使用のための指示：ウスチキヌマブ

薬の商品名 - ステララ

物質のラテン語名ウステキヌマブ

ウステキヌマバム（ウステキヌマビ属）

グロスフォーミュラ

C6482H10004N1712O2016S46

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

L40.0尋常性乾癬：乾癬性プラーク; 悪性乾癬; 尋常性乾癬; 慢性下痢プラーク乾癬

L40.5関節症乾癬（M07.0-M07.3 *、M09.0 *）：乾癬性関節炎; 関節症の形態の乾癬

M07.3他の乾癬性関節症（L40.5 +）：乾癬性関節炎; 乾癬性関節炎の一般化された形態; 乾癬性関節炎

CASのコード

815610-63-0

物質の特徴ウステキヌマブ

組換え細胞株によって産生され、ウイルス粒子の不活性化および除去の段階を含む標準的なバイオテクノロジー的精製を受けた分子量約148600DaのクラスIgG1kのヒトモノクローナル抗体。

薬理学

モード動作 - 免疫抑制性、乾癬性。

薬力学

行動のメカニズム。 ウステキヌマブは、IL-12およびIL-23のp40サブユニットに対して高い特異性を有する。 IL-12およびIL-23の生物学的活性をブロックし、免疫細胞の表面上に発現されるIL-12R-β1受容体へのp40の結合を妨げる。 Ustekinumabは、IL-12R-β1受容体に結合したIL-12およびIL-23と相互作用しないので、IL-12および/またはIL-23受容体を発現する細胞の補体または抗体依存性細胞傷害性に対するその効果はありそうもない。

IL-12およびIL-23は、活性化抗原提示細胞、特にマクロファージおよび樹状細胞によって分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。 IL-12は、NK細胞を活性化し、CD4 + T細胞のTヘルパー1（Th1）への分化を刺激し、またインターフェロンガンマの産生を増加させる。 IL-23は、Tヘルパー17（Th17）の形成を刺激し、IL-17A、IL-21およびIL-22の分泌を増加させる。 IL-12およびIL-23のレベルは、乾癬患者の血液および皮膚において上昇する。 血清中のIL-12 / 23p40の濃度は、乾癬性疾患の病因におけるIL-12およびIL-23の関与を確認する乾癬性関節炎患者の分化の事実である。 IL-23A、IL-23RおよびIL-12Bをコードする遺伝子の多型は、このような疾患の素因を決定する。 さらに、IL-12およびIL-23遺伝子は、乾癬に罹患した皮膚において発現が増加しており、インターフェロンガンマのIL-12誘発産生は、乾癬の重篤度に正比例する。 IL-23感受性T細胞は、IL-23が腸炎症を引き起こした炎症性関節炎のマウスモデルにおけるエンテロースにおいて検出された。

ウステキヌマブは、IL-12およびIL-23のp40サブユニットに結合し、これらの病気の病因における重要なリンクであるTh1およびTh17サイトカインの産生を妨害することによって、乾癬および乾癬性関節炎における臨床効果を示す。

薬理効果。 ウステキヌマブの使用は、表皮細胞の過形成および増殖を含む、乾癬の組織学的症状の顕著な弱化をもたらす。 これらのデータは、臨床的有効性と一致する。

乾癬および/または乾癬性関節炎を有する患者において、ウステキヌマブは、記憶細胞および非活性化T細胞を含む血液中の循環免疫細胞の比率ならびに血液中のサイトカインの濃度に有意に影響しない。 ウシキシマブを服用している患者の全身性炎症マーカーの濃度は正常範囲内であり、4つのマーカー指標（MDC、VEGF、MCSF-1およびYKL-40）はプラセボ群のものとわずかに異なる。

適用前および2週間の治療後の乾癬の皮膚病変の生検標本から単離されたmRNAの分析は、ウステキヌマブの使用が、その分子標的-IL-12およびIL-23をコードする遺伝子の発現を低下させることを示した単球走化性因子-1（MCP-1）、TNF-アルファ、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質-10（IP-10）およびIL-8などの炎症性サイトカインおよびケモカインをコードする遺伝子が挙げられる。 これらのデータは、乾癬患者における治療の有意な臨床効果と一致する。

乾癬および乾癬性関節炎の治療の臨床効果は、明らかに、血漿中のウシキヌマブの濃度に依存する。 乾癬の規模と乾癬の重症度（PASI）のスコアの良い乾癬患者では、ウシキヌマブの平均血漿中濃度は臨床効果の低い患者よりも高かった。 一般に、75％のPASI改善を有する患者の割合は、血漿中のウステキヌマブの濃度が増加するにつれて増加した。 American College of Rheumatology（ACR）の規模で20のACRスコアを達成した乾癬性関節炎患者は、治療に応答しなかった患者と比較して、血漿中のウシキヌマブの平均濃度が高い。 ACR 20およびACR 50尺度の改善を達成した乾癬性関節炎患者の数は、血漿中のウシキヌマブ濃度が増加するにつれて増加した。

免疫。 長期フェーズⅢ臨床試験では、少なくとも3.5年間、ウシキシマブを投与された患者は、乾癬を有する対照群のものと同様の免疫応答を発症したが、肺炎球菌多糖または破傷風トキソイドワクチンを含むワクチンで系統的に治療されなかった。

ウスティキヌマブで治療を受けた患者と対照群の患者のほぼ同数が、抗肺炎球菌および破傷風抗体の保護濃度を達成しました。 抗体力価もほぼ同じであった。

薬物動態

吸引。 健康な志願者にウシキヌマブ90mgを単回投与した後の血漿中の平均Tmaxは8.5日であった。 乾癬の患者では、45または90mgの用量でのこの値は健康なボランティアのそれに匹敵した。

乾癬患者への単回投与後のウシキヌマブの絶対生物学的利用率は57.2％であった。

分布。 乾癬患者に対する単回静脈内投与後の終末期におけるウステキヌマブのVdの平均値は、57〜83ml / kgの範囲であった。

代謝。 ウシキヌマブの代謝経路は未知である。

排泄。 乾癬患者に対する単回静脈内投与後のウステキヌマブの全身クリアランスの平均値は、1.99〜2.34ml /日/ kgの範囲であった。 乾癬および/または乾癬性関節炎を有する患者におけるウシキヌマブの平均T1 / 2は、異なる研究において約3週間であり、15日間から32日間まで変化した。

線形性 乾癬を有する患者におけるウシキヌマブの全身暴露（CmaxおよびAUC）は、0.09〜4.5mg / kgの範囲の単回静脈内投与後および24〜240mgの範囲の単回投与後に投与された用量に比例して増加した。

単回または反復反復投与後の経時的な血漿中のウシキヌマブ濃度の変化は、大部分が予測可能であった。 血漿中のCNSユースキヌマブは、28週間目に、治療法の提案（第1回適用の4週間後、第12回以降の2回目の注射）により達成される。 平均して、乾癬患者のCssは、45mgの用量で0.21-0.26μg/ mlであり、90mgの用量で0.47-0.49μg/ mlである。 12週間毎に1回の投与レジメンでの治療中にウシキヌマブの血清累積は観察されなかった。

薬物動態に対する患者の体重の影響。 血漿中のウシキヌマブの濃度は、乾癬および/または乾癬性関節炎を有する患者の体重に依存する。 体重が100kgを超える患者に同じ用量（45または90mg）を投与した場合、血漿中のウシキヌマブの平均濃度は体重100kg未満の患者の平均濃度より低かった。 しかしながら、体重が100kgを超える患者の血漿中のウシキヌマブの平均Cminは、90mgの用量で投与され、体重100kg未満の群の患者は、45mgの用量で投与されたものと同等であった。

集団薬物動態分析。 乾癬患者で得られたデータによれば、見掛けクリアランス（CL / F）およびVd（V / F）はそれぞれ0.465l /日および15.7lであった。 T1 / 2ウステキヌマブは約3週間であった。 性別、年齢および競走状態はCL / Fに影響しなかった。ウスティキヌマブのCL / Fは患者の体重の影響を受けたが、体重が大きい患者ではCL / F値が大きかった。 体重が100kgを超える患者の平均CL / Fは、体重が低い患者の約55％高かった。 体重が100kgを超える患者のV / Fは、体重が低い患者のV / Fよりも約37％高かった。 乾癬性関節炎患者における集団データの確認分析でも同様の結果が得られた。

乾癬患者のウシキヌマブの薬物動態に及ぼす合併症（糖尿病、高血圧、高脂血症）の影響を分析した。 糖尿病患者では、CL / Fは健康な患者よりも平均29％高かった。

集団の薬物動態分析は、陽性免疫応答を有する患者におけるウステキヌマブのクリアランスを増加させる傾向があることを示した。

特別な患者グループ

12歳から18歳までのお子様 推奨用量を受けた乾癬を有する12歳から18歳の小児におけるウシキヌマブの薬物動態は、乾癬を有する成人患者の薬物動態に匹敵する。

高齢患者（65歳以上）。 高齢患者における薬物動態の研究は行われていない。 65歳以上の患者の集団薬物動態分析は、年齢がCL / FおよびV / Fの値に及ぼす影響を明らかにしなかった。

腎機能の障害。 腎機能障害を有する患者におけるウシキヌマブの薬物動態に関するデータは存在しない。

肝機能の違反。 肝機能障害を有する患者におけるウシキヌマブの薬物動態に関するデータは存在しない。

他のグループの患者。 乾癬患者のウシキヌマブの薬物動態は、アジアおよび非アジア系の集団において同等である。

アルコールまたはタバコの使用は、ウスティキヌマブの薬物動態に影響しなかった。

物質ウステキヌマブの適用

プラーク乾癬は、治療効果がないか、禁忌のある状態で、または全身療法または光線療法の他の方法に対する不耐性を有する中等度または重度のプラーク乾癬を有する成人および小児および成人の治療である。

乾癬性関節炎 - 18歳以上の患者の、単独療法として、またはメトトレキセートと組み合わせた活性型乾癬性関節炎の治療。

禁忌

ウシキヌマブに対する臨床的に有意な過敏症; 急性期における重大な感染症、 結核; 悪性新生物; 妊娠; 泌乳; 18歳まで（乾せん性関節炎で示される）12歳未満の小児（プラーク乾癬によって示される）。

制限事項

ウイルス性、真菌性または細菌性の慢性または再発性の寄生虫および感染症; 肛門炎の悪性腫瘍; 高齢。

妊娠と授乳

研究中、動物には、催奇形性、先天性異常、または発達遅滞の証拠がない、ウシキヌマブの用量を、ヒトの推奨される臨床用量より45倍高かった。 しかし、動物研究の結果は必ずしも人間には適用されない。

ウシキヌマブが妊婦に使用された場合、胎児に悪影響を及ぼしたり、生殖機能に影響を及ぼすかどうかは不明です。 適切かつ厳密に管理された妊婦の試験は実施されなかった。

妊娠中のウシキヌマブの使用は禁忌です。 治療中および治療後15週間は、効果的な避妊法を使用すべきである。

猿での研究は、ウスキヌマブが母乳中に排泄されることを示している。 Ustekinumabが吸収後に全身に吸収されるかどうかは知られていない。 多くの薬物やIgは母乳中に排泄され、ustekinumabは乳児に副作用を引き起こす可能性があるため、治療中に母乳育児をやめたり、ウスキヌマブでの治療をやめるように決定する必要があります。

ウスチキヌマブの副作用

成人患者における副作用

乾癬および乾癬性関節炎におけるウシタキナブの制御された臨床試験における最も頻繁な有害事象（> 5％）は、鼻咽頭炎、頭痛および上気道感染であった。 これらの現象のほとんどは軽度であり、治療の中断を必要としなかった。

ウシキヌマブの副作用は、以下の分類を用いて発生頻度に応じて器官系のそれぞれに対して体系化される：非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≥1/100、<1/10）; まれに（1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; 非常にまれに（<1/10000）、孤立したケースを含む。

伝染性および寄生虫性疾患：しばしば - 歯原性感染症、上気道感染症、鼻咽頭炎。 まれに - 皮下脂肪の炎症、帯状疱疹、上気道のウイルス感染。

乾癬および/または乾癬性関節炎の患者におけるプラセボ対照試験では、感染症およびウシキヌマブおよびプラセボによる重篤感染の発生率は同じであった（感染の発生率は1.27および1.17であり、重症感染率は0.01（5/616）そして、1人の治療年あたり0.01（4/287）の症例）。

乾癬および乾癬性関節炎を有する患者における制御されたおよび制御されない臨床試験では、ウステキヌマブによる感染症の発生率は、治療1人当たり0.86例であった。 深刻な感染症の発生率は、治療1人当たり1年につき0.01例（98年107人）であった。 深刻な感染症には、憩室炎、皮下脂肪の炎症、虫垂炎、胆嚢炎および敗血症が含まれた。

精神の障害：まれに - うつ病。

神経系から：しばしば - めまい、頭痛; まれに - 顔面神経の病変。

呼吸器系の部分では、胸部および縦隔：しばしば口腔咽頭の痛み; まれな - 鼻の混雑。

胃腸管から：しばしば - 下痢、嘔吐、悪心。

皮膚と皮下組織から：しばしばかゆみがあります。 まれに - 皮膚剥離; まれに剥脱性皮膚炎。

筋骨格系および結合組織から：頻繁に - 背中の痛み、筋肉痛、関節痛。

注射部位での一般的な障害および反応：しばしば - 疲労、注射部位での紅斑、注射部位での痛み。 まれに - 注射部位での反応（出血、血腫、緊張、腫れ、かゆみなど）。

いくつかの有害反応の説明

悪性腫瘍。 乾癬および乾癬性関節炎の患者における3つの臨床プラセボ対照試験では、ウスチニラブおよびプラセボを投与された患者における悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を含まない）の発生率は、0.16（1/615）および0.35（1/287）それぞれ100人年。 ウスターキヌマブおよびプラセボを用いた黒色腫以外の皮膚癌の発生率は、100人年あたり0.65（4/615）および0.7（2/287）であった。 ウステキヌマブを受けた患者における悪性腫瘍の発生率は、一般集団における腫瘍の発生率に匹敵した。

ほとんどの場合、非メラノーマ皮膚癌に加えて、前立腺、腸、乳腺および黒色腫の悪性腫瘍が観察された。

ウスティキヌマブを投与された患者における非メラノーマ皮膚癌の発生率は、100人年当り0.61例（41/6770）であった。

過敏反応。 臨床試験では、発疹や蕁麻疹が1％未満の患者で認められています。

免疫原性。 乾癬および乾癬性関節炎を有する患者の約6％がウシキシマブを受けて、ウシキヌマブに対する抗体を形成したが、これは通常低力価であった。 抗体の形成と注射部位での反応の存在との間に明確な相関はなかった。 ウシキヌマブに対する抗体の存在下では、抗体の存在が臨床効果の達成を妨げるものではないが、患者はしばしばウシキヌマブの有効性が低い。 ウシキヌマブに対する抗体を有する乾癬患者のほとんどは、そのような抗体を中和した抗体も有していた。

子供の副作用

12週間〜18歳の110人の患者で、60週間までの治療期間で、ウスティキヌマブの安全性が研究された。 小児で観察される望ましくない反応は、成人の場合と同様である。

マーケティング後の期間に明らかになった望ましくない現象

免疫系から：まれに - 過敏反応（発疹や蕁麻疹を含む）。 まれに重篤な過敏反応（アナフィラキシーや血管浮腫を含む）。

皮膚および皮下組織から：まれに - 膿疱性乾癬; まれに乾癬性赤芽球症。

インタラクション

ヒトにおける薬物相互作用の研究は行われていない。

CYP450酵素に対するIL-12およびIL-23の影響を、ヒト肝細胞でin vitroで試験した。 この研究は、10ng / mlの濃度のIL-12および/またはIL-23が酵素CYP450（CYP1A2、CYP2B6、CYP2S9、CYP2S19、CYP2D6またはCYP3A4）に影響を及ぼさないことを示した。 この結果は、CYP450酵素によって代謝される薬物と併用してウステキヌマブを投与された患者における用量調整の必要性を示唆していない。

ウズキヌマブと併せて、感染症の病原体の弱体化したワクチンを使用しないでください。

ウスターキヌマブとパラセタモール、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、メトホルミン、アトルバスタチン、ナプロキセン、レボチロキシン、ヒドロクロロチアジドなどの薬剤を併用したところ、相互作用は見られなかった。 他の免疫抑制剤（メトトレキセート、シクロスポリン）または乾癬の治療のための生物剤とのユースキヌマブの共同使用の安全性および有効性は評価されていない。

過剰摂取

臨床試験の時点で、用量制限毒性の発現なしに1回/ 6mg / kgの用量で患者を投与する。 過剰摂取の場合、副作用の兆候や症状を特定するために患者の状態を監視し、発症時には直ちに適切な対症療法を開始することが推奨される。

投与経路

SC。

予防措置

感染症

ウスチキヌマブは選択的免疫抑制薬であり、感染の危険性および潜伏期における感染の再活性化を増加させる可能性がある。

ウスキヌマブによる臨床試験では、患者は深刻な細菌感染、真菌感染およびウイルス感染を経験した。 ウステキヌマブは、臨床的に関連する活動性感染症の患者に使用すべきではない。 慢性感染症の患者または肛門炎における再発性感染症の存在下で、ウステキヌマブを使用する場合は注意が必要です。 ウスキヌマブを始める前に、結核検査を受けるべきです。 活動的な結核患者ではウステキヌマブを使用しないでください。 潜在性または活動性の結核（無症候群を含む）の存在下で、ウテキヌマブの適用前に治療を開始する必要がある。 また、前回の治療で十分な効果が確認されていない患者では、結核治療を開始する必要があります。 ユキキヌマブによる治療中およびその後、活動性結核の徴候および症状を特定するために、患者を注意深く監視すべきである。

感染を示唆する徴候や症状が現れた場合、医師に診てもらう必要性について患者に警告する必要があります。 重度の感染症の発症により、ウスキヌマブの使用を取りやめ、患者は医療従事者の管理下になければならない。 感染の治療後までウステキヌマブを使用しないでください。

悪性新生物

ウスチキヌマブは選択的免疫抑制剤である。 免疫抑制剤は、悪性腫瘍を発症するリスクを高めることができる。 臨床試験でウスキヌマブを投与された一部の患者では、悪性新生物（皮膚および非皮膚の形態）が観察された。

尿路感染症の悪性腫瘍患者ではウシキヌマブの使用は研究されていない。 胸部切除術の悪性腫瘍患者にウスキヌマブを処方する際、また悪性新生物と診断された患者にウスティキヌマブ治療を続けることを検討する際には、注意が必要である。

60歳以上のすべての患者において、かつ以前に免疫抑制剤またはUV放射線による長期治療を受けていた場合、非メラノーマ皮膚癌の検査を行う必要がある。

過敏反応

ウステキヌマブの市販後の適用において、血管浮腫およびアナフィラキシーを含む重篤な過敏反応の症例が知られている。 アナフィラキシーその他の重篤な過敏症反応の進行により、ウスキヌマブの使用を直ちに停止し、適切な治療を処方する必要があります。

ワクチン接種

ウスティキヌマブ治療中および予防接種前15週間（ウシキヌマブの最後の投与後）および予防接種の2週間後にも、患者に生ワクチンを接種しないでください。

ウスティキヌマブを受けている患者における生ワクチンの使用による二次感染に関するデータは欠けている。 ウシキシナブを受けている患者の家族を免疫するために生ワクチンを使用する場合は、ウイルスや細菌排泄のリスクがあり、これらの個体から患者に感染が伝染する可能性があるため注意が必要です。

ウスティキヌマブによる長期治療は、肺炎球菌多糖および破傷風トキソイドワクチンを含むワクチンに対する体液性免疫応答を阻害しない。

ウシキシナブを用いると、不活性化された微生物を含むワクチンを使用することができるが、誘導された免疫応答は、その疾患を予防するのに十分ではない可能性がある。

付随する免疫抑制療法

免疫抑制薬および光線療法と組み合わせたウスティキヌマブの安全性および有効性は、乾癬患者において研究されていない。 乾癬性関節炎の患者の研究では、メトトレキセートとの併用は、ウスティキヌマブの安全性および有効性に影響しなかった。 他の免疫抑制剤やウステキヌマブを併用する可能性と、治療から別の抗乾癬生物剤をユースキヌマブ療法に切り替える可能性を考慮するときは、注意が必要です。

免疫療法

アレルギー疾患のための免疫療法を受けた患者におけるウステキヌマブの安全性および有効性は確立されていない。 アレルギー疾患、特にアナフィラキシー症状のための免疫療法を受けているか、受けている患者に注意を払うべきである。

車両を運転し、機械で作業する能力に影響する。 研究は行われていない。