使用のための指示：Ventavis

剤形：吸入液

活性物質： Iloprostum

ATX

B01AC11イロプロスト

薬理学グループ

抗凝集剤

病理分類（ICD-10）

I26肺塞栓症：肺動脈の再発性血栓塞栓症; 再発性肺塞栓症; 肺動脈の枝の血栓塞栓症; 肺の血栓塞栓症; 肺動脈（PE）の血栓塞栓症; 肺動脈の血栓症; 血栓塞栓症; 肺動脈の血栓塞栓症; 血栓塞栓症; 肺塞栓症; 肺動脈およびその枝の血栓塞栓症; 肺血管の血栓塞栓症; 肺の塞栓症; 肺動脈の塞栓症; 肺動脈の急性大量血栓塞栓症

I27他の形態の心肺疾患：慢性肺心疾患; 高血圧肺循環; 肺高血圧症; 肺の心臓病; 肺心疾患; 心肺機能不全; 二次性肺高血圧; 慢性肺心臓; アイゼンメンガー症候群

I27.0原発性肺高血圧

組成および放出形態

活性物質：イロプロスト - 10mcg

補助物質：トロメタモール - 0.112 mg; エタノール96％〜0.81mg; 塩化ナトリウム - 9mg; 塩酸1M - 0.51mg; 注射用水 - 992.849 mg

剤形の説明

透明、無色またはわずかに着色した、粒子を含まない溶液。

薬理学的効果

作用機序 - 抗凝血性、肺動脈床に対する血管拡張性。

薬力学

Ventasisという薬の有効成分であるIloprostは、プロスタサイクリンの合成類似体です。 この薬物は、血小板凝集、血小板接着、および可溶性接着分子の放出反応を阻害する; 細動脈と静脈を拡張する。 毛細血管の密度を高め、セロトニンやヒスタミンなどのメディエーターによって引き起こされる血管透過性の増加を微小循環レベルで低下させる。 内因性線維素溶解活性を刺激する。 内皮損傷後の白血球接着の阻害および傷害組織における白血球浸潤のような抗炎症効果ならびに腫瘍壊死因子アルファの放出の減少を有する。

Ventasis調製物の吸入後、肺動脈床の直接的血管拡張が観察され、その後、肺動脈圧、肺血管抵抗、心拍出量、および混合静脈血の酸素飽和度などのパラメータの有意な改善が観察される。 全身血管抵抗および全身BPへの影響は最小限であった。

薬物動態

吸収。 イロプロストの吸入投与では、肺高血圧症（マウスピースを介して送達されたiloprostの用量 - 5μg、吸入持続時間4.6〜10.6分）の患者の血清中のCmaxは吸入の終了時に測定され、 100〜200pg / ml。 薬物の濃度は、薬物が回収されるにつれて減少する（T1 / 2は約5〜25分である）。 吸入の終了後30分から1時間の間隔で、イロプロストはもはや中央チャンバーで検出されない（この方法の感度限界は25μg/ mlである）。

分布。 現在、薬物の吸入適用で研究は行われていない。

IV注入後、健康なボランティアの見かけのVssは0.6〜0.8 l / kgであった。 30〜3000pg / mlの濃度範囲において、イロプロストの血漿タンパク質への全結合は、濃度とは無関係であり、約60％であり、そのうち75％がアルブミンに結合している。

代謝。 現在、薬物の吸入適用で研究は行われていない。 インビトロ研究の結果は、IVおよび吸入後の肺におけるイロプロストの同様の代謝を示す。 静脈内投与後、主にカルボキシル側鎖のβ酸化により、イロプロストがより代謝される。 未修飾の形態では、薬物は排泄されない。 主要な代謝産物はテトラニロロプロストであり、これは尿中に遊離形態および共役形態で見出される。 実験動物実験で示されているように、テトラニロロプロストは薬理学的に不活性である。

インビトロ研究の結果によると、イロプロストの代謝におけるシトクロムP450の関与は最小限である。

排泄。 現在、薬物の吸入適用で研究は行われていない。 正常な腎機能および肝機能を有する被験者におけるIV注入後のイロプロストの排除は、ほとんどの場合において、3〜5分および15〜30分の平均T1 / 2を有する2相プロファイルによって特徴付けられる。 イロプロストの総Clは約20ml / kg /分であり、これは、イロプロストの余分な肝臓代謝の存在を示す。

イロプロスト標識された3Hを用いたマスバランス研究を健康な被験者で行った。 静脈内注入後、全放射能の排泄率は81％であり、68％が尿中に排泄され、12％が排泄物中に排泄された。 代謝産物の排除は、2つの段階で起こり、そのために、計算されたT1 / 2は約2および5時間（血漿）および約2および18時間（尿）である。

腎機能障害

イロプロストを静脈内投与した研究では、腎不全の末期の患者で定期透析を行っている患者では、Cl製剤（平均Cl = 5±2 ml / min / kg）は、腎不全、定期的な透析を受けていない（平均Cl = 18±2 ml /分/ kg）。

肝機能障害

イロプロストは肝臓で代謝される可能性がより高いため、肝機能の変化は血漿中の薬物濃度に影響を及ぼす。 薬物の静脈内投与による研究の結果には、肝硬変を有する8人の患者のデータが含まれていた。 イロプロストの平均Clは10ml /分/ kgとして計算された。

年齢と性別

年齢および性別は、イロプロストの薬物動態について臨床的意義がない。

ベンタビスの適応症

中程度から重度の肺高血圧症の治療：

特発性（原発性）動脈性肺高血圧症、家族性動脈性肺高血圧症;

結合組織疾患または薬剤または毒素の影響による動脈性肺高血圧;

外科的治療の可能性がない慢性血栓症および/または肺塞栓症による肺高血圧症。

禁忌

イロプロストまたは薬剤の他の成分に対する過敏症;

血小板に対するVentasis調製物の効果が出血のリスクを増大させる病的状態（急性期の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、外傷、頭蓋内出血を含む）;

重度の虚血性心疾患または不安定狭心症;

過去6ヶ月の心筋梗塞;

適切な医療管理がない場合の代償不全心不全;

重度の不整脈;

肺の血液の停滞の疑い;

過去3ヶ月間の脳血管合併症（一過性虚血発作、脳卒中を含む）;

肺静脈閉塞性疾患による肺高血圧;

肺高血圧に起因しない心筋機能の臨床的に有意な障害を伴う先天性または後天性の心臓弁の欠陥;

18歳未満の小児および青年（使用経験は限られています）。

注意：

透析が必要な患者の肝機能障害および腎不全;

動脈低血圧;

COPD;

重度の気管支喘息。

妊娠と授乳

肺高血圧症に罹患している女性は、妊娠を避けるべきであり、これは生命を脅かす疾患の悪化につながります。 妊婦にVentasis薬を使用するには不十分なデータがあります。 妊娠が発生した場合、母親への期待利益が胎児への可能性のあるリスクを超える場合、Ventavisを投与すべきである。

イロプロストとその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかは確立されていないため、母乳育児が必要な場合は母乳育児を中止すべきである。

副作用

イロプロストの吸入投与経路（咳の増加）に起因する局所的な望ましくない作用に加えて、薬物に対する望ましくない反応は、PGの薬理学的特徴に起因する。 臨床研究で観察された最も頻繁な望ましくない影響（> 20％）は、血管拡張、頭痛および咳の増強であった。 最も深刻な副作用は低血圧、出血、および気管支痙攣であった。

Ventavisの適用中に示された有害反応は、以下の臓器系に分類される。

臨床試験で観察された有害反応の頻度の特徴は次のとおりです：非常に頻繁に≧1/10; 1/100以上1/10未満であることが多い。 事後登録観測プログラム中にのみ現れ、周波数を推定することができない望ましくない影響については、「周波数は不明」と表示される。 望ましくない影響の頻度の各グループでは、望ましくない反応が重要性が減少する順に提示される。

以下に示す副作用に関するデータは、第II相および第III相臨床試験（薬物131を服用している患者の数）と登録後のサーベイランスプログラムで得られたデータの組み合わせデータに基づいています。

血液やリンパ系の違反：非常に頻繁に出血**; 頻度不明 - 血小板減少症。

免疫系の障害：頻度は不明 - 過敏反応。

神経系からの外乱：非常に頻繁に - 頭痛; しばしばめまい。

血管系からの障害：非常に頻繁に - 血管拡張; 頻繁に - 低血圧*、失神。

心臓からの違反：しばしば - 頻脈、動悸感。

呼吸器、胸郭および縦隔の器官からの障害：非常に頻繁に - 胸の痛み、咳、 しばしば - 息切れ、咽頭痛、喉の炎症; 頻度不明 - 気管支痙攣* /喘鳴、鼻詰まり。

消化管からの障害：非常に頻繁に - 吐き気; しばしば、下痢、嘔吐、痛みを含む口と舌の粘膜の刺激; 頻度は不明 - 味の転倒。

皮膚および皮下組織からの外乱：しばしば発疹。

筋骨格系および結合組織からの外乱：非常に頻繁に - 顎/虹彩の痛み; しばしば - 背中の痛み。

注射部位の一般的な障害および障害：非常に頻繁に末梢浮腫。

特定の反応、その同義語および関連状態を記述するために、標準化された国際用語（MedDRA、バージョン14.0）の医学辞典からの用語が使用される。

*これらの悪影響は、生命を脅かすおよび/または致死的であった。

**出血（主に鼻出血および喀血の形態で）が頻繁に起こり、抗凝固療法を受ける患者の割合が高い集団に期待される。 抗凝固療法または血小板凝集阻害剤（「相互作用」を参照）を受けている患者では、出血の危険性が増す可能性があります。

致命的な転帰を伴う脳出血および頭蓋内出血の症例が報告されている。

臨床試験では、イロプロスト投与患者の19.1％およびプラセボ投与患者の22.2％において、末梢浮腫の症例が報告された。 末梢浮腫の発生は、疾患そのものの非常に頻繁な症状であるが、それにもかかわらず、イロプロストの使用と関連している可能性がある。

肺高血圧症の患者さんの予想通り、めまいや失神は一般的でしたが、治療群間の頻度に有意差はなかった（「特別な指示」を参照）。

インタラクション

互換性の研究は行われていないため、他の薬剤と一緒に投与された場合、Ventasisを混乱させるべきではありません。 イロプロストは、血管拡張剤および他の抗高血圧薬の抗高血圧効果を高めることができる。 VENTAVISを血管拡張剤と抗高血圧薬と同時に使用する場合は注意が必要です。 その線量を調整する必要があるかもしれません。

イロプロストは血小板機能を抑制するため、抗凝固剤（ヘパリン、クマリン誘導体群の抗凝固剤など）または他の抗血小板剤（アセチルサリチル酸、NSAID、ホスホジエステラーゼ阻害剤、硝酸塩群の血管拡張剤など）出血（「副作用」を参照）。 承認された医療行為に従って抗凝固療法または他の血小板凝集阻害剤を投与されている患者は、凝固パラメーターの一定の制御下にあるべきである。 アセチルサリチル酸の300mg /日までの8日間の以前の使用は、イロプロストの薬物動態に影響しない。 動物における研究では、イロプロストの投与は、血漿組織プラスミノーゲンアクチベーター（TAP）におけるCssの減少をもたらし得ることが見出された。 ヒト試験の結果は、イロプロスト注入は、内部で投与されるジゴキシンの薬物動態に影響を与えないことを示し、イロプロストは、併用TAPの薬物動態に影響しない。

動物実験では、SCSが最初に導入された場合にはイロプロストの血管拡張効果が弱まり、血小板凝集に対する抑制効果は変化しなかった。 ヒトのVentasis薬の使用に関するこれらのデータの重要性は不明である。 臨床試験は実施されていないが、イロプロストのシトクロムP450アイソザイムの活性に及ぼす可能性のある阻害効果を評価するための試験管内試験は、イロプロストの影響下でこれらのアイソザイムを介して媒介される薬物の代謝を有意に抑制する可能性は低いことを示している。

投与と投与

吸入。 すぐに使用できる溶液は、適切な吸入装置（ネブライザー）を介して投与される。

以前の治療法は、患者の個々のニーズに合わせて調整する必要があります（「相互作用」を参照）。 ベンタビスは長期療法に使用されています。

推奨用量

大人に。 Ventavisによる治療の開始時に、イロプロストの最初の吸入用量は2.5μg（吸入器のマウスピースを介して送達される）でなければならない。 患者が治療に十分耐えられる場合は、iloprostの用量を5μgに増やし、その後の吸入で維持する必要があります。 耐性が低い場合は、2.5μgの用量に戻してください。

イロプロストの吸入は、患者の個々の必要性および薬物の忍容性に応じて、1日に6〜9回行うべきである。

マウスピースおよびネブライザーのタイプによって送達される薬物の必要用量に応じて、吸入セッションの持続時間は約4〜10分である。

肝機能障害を有する患者。 肝機能障害を有する患者ではイロプロストの排除が減少する。 昼間の望ましくない薬物の蓄積を避けるために、これらの患者における薬物の初期投与量を選択する際には、特別な予防策を講ずるべきである。 3〜4時間の投与間隔で初期用量を慎重に滴定することが推奨される。

初回投与量は2.5μgであり、投与間隔は3〜4時間である（これは1日に最大6回に相当する）。 その後、製剤間の忍容性を考慮して、投与間隔の慎重な低減が可能である。 投与量を5μgまでさらに増加させる場合、投与開始までの間隔は3〜4時間とする。 その後、個々の許容差を考慮して削減することができます。 数日間の治療後の薬物のさらなる蓄積は、使用中の夜間中断のために起こりそうもないようである。

腎機能障害を有する患者 。 Clクレアチニン> 30ml /分の患者では、薬物の用量を補正する必要はない。 臨床研究でのC1クレアチニンが30ml /分未満の患者におけるベンタビスの使用は研究されていない。 透析が必要な腎不全患者ではイロプロストの排泄が減少する。 投薬に関する推奨事項 - 「肝機能障害を有する患者」を参照。

導入の手引き

各吸入を行うためには、Centaur調製物の新しいバイアルを使用する必要があります。 使用直前に、アンプルの内容物をネブライザーチャンバーに完全に注ぐ必要があります。 装置の製造元が提供する吸入器の衛生管理および清掃に関する指示に厳密に従うことが必要です。

吸入に使用されないネブライザーのための溶液は、注ぐ必要があります。

一般に、Ventavisの吸入療法に適したネブライザーは、振動技術に基づいた認定コンプレッサータイプのネブライザー、超音波またはネブライザーです。

イロプロストの吸入投与に適した噴霧器は、約4〜10分間2.5または5μgの用量でマウスピースを介してイロプロスト送達を提供しなければならない。 エアロゾル粒子の質量中央空気力学的直径は、1〜5μmである。

薬物の偶発的な影響を最小限にするために、フィルターまたは吸入開始システムを備えたネブライザーでベンタビスを使用すること、また室内を十分に換気することが推奨されます。

担当医師の監督の下、別のタイプの吸入器に切り替える必要があります。

過剰摂取

過剰摂取の症例は報告されていない。

症状：過量投与の場合、降圧反応、頭痛、うつ、吐き気、嘔吐、下痢の発生を予測することができます。 血圧の上昇、徐脈または頻脈、四肢または背中の痛みは、薬物の過剰服用中にも認められる。

治療：イロプロストの使用を中断し、患者の状態を監視し、対症療法を行う。 特定の解毒剤は不明である。

特別な指示

ネブライザーのための溶液の形でVentavis調製物が皮膚や目に接触したり、摂取したりしないようにしてください。 噴霧器からの吸入の間、フェイシャルマスクは適用されず、マウスピースのみが使用されるべきである。

気絶のリスク。 薬物の使用中は、バイタルサインをモニターする必要があります。 低体重血圧の悪化を避けるために全身血圧の低い患者を注意深く監視する必要があります。 85 mmHg未満のSADレベルの患者にVentasisを投与しないでください。 アート。 医師は、患者の随伴性疾患または失神発症のリスクを高める可能性のある他の医薬品の使用に注意する必要があります。

失神は、肺高血圧の経過を特徴付ける症状でもある。 肺高血圧症のために失神を経験した患者は、例えば身体活動を行う場合など、過度の覚醒を避けるべきである。 運動前に吸入すると便利です。 吸入のためのイロプロストは、肺血管に対する短い（1~2時間）血管拡張効果を有する。 身体活動における失神の発症は、治療の失敗を反映する。 この場合、選択された療法の修正および/または修正の必要性が考慮されるべきである（「副作用」参照）。

気管支痙攣 薬剤の吸入により、特に気管支過敏症の患者において、ベンタビスは気管支痙攣のリスクを増大させる可能性がある。 併用COPDおよび重度の気管支喘息患者では、ベンタビスの有益な効果は確立されていない。 肺、COPDおよび重度の気管支喘息における急性感染プロセスを有する患者は、緊密かつ常に監督下にあるべきである。

肺静脈高血圧症。 Ventavisは、血栓塞栓症による肺高血圧症の治療において、外科的処置の可能性を有する第一選択薬として使用すべきではない。

肺水腫がiloprostを吸入するときに肺高血圧症の患者に発生する場合、肺静脈の関連する血栓症の可能性を考慮する必要があります。 この場合の治療は中止すべきである。

右心房不全の悪化の場合に付随する重症の右心房不全を伴う不安定な肺高血圧症の患者には、Ventasis薬の使用は推奨されない。 他の薬剤に切り替える可能性を検討することをお勧めします。

医師のための追加安全情報

前臨床試験（薬理学的安全性、慢性毒性、遺伝毒性および発癌性の研究）で得られたデータは、ヒトに特別なリスクはないことが明らかになった。 有意な効果は、臨床で使用されていない人の最大許容用量を大幅に上回る用量で薬物が使用された場合にのみ検出された。

現在、妊婦におけるVentasisの使用に関する適切なデータは欠けている。 動物の研究では、生殖毒性の存在が示された。 従って、ラットの胚および胎児毒性の評価に関する研究では、イロプロストの長期静脈内注射により、いくつかの若い動物の前足の指の個々の指節の異常が用量依存の存在なしにもたらされた。 これらの異常は、真の催奇形性効果の結果とはみなされない。 おそらく、それらは、胎盤胎盤の複合体における血行力学的障害のために、遅発性器官形成の間に誘発されたイロプロスト成長遅延と関連している。 成育した子孫では、生殖機能の生後発達の障害はなかった。 これは、発育の低下が、出生後の発育期に補償できることを示しています。 ウサギおよびサルにおける胚毒性の評価に関する比較研究では、実質的に高用量の薬物を投与した後でさえも、指の異常または他の明白な構造異常はなく、ヒト用量の何倍も高かった。

リリースフォーム

吸入のための溶液。 2mlのアンプルで; 厚紙30アンプのパックで。 または、30アンペアの厚紙パッケージで; 厚紙3パック入り。

メーカー

バイエルファーマAG、ドイツ。

薬局の供給条件

レシピなし。

ベンタビスの貯蔵条件

30℃を超えない温度で

子供の手の届かないところに保管してください。

ベンタビス（Ventavis）の貯蔵寿命

2年。

パッケージに記載された有効期限を超えて使用しないでください。