることが、心筋選択的β-アドレナリン受容体の好ましい遮断遮断薬であるが、注意して使用すべきである。

他の薬力学的相互作用

MAO阻害剤、三環系抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、マクロライドなどのQTc間隔を延長する薬剤を投与されている患者では、臭化アクリニジン+フォルモテロールの併用で注意が必要であり、フォルモテロールの効果をCCCに増強する可能性があるため注意が必要です。 PMは、QTc間隔を延長し、心室性不整脈のリスクを増加させる。

過剰摂取

臭化アキニジン+フォルモテロールの併用療法の経験は限られている。

症状：高用量の併用は症状の改善、抗コリン作動性および/またはβ2-アドレナリン作動性作用をもたらし、その最も一般的なものは視力のぼけ、口の乾燥、吐き気、筋肉痙攣、振戦、頭痛、動悸感および高血圧である。

治療：過量投与の場合、臭化アクリニジン+フォルモテロールの併用を中止する。 それは、サポートされ、対症療法を示しています。

投与経路

吸入。

予防措置

気管支ぜんそく

臭化アキニジン+フォルモテロール併用療法は喘息では使用しないでください。臨床試験は気管支喘息では実施されていません。

逆説的な気管支痙攣

臨床試験では、推奨用量で臭化アクリニジン+フォルモテロールの併用による治療中に逆説的な気管支痙攣の症例はなかった。 しかしながら、他の吸入療法中に逆説的な気管支痙攣が観察された。 その発生の場合は中止し、代替療法を検討する必要があります。

臭化物+ホルモテロールの併用は、気管支痙攣の急性症状の軽減には適していません。

CCCへの影響

以前の6ヶ月間の心筋梗塞、不安定狭心症、過去3ヶ月以内に新たに発症した不整脈、QTc間隔（Bazetta法で算出）> 470ms、または3ヶ月間の心筋梗塞の患者には、臭化物+ホルモテロールの組み合わせを注意して使用するべきである。これらの患者が臨床試験に登録されていたため、心不全、IIIおよびIV NYHA機能分類分類のために先の12ヶ月間入院した。

一部の患者では、β2-アドレナリン作動性受容体のアゴニストは、心拍数および血圧の上昇を引き起こし、T波の平坦化、STセグメントの低下およびQTc間隔の延長の形でのECG変化を引き起こし得る。 これらの効果の場合、治療の早期終了が必要となることがある。 長期作用のβ2-アドレナリン作動性アゴニストは、現在または過去のQTc間隔の延長を有する患者、またはQTc間隔の持続時間に影響を与える薬剤を受ける患者には注意して使用すべきである（「相互作用」参照）。

全身効果

重篤な心血管系の障害、痙攣性障害、甲状腺中毒症および褐色細胞腫の患者には、臭化アリルニダ+フォルモテロールの併用療法には注意が必要です。

高用量のβ2-アドレナリンアゴニストを使用する場合、高血糖症および低カリウム血症の代謝作用を発症し得る。 第III相臨床試験では、アクリニニャの併用臭化物+ホルモテロールに対する血中グルコース濃度の有意な増加はプラセボ群では低く（0.1％）、類似していた。 低カリウム血症は通常一時的であり、追加治療を必要としない。 重度のCOPD患者では、低酸素症およびそれに付随する治療によって低カリウム血症が増強される（「相互作用」参照）。 低カリウム血症は、不整脈のリスクを増大させる可能性がある。

抗コリン作用の組み合わせのために、臭化アクリニジン+ホルモテロールは、症状の良性の前立腺肥大、尿閉、または角膜閉鎖緑内障（眼との直接接触が非常に起こりにくいという事実にもかかわらず）に注意して使用すべきである。 乾燥口、抗コリン作用薬治療の背景に注意して、長い間維持していると虫歯につながる可能性があります。

機械を運転し使用する能力に及ぼす影響。 臭化物+フ&#