使用のための指示：アバタセプト

薬物の商品名 - オレシア

物質のラテン語名Abatacept

アバタセプトム属（Abatacepti属）

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

M08若年性[若年性]関節炎：若年性関節炎; 若年性慢性多発性関節炎; 若年性慢性関節炎; 若年性関節リウマチ; 関節炎若年性慢性

CASコード

213252-14-3

物質の特性アバタセプト

哺乳動物の単離された細胞培養物に対して遺伝子工学によって得られた約92 Daの分子量を有する組換えタンパク質。

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

薬力学

アバタセプトは、修飾ヒトIgG1 Fcフラグメントに結合した4-細胞傷害性T-リンパ球抗原（CTLA-4）の細胞外ドメインからなる可溶性タンパク質である。

Abataceptは、分化クラスター28（CD28）を発現するTリンパ球の完全な活性化に必要な主要な共刺激シグナルを選択的に調節する。 関節リウマチ（RA）の患者では、Tリンパ球が滑液中に見出される。 活性化されたTリンパ球は、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患の病因において重要な役割を果たす。 Tリンパ球の完全な活性化のために、抗原提示細胞からの2つのシグナルが必要とされる：T細胞受容体による特異的抗原の認識のための最初のもの（シグナル1）; 第2の（非特異的）共刺激シグナルは、抗原提示細胞の表面上のCD80およびCD86分子がTリンパ球の表面上のCD28受容体に結合することを含む（シグナル2）。 アバタセプトはCD80およびCD86に特異的に結合し、この経路を選択的に阻害する。 アバタセプトは、記憶のTリンパ球よりも非活性化（ナイーブ）Tリンパ球の応答に大きな影響を及ぼすことが確立されている。

インビトロ研究および動物モデルにおいて、アバタセプトはTリンパ球依存性抗体産生および炎症を減少させることが示されている。 インビトロで、アバタセプトは、ヒトリンパ球（TNF-α、インフェフェロン-γおよびIL-2）におけるサイトカインの増殖および産生の減少によって証明されるように、Tリンパ球の活性化を低下させる。 コラーゲン誘発性関節炎を有するラットでは、アバタセプトは炎症を抑制し、抗コラーゲン抗体の形成を減少させ、そしてインヘフェロン-γの抗原特異的産生を減少させる。

薬物動態

SC投与後の薬物動態

皮下投与後のアバタセプトの薬物動態は、線形依存性を受ける。 平均最小および最大Cssは、治療開始後85日目に確立され、32.5mkg / ml（6.6-113.8mkg / ml）および48.1μg/ ml（9.8-132.4μg/ ml）であった。 n / k導入によるアバタセプトの生物学的利用能は、導入時/導入時の生物学的利用能の78.6％である。 平均全身クリアランス（0.28ml / h / kg）、Vd（0.11l / kg）、終末T1 / 2（14.3日）は、scおよびivに匹敵する。

高体重の患者ではアバタセプトのクリアランスが高いことが判明した。 患者の年齢および性別（体重補正あり）は、アバタセプトのクリアランスに影響しなかった。 メトトレキセート、抗炎症薬、GCSおよびTNFブロッカーの同時投与は、アバタセプトのクリアランスに影響しなかった。

ヒトにおけるアバタセプトの代謝および排泄を評価するための研究は実施されていない。 空間構造および親水性に関連して、アバタセプトはシトクロムP450系の酵素によって肝臓で代謝されない。 アバタセプトの分子量が大きいと、アバタセプトは尿中に排泄されないことが示唆される。

特別な患者グループ

SC投与後のアバタセプトの薬物動態に及ぼす腎障害および肝障害の影響の評価に関する研究は行われていない。

静脈内投与後の薬物動態

反復静脈内投与（1日目、15日目、30日目、4週間毎）では、2〜10mg / kgの用量範囲でCmaxおよびAUC値の比例増加が観察された。 T1 / 2の10mg / kgの投与量を投与した場合、Vss-0.07l / kgで8〜25日間変動する13.1日であり、0.02〜0.13l / kgの範囲で変動した。 系クリアランス値は、約0.22ml / h / kg、Css約25mkg / ml、およびCmax約290mkg / mlであった。 RAの患者を10mg / kgの用量で長期間反復投与（1ヶ月間隔で）した患者では、体内のアバタセプトの全身蓄積は観察されなかった。

集団の薬物動態分析により、体重増加患者におけるアバタセプトのクリアランスがより高いことが明らかとなった。 患者の年齢および性別は、アバタセプトのクリアランスに影響しなかった。 メトトレキセート、NSAID、GCSおよびTNFブロッカーの同時使用は、アバタセプトクリアランスに影響しなかった。

特別な患者グループ

アバタセプトの薬物動態に対する腎障害および肝障害の影響を評価するための研究は行われていない。

子供。 10mg / kg投与後の若年性特発性関節炎の6〜17歳の患者における血清アバタセプト濃度の集団薬物動態分析は、小児におけるアバタセプト（体重換算）のクリアランスが成人患者より高かったことを示した - 0.44および0.3ml / h / kgであった。 患者の年齢および性別は、アバタセプトのクリアランスに影響しなかった。 若年性特発性関節炎の患者におけるVdおよびT1 / 2は、それぞれ0.12l / kgおよび11.2日であった。 アバタセプトのクリアランスが高い結果、小児の平均血清濃度（ピークおよびベースライン）は成人よりも低かった。

メトトレキセート、GCSおよびNSAIDの同時使用は、アバタセプトのクリアランスに影響しなかった。

アバタセプト物質の適用

アバタセプトは、1つ以上の基本的な抗炎症（例えば、メトトレキセート（メトトレキセート）など）に対する不十分な応答を伴う軽度または重度の活動性関節リウマチを有する成人患者の症状を軽減し、臨床応答を増加させ、構造的病変の進行を抑制し、 ）または生物学的抗リウマチ薬である。

アバタセプトは、単独療法の形態で、または基本的な抗炎症薬（例えば、メトトレキサート）と組み合わせて使用することができる。

静脈内投与に加えて

6歳以上の小児の症状および症状を軽減するために、軽度または重度の活動的な若年性特発性関節炎の複数の関節損傷

禁忌

過敏症; TNFブロッカーとの共同使用; コントロールが確立されるまで重度の制御されない感染（敗血症、日和見感染）、活動性感染（結核を含む） アザチオプリン、金製剤およびアナキンラとの共同適用; 妊娠および授乳; 18歳未満（SC）または6歳（IV）（有効性および安全性は研究されていない）。

制限事項

再発性感染症; 感染症（糖尿病）、肝炎に罹りやすい状態; 高齢。 深刻な感染症が発症した場合、abataceptの導入を中止するべきである。

妊娠と授乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊婦を対象とした臨床試験がないため、妊娠中は使用しないでください。

アバタセプトは胎盤の障壁に浸透する可能性があり、その結果、新生児の感染リスクが増加する可能性があります。 子宮内発育中のアバタセプトに暴露された新生児における生ワクチンの使用の安全性は確立されていない。 これらの新生児での生ワクチンの使用は、母親のアバタセプトが最後に導入されてから10週間以内に推奨されません。

アバタセプトが母乳に浸透しているかどうかは分かっていないので、母乳を与えてはいけません。

アバタセプトの副作用

アバタセプトまたはプラセボが他のタイプのRA療法と併用された臨床および市販後試験において、アバタセプトで検出された望ましくない薬物反応（HLP）は以下のとおりです。

アバタセプトを使用した最も頻繁な有害事象は、頭痛、吐き気、および上気道感染であった。

HLPは、器官および系統によってグループ分けされ、次のような頻度で表される：非常に頻繁に（≧1/10）; しばしば（1/100以上1/10未満）; まれに（≥1/ 1000および<1/100）; まれに（1/10000以上1/1000以下）非常にまれに（<1/10000）。

感染症および侵襲：非常に頻繁に - 上気道感染（気管炎および鼻咽頭炎を含む）; 多くの場合、下部気道（気管支炎を含む）、尿路、ヘルペス感染（単純ヘルペス、口腔ヘルペスおよび帯状ヘルペスを含む）、鼻炎、肺炎、インフルエンザなどの感染症。 まれに - 歯科感染症、爪真菌症、敗血症、筋骨格系感染症、皮膚膿瘍、腎盂腎炎、骨盤内炎症性疾患; まれに結核、胃腸感染、菌血症。

良性および悪性腫瘍（嚢胞およびポリープを含む）：まれに - 皮膚の基底細胞癌（SC投与）、角質皮膚癌、皮膚乳頭腫; 皮膚の基底細胞癌（iv）、リンパ腫、肺の悪性新生物（sc）、骨髄異形成症候群（iv導入）。

造血器官の部分で：しばしば白血球減少症; まれに - 血小板減少症。

免疫系から：まれに - 過敏症反応。

精神的障害：まれに - うつ病、不安、睡眠障害（不眠症を含む）。

神経系から：頻繁に - 頭痛、めまい、感覚異常; まれに - 片頭痛。

感覚器官から：頻繁に - 結膜炎; まれな眼 - ドライアイ、視力低下。

CVSから：しばしば - 血圧が上昇し、まばゆくなります。 まれに - 頻脈、徐脈、動悸感、BPのうつ病、熱感、脈管炎。

呼吸器系では、しばしば、咳、COPDの悪化、呼吸困難（静脈内投与）; まれに - 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸困難、気管支炎（iv導入）; まれに - 喉の痙攣（sc、紹介）。

消化器系では、しばしば - 腹痛、下痢、悪心、消化不良、口腔粘膜の潰瘍、アフタ性口内炎; まれに - 胃炎。

皮膚および皮下脂肪から：しばしば - 発疹（皮膚炎を含む）、脱毛症、かゆみ（sc）; 頻度の低い - 傷つく（sc）、または傷つく（iv）、乾燥した皮膚、乾癬（sc）、紅斑、多汗症の傾向。

筋骨格系および結合組織から：しばしば四肢の痛み; まれに - 関節痛。

性器と乳腺から：まれに - 無月経、月経過多。

一般的な障害および局所反応：しばしば、疲労、無力症、注射部位（SC）での反応が増加する。 まれに - インフルエンザ様の症候群、体重増加。 まれに（IV） - 過敏反応（蕁麻疹、窒息、アナフィラキシーショックを含む）。

検査室の指標：しばしば肝機能の検査室パラメータの偏差（トランスアミナーゼの活性上昇を含む）。

選択されたNLRの説明

SC導入

アバタセプトの治療における最も重篤な重症感染症（頻度0.1〜0.4％）は、肺炎、皮下組織の炎症、局所感染、尿路感染症、気管支炎、憩室炎および急性腎盂腎炎であった。 まれなケースでは、非メラノーマ皮膚腫瘍、固形腫瘍（肺癌）、血液腫瘍（リンパ腫）の治療を受けた患者で、以下のタイプの悪性腫瘍が観察された。 RA患者にアバタセプトを使用した場合、悪性新生物の発生率は増加しなかった。

導入部位における一部の患者（平均2.6％）では、かゆみ、血腫、軽度または中程度の紅斑の形態の有害事象が観察されたが、使用を中止する必要はなかった。

COPD患者にアバタセプトを使用した場合、有害事象はプラセボ群よりも頻繁に観察された。 重篤な - COPDおよび気管支炎の悪化。 患者の5.9％に呼吸器疾患（COPDの呼吸困難および悪化を含む）が観察された。

患者の9.3％において、アバタセプトに対する抗体も観察され、これもまた、アバタセプトの廃止後も持続した。 しかし、顕著な臨床効果の証拠および血漿中のアバタセプトに対する抗体の存在による副作用の発生はなかった。 アバタセプトに対する抗体の形成に関するデータは、皮下注射として直ちにアバタセプトを受け、静脈内投与からIV投与に移行した患者群間で異ならなかった。

IV導入

成人患者の1.8％において、少なくとも以下の重篤なNLRが観察された：アバタセプトとの関連が少なくとも可能である：肺炎、皮下組織の炎症、局所感染、尿路感染症、気管支炎、憩室炎および急性腎盂腎炎。

成人患者と子供のNLPのプロファイルは同じです。 まれなケースでは、非メラノーマ皮膚腫瘍、固形腫瘍（肺癌）、血液腫瘍（リンパ腫）で治療された患者において、以下のタイプの悪性腫瘍が観察された。 アバタセプトを有するRA患者における悪性腫瘍の発生率は増加しなかった。

アバタセプトを投与した患者の9.8％において、頭痛（1.8％）、めまい（2.1％）、血圧上昇（1.2％）などの投与部位での急性反応が観察された輸液の開始）％）。 アバタセプトの投与に対する他の急性反応は、0.1〜1.0％の患者で観察され、血圧低下、呼吸困難、吐き気、ほてり、蕁麻疹、咳、過敏反応、かゆみ、発疹が含まれていた。

アバタセプトの投与によるアナフィラキシー反応はまれであり、過敏反応はまれであった。 輸液開始後24時間以内に血圧、蕁麻疹、呼吸不全などの低感受性に関連する他の反応もまれであった。

8歳以前にアバタセプトを投与された患者の4.8％は、アバタセプトに対する抗体を有し、このアバタセプトは、処置を撤回した後でさえも持続した（最後の投与後> 42日）。 しかし、顕著な臨床効果の証拠および血漿中のアバタセプトに対する抗体の存在による副作用の発生はなかった。

ポストマーケティングのリサーチデータ

市販後の研究の間に、注入投与に対する全身反応は、致命的なアナフィラキシーの1例を除いて、臨床試験で観察されたものと同様であることが見出された。 かゆみ、咽喉の拘束感、呼吸困難を含む、アバタセプトの導入に対するNLR。

インタラクション

アバタセプトとTNF-αブロッカーを併用すると、重篤な感染のリスクが高まるため、この併用は推奨されません。 患者をTNF-αブロッカーを用いた治療からアバタセプト療法に移す場合、感染の可能性のある発症に関連して患者の状態をモニターする必要があります。

アバタセプトは、基本的な抗炎症薬 - メトトレキサート、GCS、サリチレート、NSAIDs、あまり使用されていない抗炎症薬 - クロロキン/ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、レフルノミドと併用することができます。 メトトレキセート、NSAID、GCS、およびTNF-α阻害剤と併用した場合、アバタセプトのクリアランスに変化はなかった。

アバタセプトとアザチオプリン、金製剤およびアナキンロの組み合わせの安全性および有効性に関する情報は十分ではないため、これらの薬剤との共同適用は推奨されない。

アバタセプトは、リンパ球の数を減少させる薬物と組み合わせて研究されていない。 このような組み合わせにより、免疫系に対するアバタセプトの作用の増強が可能である。

過剰摂取

50 mg / kgまでの用量（iv導入時）は明らかな毒性作用を引き起こさなかった。 過量の場合は、医師の診察を受け、必要に応じて対症療法を行うことを推奨します。

過剰摂取の症状は説明されていません。

投与経路

SC、IV。

特別な指示

過敏反応

過敏性反応は、任意の注射可能なタンパク質調製物での処置中に観察され得る。 そのような反応は、臨床試験においてアバタセプトの使用により観察された。

アバタセプトの最初の投与後、アナフィラキシーまたはアナフィラキシー様反応を発症する可能性があります。 生命を脅かす ポストマーケティング研究の過程で、アバタセプトの最初の注入後に致命的な転帰を伴うアナフィラキシーが認められた。 アナフィラキシーその他の重篤なアレルギー反応の場合、アバタセプトはさらなる蘇生を行わずに中止し、直ちに副作用の適切な治療を開始する必要があります。

感染症

アバタセプトを使用する場合、敗血症および肺炎を含む重篤な感染の症例があった。 致命的な転帰を伴い、より多くの場合、免疫抑制剤を伴う併用療法を使用する患者に見られる。新しい感染症が治療過程で検出された場合は、患者の注意深いモニタリングを確立し、新たな重度の感染の場合は治療を中止する必要があります。

潜伏性結核患者のアバタセプトの安全性は研究されていない。 アバタセプトの任命の前に、潜在性結核患者は標準的な抗結核療法を受けなければならない。

抗リウマチ薬の予約では、B型肝炎ウイルスの再活性化が観察され、従って、アバタセプトによる治療の開始前に、この病原体のキャリアは除外されるべきである。 ウイルス性肝炎患者におけるアバタセプトの使用は研究されていない。

悪性新生物の発症に及ぼす影響

悪性新生物の発症におけるアバタセプトの潜在的役割は確立されていない。 アバタセプトとプラセボを投与された患者では、注入形態の臨床試験中の悪性新生物の発生率は類似していた。

免疫システムへの影響

アバタセプトを含む免疫反応に影響を及ぼす手段は、ワクチン接種の有効性、感染に抵抗する身体の能力および悪性腫瘍の発症に影響を及ぼし得る。

アバタセプトを含む免疫システムに影響を及ぼす薬剤がワクチン接種の有効性を低下させる可能性があるため、アバタセプトによる治療中およびその廃止後3ヶ月間は生ワクチンを使用しないでください。 アバタセプトによる治療中に不活性ワクチンを使用することは可能である。 子供に割り当てるときは、abataceptを適用する前に強制予防接種計画を完了することをお勧めします。

アバタセプトが23価肺炎球菌ワクチンによるワクチン予防効果に及ぼす有意な効果はなく、ほとんどの患者はこのワクチン接種後に十分な免疫応答（抗体力価の上昇）を示した。また、アバタセプトによる治療中に、季節性インフルエンザウイルスに対する3価ワクチンによるワクチン接種も可能である - ほとんどの患者の免疫応答は、抗体力価の少なくとも4倍増加して発現した。

車両を運転し、メカニズムを操作する能力に影響する。 運転や他の潜在的に危険な活動を避けるためには、アバタセプトがめまい、視覚障害、およびこれらの能力に影響を与える可能性のある他の副作用を引き起こす場合には、精神運動反応の注意力とスピードを高める必要があります。