Mildronate - 2型糖尿病患者への心血管系合併症の併用療法中の遊離脂肪酸のP-FOX阻

2型糖尿病（DM）患者が増えて予防の開発と、この衰弱性疾患を治療する新薬の開発のための努力にもかかわらず、ここ数十年で議論の余地のです。 合併症や糖尿病における心血管イベントのリスクが高いの形成を示す研究のかなり多数。 糖尿病によって引き起こされる心臓血管系の変化は、患者の百分の90から100に観察しました。 それカスケードは、冠状動脈および心筋の条件として悪化代謝性疾患を媒介として、糖尿病患者の心臓病のような頻繁かつ積極的な開発は、これらの患者に発生する、高血糖によってあまりないだけでなく、媒介され、推進心筋や糖尿病、心臓自律神経障害のレベルで特定のマイクロとSDマクロ血管障害、インスリン抵抗性の発達。 糖尿病における結果として心不全があいまいです。 心臓病の次の形式があります。糖尿病性心筋症（DC）、心筋における代謝異常であると考えられる主な病原因子は、（2型糖尿病患者であっても血糖プロファイル障害の初期段階は、心筋代謝に影響を与える可能性がありそして、）糖尿病性心筋症の発生の素因、および虚血性心疾患（IHD）、冠状血管のアテローム性動脈硬化症になっている主な原因。 しかし、糖尿病患者の一般的な群は、心疾患のこれら二つの形態の組み合わせが存在します。 私どもの意見では、これはレクリエーションセンターの形成の単一のメカニズム、および糖尿病患者における冠動脈疾患によるものです。 積極的な形容器のレベルでの変化、心臓、神経系などどのような要因？ に貢献する高血糖症、高インスリン血症は、インスリン抵抗性、 -もちろん、これは、糖尿病の両方の一般的な（年齢、メノ及び男性更年期、喫煙、高血圧、肥満、脂質異常症、運動不足、アルコール）、および特定の要因があるという事実によるものです心血管系合併症の発症。 大規模臨床試験UKPDS（英国前向き糖尿病研究）は、最も重要なリスク、冠動脈心疾患の要因と2型糖尿病患者におけるその合併症を識別することができました。 これらは、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL）の増加、高血圧、喫煙、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、低レベルのグリコシル化ヘモグロビンのレベルを増加させる（重要性の順に）を含みます。 もちろん、糖尿病患者における虚血性変化の発展への追加拠出は、内皮機能障害、酸化ストレス、損なわれた血液レオロジーと止血を行います。 どのようにこれらの要因は、糖尿病における心血管合併症の発症に影響を与えるのですか？

多くの長期前向き研究で見出さ冠状動脈性心臓病の危険性に血中グルコースレベルの上昇の効果。 空腹時血糖および運動後の高レベルを有する個体が心臓血管疾患から有意に高い死亡率を有していたことが観察されています。 説得力のある疫学データは、グリコシル化ヘモグロビンA1cのレベル（この数字は、過去3ヶ月間の平均血糖値を反映しています。）そして、心血管疾患の罹患率と死亡率のリスクとの間に有意な相関関係が存在することを示しています。 1％10％[18]による心臓血管疾患増加のリスクをグリコシル化ヘモグロビンのレベルを増加させることによって。 不幸にも血糖の厳密な制御 - 食後高血糖より8~9ミリグラム/ dLの増加を - 非常に特異的な危険因子（多くの多施設研究では、糖尿病患者の死亡率を直接食後血糖のレベルと相関することが示されていますマイクロおよび大血管 - 2倍以上に心血管死のリスク）は、糖尿病の後期合併症がないことを保証するものではありません。 また、2007年にACCORD試験は、それがグリコシル化ヘモグロビンのレベルを達成するために鋭意血糖コントロールにおける心血管死亡リスクの増加が6.5％以下で指摘された、（糖尿病における心血管リスクを管理するためのアクション）途中で停止しました。

高インスリン血症は、平滑筋細胞の増殖および遊走、平滑筋細胞における脂質合成、線維芽細胞増殖、凝固の活性化は、低密度脂質濃度の増加を誘導します。 インスリンはNO、抗動脈硬化の原因の血管拡張の合成を介して間接的に健康な人であり、平滑筋細胞の増殖を阻害します。 このプロセスは、アテローム発生を促進する糖尿病を遮断されたとき。 また、糖尿病性心筋症の形成に高インスリン血症の役割が示されています。

インスリン抵抗性は、アテローム発生脂質プロファイル、線維素溶解性障害、腹部肥満と組み合わせます。 インスリン抵抗性の従来の一単位では頸動脈30ミクロンの肥厚を持っています。 独特のCDでのアテローム性動脈硬化プラーク。 また、脂質コアプラークは、Tリンパ球の高い数字を含む泡沫細胞とコラーゲンやエラスチンなどの非常に不安定線維鞘であり、その構造に達し、糖尿病なしで人にあるの資質を持っています。 このようなプラークはすぐに血栓症、患者の突然死につながる、「爆発」、崩壊、変形します。 また、さらにインスリン抵抗性におけるアテローム硬化性変化の非存在下で糖尿病患者における特定の「インスリン抵抗性」心筋症の発症を仲介します。

脂質代謝の変化は、糖尿病患者でも血糖値の補正後の持続する、ように知られるようになった特性いる「糖尿病性脂質異常症」。 米国の第三国民健康栄養によると、糖尿病患者の69％は、脂質代謝を持っています。 2型糖尿病は、両方の定量的なことを特徴としているために。酸化プロセスを経る大きいリポタンパク質と比べてはるかに簡単であり、質的変化lipidogram（高アテローム形成性を有する特徴的な低密度LDL粒子、（トリグリセリドのレベルの増加（TG）、HDL-Cの低下）酸化リポタンパク質は泡沫細胞への単球の循環の転換、内皮細胞への直接的な被害に重要な病原性の役割を果たし、血管収縮因子の形成を刺激する - エンドセリン-1、内皮由来の一酸化窒素の局所形成を阻害する、強力な天然の血管をリラックス因子。

糖尿病患者における心血管イベントの開発に特別な役割は、神経の敗北、心臓の拡張期機能不全の場合には、その固有の高トリグリセリド血症、虚血性心疾患の形成に関して実証されている負の役割を果たしています心臓自律神経障害の糖尿病発症した患者における繊維。

糖尿病性脂質異常症、2型糖尿病患者において、特に高トリグリセリド血症の重症度は大幅にそれらに利用可能なレベルの高インスリン血症およびインスリン抵抗性[24]と関連していました。 一方、高インスリン血症およびインスリン抵抗性に関係なく、脂質代謝障害の冠状動脈性心疾患の独立した危険因子です。

トリグリセリドの高いレベルは、血漿中の遊離脂肪酸（FFA）の増加と心筋患者における糖尿病およびそれらの代謝の違反に関連しています。

糖尿病患者における心疾患の形成中の脂肪酸の負の役割は多面的です。 インスリンおよびインスリン抵抗性の欠如、2型糖尿病の特徴で、遊離脂肪酸の利用を増大させる、グルコース及び炭水化物酸化の輸送を減少させることにより、心臓の機能に影響を及ぼす。 弾圧生物遺伝アクションインスリンは、血漿中の遊離脂肪酸の含有量および心筋細胞への参入を促進します。 過剰FFAレベルの心筋ミトコンドリアプロセス[38 39]解糖法で製造ATPの酸化的リン酸化およびグルコース低下量の阻害を引き起こす、細胞質におけるピルビン酸および乳酸のFFA蓄積のb酸化の優勢をもたらします。 また、重要なFFAの心筋中間体B-酸化の蓄積である：アシルCoAアシルカルニチン、フリーラジカル、アラキドン酸とプロスタグランジンE2。 筋小胞体のカルシウムポンプの弾圧を呼び出し、環状アデノシン一リン酸の形成を増加させ、それらが心筋細胞のCa2 + 1の過負荷に貢献します。 その結果、心筋の収縮活動の低下、拡張機能障害の発症、[40]に固有の糖尿病性心筋症は、不整脈[41]の危険性があります。 、K + -ATPアーゼ筋細胞膜（ナトリウム、カリウムポンプ）、およびATPアデニンヌクレオチドトランスロカーゼポンプ - アシルカルニチン及びアシルCoAは筋小胞体のCa2 +の-ATPaseので、カルシウムポンプ、およびNa +をふさぎません。

、筋肉、心筋、肝臓、脂肪、および内皮細胞を含む心筋中の脂肪酸の障害ベータ酸化に関連する変化を含む、心筋虚血性変化の進行に寄与する - インスリン抵抗性の過剰FFAの進行は、多くの組織を媒介します。

トリグリセリド、遊離脂肪酸およびそれらの代謝産物の心臓内蓄積は、心室壁、格子間の隙間における細胞外マトリックスの含有量が増加して心筋細胞の肥大、心筋線維症を発現する単語「心臓脂肪毒性」、の広い意味での形成によって特徴付けられます硬化症、微小血管系の間質および障害で登場脂肪組織、小径と退行性変化との異種の心筋細胞（CMC）との間質性硬化症のゾーンを形成します。 分離されたCMCは、「休止」、脱分化およびアポトーシス変性、アポトーシスも露出した神経伝導体の兆候を発見しました。 従って、多くの点で、2型糖尿病で起こる代謝過程の違反が虚血心筋のものに似ている：エネルギー生産の活性酸素高価な機構は、解糖の抑制細胞のサイトゾル中のトリグリセリドの蓄積がマークされ、製品を蓄積心筋生存性の大幅な削減につながる交換FFA、。 冠動脈疾患を有する患者の治療における新規な代謝方向の開発につながる心筋虚血の発症における心臓代謝のエネルギーの役割を理解します。 心筋によるグルコースの慢性症状の使用は、それらの酸化を阻害する薬物とFFA代謝調節に改善できることが示されています。

糖尿病の心血管系合併症の病因における特別な役割は、糖尿病に減少し、フリーラジカルと抗酸化酵素の活性との間に成長している不均衡で、酸化ストレスを果たしています。

負の心血管疾患の他の危険因子の影響、特に酸化ストレス[59、60]を増強 - 慢性高血糖症は、他に、一方では、それ自体が損傷心筋を促進します。 ミトコンドリア内の酸素ラジカルの数の急激な増加は、転写因子、遺伝子発現、代謝産物の利用梗塞の違反です。 同時に、過剰なラジカルは酸化窒素を阻害し、炎症反応は、ポリアデノシンリポタンパクポリメラーゼを阻害する刺激します。 後者は、内皮機能障害につながります。 SukmanovaとYakhontovaの研究では、心筋の拡張期特性の障害の程度が直接過酸化物および内皮機能不全の形成に依存することが示されています。 グリコシル化は、糖尿病が大きく、それらのアテローム発生の可能性を増大させる低密度リポタンパク質の酸化を誘発スーパーオキシド及びヒドロキシルラジカルの生成に寄与するに常に存在します。 最も厳しいコースと糖尿病患者の心イベントの予後不良の原因の一つは、90％までの種々の疫学的研究によれば、自律心臓自律神経障害（DCA）の有病率の存在です。 糖尿病代謝性疾患および血管の要因のために、同じ疾病に基づくが、上記の神経系の基礎であるという事実によって媒介されるこの病態のような頻繁に発生：不十分な血糖コントロール、高トリグリセリド、太り過ぎ、喫煙や高血圧、形成酸化ストレス、脂質異常症の発達、血液凝固障害、内皮機能不全の。 自律神経障害は、冠動脈血管拡張準備金の減少によるところが大きいと生命を脅かす不整脈や心臓突然死の発症リスクを増加させます。 5年間の糖尿病患者の死亡リスクは、APCの存在下で5倍高いことが示されています。

糖尿病患者における心疾患のこれらの累積的な要素の「潜在的な負の効果を「中和することは極めて困難です。 保持されたCHD患者基本一方で、酸素の心筋の要件との間の比を最適化するように設計された治療、及び心筋への送達 - その他。 この目的のために使用される現代の薬物の多数の作用の主要なメカニズム（アンギオテンシン変換酵素阻害剤、硝酸塩、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、インヒビターもしチャンネル）、心拍数を減少させることにより心筋の血行力学的アンとして同様に前および後負荷。 したがって、これらの抗狭心症薬は、心筋酸素供給の唯一の間接的な効果を持っています。 したがって、糖尿病患者における心疾患の治療は、基本的なツール神経ホルモン遮断、血行力学的支持体の使用に限定されるものではないかもしれないが、必ずしも薬剤を、この場合ではないと考えることができる心臓内代謝の代謝補正（心筋cytoprotectors）を含める必要があります唯一の補助活動の手段として、病原接地薬などとして、考慮に糖尿病、心臓の代謝形成の上記の特徴を取ります。 チャネル場合、前および後負荷心拍数を低下させる硝酸塩が、それらは非常に正常血行動態パラメータに影響を与え、心筋の酸素供給にのみ間接的な効果を有するβ遮断薬、ACE阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、インヒビター、しかし、影響することはできません心筋の酸素の効率に。 また、彼らは糖尿病患者のためにとても必要な心筋における代謝過程、もちろんにプラスの補正効果を持っていない、そして時にはそれらの使用は、糖尿病患者における炭水化物および脂質代謝に及ぼす可能性の負の影響のために制限されています。

近年では、虚血および再灌流、高インスリン血症およびインスリン抵抗性に起因する心筋細胞で発生するエネルギー変化の役割についての我々の理解は、非機能が、実行可能な（冬眠）心筋上で可能な影響を理解する観点から大幅に増加しました。 これは、薬物の新しいクラスを使用して、冠動脈疾患の治療に新たな方向性の創出に貢献してきました - 心筋細胞保護を、効果的に心筋細胞のエネルギー代謝や心筋虚血の改善酸素利用効率に作用します。

ラノラジン、Mildronateおよびトリメタジジンを含むP-FOXインヒビター（部分脂肪酸酸化阻害剤）、 -糖尿病患者における心臓細胞保護療法として、もちろん、主に遊離脂肪酸の部分酸化を阻止する薬剤を示します。

ラノラジンは、改善された代謝効率につながるミトコンドリア内のNADH脱水素酵素の可逆的阻害剤です。 孤立した筋細胞心室イヌやマウスでの実験では、それは、マウスでの虚血後の心筋機能障害への影響の可能性を抗不整脈や狭心症効果を示したされ、壊死の大きさ、後の虚血中の単離ラット心臓の機械的特性を改善するために酸化ストレスの活性化に関連するものを含む期間、。 イヌの実験的な左心室慢性心不全（HF）のコースでラノラジンのプラスの影響：強度と心拍出量、心臓の筋肉の機械効率の大型化。

臨床の現場では、主に運動耐容能の増加を明らかにし、stenocardial発作の頻度を減少させた安定狭心症の治療において、本剤の有効性を実証しました。 MARISA研究（安定狭心症におけるラノラジンの単独療法アセスメント）における単剤としてだけアテノロール、アムロジピン、ジルチアゼムまたはとの組み合わせで研究CARISA（安定狭心症におけるラノラジンの組み合わせアセスメント）とERICA（慢性狭心症におけるラノラジンの効率）でアムロジピンとstenocardial発作の頻度を減らす、硝酸塩の必要性を低減するラノラジンの可能性を実証しました。 これまで、研究は、ST上昇、STのない急性冠症候群におけるラノラジンの影響を評価し続けています。 実験抗不整脈効果で述べた上室性および心室頻脈の発生率を低下させるためにラノラジンの可能性を実証した臨床試験の数が確認されているが、ラノラジンの効果が媒介され、いくつかの著者によれば、異なる作用機序後半ナトリウム・フローのすなわち阻害β酸化に対する効果よりも。

糖尿病ではラノラジンの有効性は実質的に研究されておらず、糖尿病および安定狭心症の組み合わせを有する患者においてのみ1研究で観察されました。 ラノラジン750および1000mgのStenocardial攻撃の用量で発作とニトログリセリン消費の発生率を低減し、糖化ヘモグロビンの有意な減少はそれぞれ0.48±0.18±0.70パーセントと0.18％に寄与していることが示されています。

ほとんどのこのグループによって研究は、トリメタジジン（脂肪酸のミトコンドリアへのエントリを提供するカルニチン動作パルミチン複合体の阻害剤）とMildronat（遊離脂肪酸のβ酸化の直接阻害剤）です。 トリメタジジンは、ロールの相対的な増加を伴う脂肪酸（3-ケトアシル-CoAチオラーゼ）の酸化の後の反応の4段階のプロセスをブロック、長鎖および短鎖脂肪酸のミトコンドリアβ酸化を阻害します効率エネルギー生産工程における対応する増加と背景遮断脂肪酸β酸化のフリーラジカルの形成における同時低下と心筋における解糖。 初期の基板のエネルギー代謝に消費置換は、酸素のより効率的な使用につながると、心筋を操作するため、その結果、より適切なエネルギー供給。 しかし、トリメタジジン、したがって、ミトコンドリア中の酸化脂肪酸の必然的な蓄積があり、ミトコンドリア内に活性化脂肪酸の蓄積を防止しないことに留意すべきです。 おそらく、それらの破壊を引き起こし、アシル-CoAおよびアシルカルニチンがミトコンドリアに蓄積し、活性化脂肪酸、ATPトランスポートブロックと同時に界面活性剤として作用し、外傷性の細胞膜は、糖尿病患者のトリメタジジンの選択における制限因子であってもよいです。

安定狭心症の治療における本剤の有効性。 他の抗狭心症及び抗虚血薬に対するトリメタジジンの使用は、これらの薬剤の以前に使用された用量の低減につながり、抗狭心症及び抗虚血治療の有効性を増加させます。

混合トリメタジジンの抗酸化作用に関するデータ。 トリメタジジンの強力な抗酸化作用は、グルコースオキシダーゼを添加した大動脈内皮細胞培養ブタのモデルにインストールされています。 治療濃度の薬物を添加することにより、内皮細胞の溶解の有意な減少を示したが、電子顕微鏡では、データを確認しました。 IG Gordeevらで。 トリメタジジン前心筋血行再建術の使用は、保護抗酸化酵素を活性化することにより、フリーラジカルプロセスの活性を低下させるのに役立ちました。 一方、研究EMIP-FR（欧州心筋梗塞プロジェクト - フリーラジカル）がトリメタジジンは（急性期では、簡単に）48時間注入で心筋梗塞の治療のために、例えば、酸化防止剤として使用されることが示されました、プラセボに匹敵する効率によって。 実行JM Vedrinneら。 無作為化二重盲検試験では、それがトリメタジジンで治療された患者（40mgのボーラスが手術前には、静脈内での2.5mg /心筋保護液中時間）とプラセボ、マロンジアルデヒド濃度20分は、心臓蘇生後に有意それは差がなかったことが判明した[128 ]。 比較研究では、ME KhlebodarovaとVP Mihinaはエナラプリルとトリメタジジンの併用は、脂質過酸化、高血圧の患者における内皮機能不全に及ぼす影響を観察したことを実証しました。 最近のレビューは、心不全のコースでトリメタジジンの影響を評価に専念しました。 これは、虚血性心不全、および非虚血自然トリメタジジン両方の場合において有意な血行力学的効果を引き起こすことなく、左心室のパフォーマンス指標の機能を改善することが強調されました。 糖尿病患者のトリメタジジンの有効性を評価する研究は、主にその抗虚血作用を評価専念しています。 調査結果TRIMPOL-Iは糖尿病と狭心症の患者の治療に安全性とトリメタジジンの高効率化に関する結論を導きました。 これは、グルコース代謝にプラスの効果の更なる可能性を示しています。 研究G. Fragassoら。 糖尿病や虚血性心筋症の患者でトリメタジジンの影響を評価するために駆出率の増加、減少、空腹時血糖およびエンドセリン-1、短期（30日間）のように、長期（6ヶ月）の使用がありました薬。 DM患者の左心室機能パラメータにトリメタジジンの影響についても、同様の結果IS Thrainsdottirらでマーク。、GM Rasanoらと同様に、MI後[134-136]での糖尿病患者で。 糖尿病患者のトリメタジジンの効力を評価するより最近の臨床試験では、stenocardial薬物発作の数を減らす硝酸塩の必要性を減らす、運動耐容能を増加させる能力が証明されています。 薬物の全てのこれらの効果は、脂肪酸β酸化のプロセスへの影響の観点から説明されています。

したがって、これまでに、糖尿病患者におけるFFAのP-FOX阻害剤を使用する見込みにもかかわらず、この患者のカテゴリ（腎臓の保護のために必要とされる有機トリメタジジンの他の特性に関するデータは、能力は当然影響を与えるないこと網膜症、神経障害など）。

メルドニウム3-（2,2,2-トリメチルヒドラジニウム）プロピオネートである（Mildronateは、「Grindeks」）は、ミトコンドリアへのそれらの侵入を防止することによって、遊離脂肪酸のβ酸化の強度を低下させる：ミトコンドリア膜の