14 Dec 2016
インスリンは生物学的効果の全範囲を有する。 その主な標的は、肝臓、筋肉、および脂肪組織がグルコースの交換において主導的役割を果たすため、インスリンは多くの他の組織にも影響を及ぼす。 これは輸送、代謝、細胞の栄養素の貯蔵に関与する主要なホルモンで、同化プロセス（グルコース、アミノ酸、脂肪酸の利用と貯蔵）と異化ブレーキ（グリコーゲン、脂肪やタンパク質の分解）を刺激します。 細胞内の栄養素やイオンのインスリン輸送が刺激され、タンパク質の細胞内移動が加速され、酵素が活性化または不活性化され、遺伝子の転写速度の変化によるタンパク質の量およびMRNKのブロードキャスト（図61.3 、61.4）が変化する。
インスリンのいくつかの影響は、数秒または数分以内に示されます。 グルコースおよびイオンの輸送の刺激、酵素のリン酸化および脱リン酸化、ならびにfosfoyenolpiruvatkarbocsikinasaの遺伝子の転写の阻害さえも含む（Granner、1987; O'BrienおよびGranner、1996）。 インスリンの他の作用、特に大部分の遺伝子の転写の変化およびタンパク質の合成の変化の達成は、数時間を要する。 インスリンが細胞の増殖および分化に及ぼす影響は数日でしか示されていない。 これらの一時的な違いが、細胞内シグナル伝達の異なるメカニズムまたはインスリンによって制御されるプロセスの異なる動力学によって引き起こされるかどうかは明らかではない。
グルコース輸送の調節
インスリンの最も重要な生理学的効果は、筋肉および脂肪組織におけるグルコースの輸送の刺激である。 グルコースは、特別なタンパク質であるグルコース担体によって媒介される促進された拡散によって細胞に入る。 そのような5つのタンパク質（GLUT1、GLUT2、GLUT3、GLUT4およびGLUT5）が知られている。 それらは促進された拡散によって細胞内のグルコースの独立した輸送を行うと考えられている（Shepherd and Kahn、1999）。 タンパク質 - グルコースのキャリアは、SO社の分子量を有する糖タンパク質を表す。 それらの各々は、12の膜貫通および螺旋ドメインを有する。 少なくとも部分的に、グルコース輸送インスリンによる刺激は、細胞膜へのGLUT4hGLUTIのタンパク質を含む細胞内小胞の揮発性運動によって引き起こされる（Suzuki and Kopo、1980; Simpson and Cushman、1986;図61.3）。 この効果は可逆的である：グルコースのリスキャリアのインスリンの破壊のプロセスでは、細胞内貯蔵に戻る。 このプロセスの障害は、インスリン補充糖尿病の経路遺伝的リンクの1つに役立つと考えられている（Shepherd and Kahn、1999）。注意してくださいLibidon 。
グルコース代謝の調節
濃度勾配での細胞内のグルコースの促進された拡散は、グルコースのリン酸化で終わる。 グルコースからのグルコ-6-ナトリリアホスファの形成は、ヘキソキナーゼにより触媒され、タンパク質（グルコース担体）のような4つの酵素が様々な組織に様々に分布している。 ヘキソキナーゼの2つのイソ酵素の活性は、インスリンによって調節される。 Gecsocinasatipa IVは、しばしばグルコシナーゼによって呼び出され、50社の分子量を持ち、肝細胞およびβ細胞中のタンパク質GLUT2とともに見出される。 グルコキナーゼは1つの遺伝子によってコードされるが、この遺伝子の転写において膵臓の肝臓および島には異なるプロモーターおよび異なる第1エキソンが使用される（Printz et al。、1993a）。 肝臓におけるグルコキナーゼ遺伝子の転写は、インスリンによって調節される（Magnusonら、1989）。 IIのようなヘキソキナーゼは分子量100,000を有する。 それは骨格筋、心筋および脂肪組織にタンパク質GLUT4とともに存在する。 インスリンは、タンパク質GLUT4遺伝子およびIIのようなヘキソキナーゼ遺伝子の両方の転写を調節する（Printzら、1993b）。
Glyukozo-6-fosfatは、2つの代謝方法の一般的な基質として働く。 第1に、それは酵素反応のカスケードを解糖に結合させ、その結果としてATPが形成される。 解糖反応の多くは、インスリンの影響下で、または酵素をコードする遺伝子の転写の調節によって、またはリン酸化または脱リン酸化により、酵素の活性の変化をもたらす残存物のセリンおよびトレオニンに増幅される。 第2に、グリコゾ-6-ナトリアスホスファは、グリコーゲン-1合成物から合成されるグリコゾ-1-ナトリアスホスファートに変わることができる。 インスリンは、グリコゲンの貯蔵を刺激し、グリコゲンジン（グリコーゲン生成の速度を制限する）反応を誘発し、ホスホリラサ（この酵素によって触媒される反応はグリコーゲン分解の速度を制限する）を阻害する。 解糖の場合と同様に、インスリンの作用は、酵素のリン酸化および脱リン酸化によって媒介される。 このホルモンの作用の最も重要なメカニズムです。 例えば、atsetil-KOA-carbocsilasaおよびATF-tsitratliasaはリン酸化時に活性化され、glikogensintetasaおよびpyruvatedehydrogenaseは脱リン酸化時に活性化されます。 最後の2つの酵素の脱リン酸化は、ホスファターゼのインスリンによる活性化の結果である。 何十ものタンパク質がこのように修飾され、活性を変化させる（Denton、1986）。
遺伝子転写の調節
インスリンの最も重要な影響が、これらの遺伝子またはそれらの遺伝子の転写の調節であるということに今、疑う余地はない。 fosfoyenolpiruvatcarbocsicinasaの遺伝子の転写の阻害は、一例であり得る（Grannerら、1983）。 インスリンのこの作用は、糖新生（Sasaki et al。、1984）の制動機構に光を当てることで、なぜインスリン糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性において、肝臓が過剰のグルコースを合成するのかを説明する（Granner and O'Brien、1992 ）。 転写がインスリンによって調節される100以上の遺伝子が知られており（O'Brien and Granner、1996）、このリストは増加し続けている。 しかし、インスリンが現在の転写に影響を与えるメカニズムは解明されていません。
インスリンレセプター
インスリンは、膜性受容体に結合した効果をもたらす。 これらのレセプターは、インスリン（肝細胞、筋細胞および脂肪細胞）の古典的標的、および血液細胞、脳および生殖腺とみなされるように、ほぼすべての細胞上の哺乳動物に利用可能である。 インスリンの受容体の数は、（赤血球で）40から、細胞上の300社の会社（肝細胞および脂肪細胞）に変動する。
インスリンの受容体は、135社の分子量（MRNKスプレーシングに応じて719または731アミノ酸残基）および95の分子量を有する2つのβ-サブジネチアからなる大きな膜貫通糖タンパク質を表す（620アミノ酸が残るまで）。 Subjedinitsaは、ヘテロ四面体β-aa-β（図61.3）におけるジスルフィド通信によって架橋される（Virkamakiら、1999）。 両方のサブジニツァは、アミノ酸配列およびβ-サブジニツァが4つの主要なアミノ酸残基からなる部位によって分離される、その一部としての一般的な一鎖前駆体から形成される。 受容体のSubjedinitsaには、誰もがその機能を備えています。 アルファサブユニットは、細胞外に位置し、インスリンドメインを含有する（上記を参照）一方、β-サブジニツマは、チロジン活性を有する膜貫通ドメインを形成する。 インシュリンとレセプターとの結合後、それらの凝集および臓器内在化ホルモン受容体複合体が存在する。 インスリンレセプターに対する二価抗体、次のレセプターとの交差、インスリンの模倣効果、および一価抗体はこの性質を有さず、細胞内反応のカスケードの開始にレセプターの凝集が必要であると考えられる。 内在化ホルモン受容体複合体の後、インスリンの受容体は爆破されるか、または細胞膜に戻る。
細胞内信号伝達の残存および機構のリン酸化チロジン。 インスリンの受容体は、独自のチロジンシン活性を有する（Virkamakiら、1999）。 この特性はまた、身長の多くの因子、例えば身長の表皮因子、身長の血小板因子およびM-KSFを受容する（Yarden and Ullrich、1988）。 シグナル伝達機構の知識は、一般に、癌遺伝子によってコードされたタンパク質を研究し、細胞、特にSrcファミリーチロシンキナーゼの腫瘍形質転換を引き起こすとき、自身のチロジンシン活性を有する受容体によって得られる。
インスリンとレセプターを結合してインスリンを素早く結合させると、β-サブゲニツァの残存物のチロジンがオートフォスフォロロンになる。 この自己触媒反応は、他のタンパク質に関する受容体のチロジンシン活性の顕著な増強をもたらす。 正常細胞では、インスリンレセプターの残基のセリンおよびトレオニンのリン酸化もあり、一般にプロテインキナーゼの影響下にある。 この最後の反応は、受容体のチロジンシン活性の抑制につながる（Cheatham and Kahn、1995）。
受容体のチロジン活性は、インスリンの影響の含意に必要である。 ATP結合中心を変化させたり、他のもののオートフォスフォイルに暴露された遺体のチロジンを置換する突然変異は、インスリン受容体の自身のチロジキナジニ活性の低下およびホルモンの影響の弱化をもたらす（Ellis et al。 、1986）。 オートフォスフォイルができないインスリンレセプターは、完全に活性を失っています。
活性化されたインスリン受容体は、細胞内反応のカスケードを開始し、インスリン受容体基質（IRS-1、IRS-2、IRS-3およびIRS-4）によって呼ばれる4つのタンパク質のリン酸化が最初に行われる（White et al。、1985）。 リン酸化タンパク質IRS-2は、BShドームnyを含む他のタンパク質と相互作用する能力を獲得する（Srcはチロシンキナーゼとの相同性のために呼ばれる）。 それらのうちの1つは、分子量110 000（p10）の触媒サブジニッと分子量85000の制御サブジニツァ（r85）からなるフォスファチジルノジトール-3-キナーゼ、ヘテロダイマーである。 Subjedinitsa r85は、タンパク質IRS-1に結合した2つのBShドメインを含む。 Fosfatidilinozi-tol-3-kinazaは、状況3のイノシトールにおいてフォスフォイノジチドのリン酸化を触媒し、反応生成物は細胞内シグナル伝達に関与する（フォスフォノジチダニ系）。 Fosfatidilinozitol-Z-kinazaは、細胞の増殖を刺激する多くのホルモンおよび因子によって活性化される。 その中でも、体の高さの血小板や表皮因子やOOZE-4（Virkamaki et al。、1999）。 この酵素の増殖に対する効果は、明らかに、プロテインキナーゼInおよびおそらく他のキナーゼの活性化によって媒介される。
最も強力なマイトジェンの1つは、同名の発癌遺伝子によってコードされたRasのタンパク質である。 それらはカスケードを活性化し、活性化タンパク質が分裂する。 インスリンが他の酵素の中でもこのカスケードを活性化することが知られていたときに、インスリンの作用におけるRasタンパク質の関与についての考察（Avruch et al。、1994）。 しかし最近では、この参加のメカニズムも最終的には明らかになっていません。 インスリンレセプターを含む自身のtirozinkinazny活性を有する受容体の活性化は、Grb2のSH2ドメイン - アダプタータンパク質を含むもう1つのタンパク質とフォスフォリロバニータンパク質IRS-1との相互作用を導く。 Grb2のAdagggernyタンパク質は、ヌクレオチドSOSのグアニノビック（guaninovykh）に交換され、この複合体は、Rasのタンパク質とGTFとの親和性を拡大する。 Rasの活性化されたタンパク質は、Raf-1タンパク質（セリン - トレオニノービaキナーゼ）と相互作用し、次いで、カスケードであるマイトジェン（活性化プロテインキナーゼ）を活性化する。 さらに、インスリンの活性化された受容体は、BShドメインを含むSheのadagenタンパク質をホスホリル化し、Grb2タンパク質に結合する。 明らかに、細胞膜を有するSOSのヌクレオチド、RasおよびRaf-1およびカスケードのタンパク質の活性化は、活性化されたタンパク質シネーズの交換マイトジェン因子の相互作用の強化をもたらす。 インスリンが細胞の増殖を引き起こす機構は確定されていないが、複数が関与していることは既に明らかである。過剰な細胞内シグナル伝達の可能性もある（Avruch et al。、1994）。
インスリンの代謝作用は、明らかにタンパク質IRS-2によって媒介される。 筋肉および脂肪組織におけるタンパク質の細胞内移動 - グルコースキャリアが細胞内のグルコースの輸送を強化する - インスリンの主な作用 タンパク質キャリアの動きは、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼの阻害剤であるvorg-manninyによって阻止される。 炭水化物代謝の重要な酵素の遺伝子の転写に対するインシュリンの効果は、ボルタマンニン（vortmannin）も遮断されるので、タンパク質IRS-2およびホスファチジルジノル-t-シナーゼの基質によって媒介されることは除外されない。
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