使用のための指示：Tofacitinib

薬の商品名 - ヤクヴィナス

トファシチニブの物質名のラテン語

Tofacitinibum（Tofacitinibi属）

化学名

3 - [（3R、4R）-4-メチル-3- [メチル（7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）アミノ]ピペリジン-1-イル] -3-オキソプロパニトリル（クエン酸塩として）

グロス式

C 16 H 20 N 6 O

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

病因分類（ICD-10）は、

M06.8他の特定の関節リウマチ：活動性関節リウマチ

M06.9未指定の関節リウマチ：慢性関節リウマチ; リウマチ性疾患における疼痛症候群; 関節リウマチの痛み; 関節リウマチにおける炎症; リウマチ性関節炎の変性型; 子供の関節リウマチ; 関節リウマチの悪化; 急性関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; リウマチ性多発性関節炎; 関節リウマチ; 関節リウマチ; アクティブコースの関節リウマチ; リウマチ性関節炎; リウマチ様多発性関節炎; 急性リウマチ性関節炎; 急性リウマチ

CASのコード

477600-75-2

物質の特徴トファシチニブ

Janusキナーゼファミリー（JAK）の選択的阻害剤であり、ヒトゲノムの他のキナーゼに対しても高い選択性を有する。

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クエン酸トファシチニブは、2.9mg / mlの水溶性を有するオフホワイトの白色から白色の粉末である。 クエン酸トファシチニブの分子量は504.5Da（遊離塩基312.4Da）である。

薬理学

モード動作 - 免疫抑制。

行動の仕組み

トファシチニブは、JAK1、-2、-3およびより少ない程度でチロシンキナーゼ2を阻害する.JAKが対でシグナル伝達される細胞では、トファシチニブは、好ましくは、JAK3および/またはJAK1に関連するヘテロダイマー受容体のシグナル伝達を受容体、 JAK2の対を介して信号を送信する。 トファシチニブの影響下でのJAK1およびJAK3の阻害は、IL-2、-4、-7、-9、-15および-21を含むいくつかのサイトカインのガンマ鎖を含む共通の受容体によるシグナル伝達をブロックする。 これらのサイトカインは、リンパ球の活性化および増殖、それらの機能およびシグナル伝達の阻害のプロセスにおいて統合的役割を果たし、免疫応答の様々な局面の調節をもたらす。 さらに、JAK1の阻害は、IL-6およびγ-インターフェロンのようなさらなる前炎症性サイトカインの作用下でのシグナル伝達の障害をもたらす。 トファシチニブへのより高い曝露では、JAK2シグナル伝達の阻害は、エリスロポエチンシグナル伝達の阻害をもたらす。

薬力学的効果

トファシチニブによる治療は、循環性ナチュラルキラーCD16 / 56 +の用量依存性減少を伴う。 推定最大減少は、治療開始後約8〜10週間後に達成される。 上記の変化は、通常、治療終了後2〜6週間後に解決される。 トファシチニブによる治療は、B細胞の数の用量依存的増加を伴った。 循環するTリンパ球およびその亜集団の数の変化は軽微で不安定であった。 これらの変化の臨床的意義は不明である。 慢性関節リウマチの患者の6ヶ月の治療期間にわたるIgG、-Mおよび-Aの全血清レベルの変化は、用量依存性でなく、プラセボと同様であった。

トファシチニブによる治療後、関節リウマチ患者は、血清C-反応性タンパク質（C-RB）の急速な減少を経験し、これは治療期間を通して持続した。 トファシチニブによる治療で認められたC-RBレベルの変化は、治療中止後2週間以内には起こらず、T1 / 2に比べて薬力学的活性の持続時間が長いことが示された。

薬物動態

トファシチニブの薬物動態のプロファイルは、急速な吸収（0.5~1時間以内に達成されるCmax）、迅速な排泄（T1 / 2約3時間）、および全身曝露における比例用量の増加を特徴とする。 CSSは24時間から48時間以内に達成され、1日2回服用した後にわずかな蓄積が見られる。

吸収と分配。 トファシチニブはよく吸収され、そのバイオアベイラビリティは74％である。

脂肪が豊富な食物を含むトファシチニブの使用は、AUCの変化を伴わず、血漿中のCmaxは32％減少する。 臨床試験では、食物摂取量に関係なくトファシチニブを使用した。

トファシチニブと血漿タンパク質との結合は約40％である。 トファシチニブは、主としてアルブミンに結合し、α1酸糖タンパク質に結合しない。 トファシチニブは、赤血球と血漿との間に等しく分布している。

代謝および排泄。 トファシチニブの約70％のクリアランスは、肝臓での代謝によって変化し、変化しないトファシチニブの形態での腎臓を介した排泄によって30％達成される。 トファシチニブの代謝は、主にイソ酵素CYP3A4によって、そしてより少ない程度でイソ酵素CYP2C19によって媒介される。 放射標識されたトファシチニブの研究では、全循環放射能の65％以上がトファシチニブ未投与であり、残りの35％が8種の代謝産物（それぞれ全放射能の8％未満）で占められていた。 薬理学的活性は非代謝トファシチニブと関連している。

関節リウマチ患者の薬物動態。 関節リウマチのAUC患者では、体重が最小で最大（40〜140kg）のトファシチニブは、体重が70kgの患者と同等であることが判明した。

80歳の高齢患者では、AUCは55歳以上の患者よりも5％未満であった。

女性では、トファシチニブのAUCは男性のAUCよりも7％低い。

得られたデータは、カフカソイド、ネグロイドおよびアジア人種の患者のトファシチニブのAUCにも有意差（<5％）を示さなかった。

体重とVdとの間にはほぼ直線的な関係が認められ、体重がより低い患者の血漿中CmaxおよびCminがより高くなる。 しかしながら、この差は臨床的に重要であるとは考えられていない。 トファシチニブのAUCの個人間変動（変動係数）は約27％である。

腎機能の障害。 軽度、中等度または重度の腎機能障害を有する患者では、健康なボランティアと比較してAUCがそれぞれ37,43および123％高い。 腎不全の末期段階の患者では、トファシチニブの全クリアランスに対する透析の寄与は比較的小さい。

肝機能の違反。 軽度および中等度の肝機能障害を有する患者において、AUC値は健康なボランティアのものより3および65％高かった。 重度の肝機能障害を有する患者またはB型肝炎またはC型肝炎の陽性の血清検査を受けた患者は研究されていない。

子供時代。 小児におけるトファシチニブの薬物動態、安全性および有効性の研究は行われていない。

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薬物相互作用

トファシチニブが他の薬物の薬物動態に及ぼす影響

インビトロ研究は、1日2回5mgの用量で服用した場合、CSSの160倍を超える濃度のトファシチニブは、薬物の代謝に関与するヒトシトクロムP450の塩基性アイソザイム（CYP1A2 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4）を含む。 これらの結果は、ヒトにおける薬物相互作用の研究によって確認され、トファシチニブと共に使用される場合、高感度基質CYP3A4であるミダゾラムの薬物動態に変化は見られない。

関節リウマチの患者では、トファシチニブの経口クリアランスは時間とともに変化しないため、これらの患者のトファシチニブはシトクロムP450アイソザイムの活性を正常化しないことを示している。 したがって、トフィシチニブとの同時投与は、慢性関節リウマチ患者のCYP基質の代謝における臨床的に関連した増加を引き起こすことは期待されない。

インビトロのデータは、P-糖タンパク質、有機アニオン性またはカチオン性ベクターなどのキャリアを阻害する治療濃度でのトファシチニブの低い能力を示す。

メトトレキセート、ミダゾラム、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール（メトトレキセート、ミダゾラム、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール）は、他の薬物の薬物動態（AUC、Cmax、90％信頼区間）に対するトファシチニブの効果の研究の結果に基づいて、 、メトホルミン。

トファシチニブの薬物動態に及ぼす他の薬物の影響

トファシチニブはCYP3A4によって代謝されるので、このアイソザイムを阻害または誘発する薬剤と相互作用する可能性がある。 CYP2C19またはP-糖タンパク質の阻害剤がトファシチニブの薬物動態に重大な影響を及ぼしたとは考えにくい。 トファシチニブの薬物動態（AUC、Cmax、90％信頼区間）に対する他の薬剤の効果の研究の結果に基づいて、ケトコナゾールと組み合わせた場合、トファシチニブの用量を1日1回5mgまで減らすことが推奨される。フルコナゾール。 リファンピシンと併用すると、トファシチニブの有効性が低下することがあります。 メトトレキセートとトファシチニブの併用では、用量を調整する必要はありません。 タクロリムスとシクロスポリンとトファシチニブとの同時使用は、免疫抑制効果を高めることができる。

物質Tofacitinibの適用

1つ以上の基本抗炎症薬（DMAP）に対する不適切な反応を伴う中程度または重度の活動性関節リウマチの成人患者の治療。

禁忌

トファシチニブに対する感受性の増加、重度の肝機能障害、B型および/またはC型ウィルス感染（HBVおよびHCV感染の血清学的マーカーの存在）、CLクレアチニン<40ml /分、生ワクチンの同時適用、生物剤との同時使用IL-1Rアンタゴニスト、IL-6R、モノクローナル抗CD20抗体、選択的共刺激モジュレーターなど）ならびに強力な免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンおよびタクロリムス）のような組み合わせが、重度の免疫抑制および感染リスク; 重度の感染症、活動的な感染症（局所的、重度の感染症を含む） 妊娠（安全性と有効性は研究されていない）。 母乳育児の時期。 18歳未満の子供（安全性と有効性は研究されていません）。

制限事項

トファシチニブは、感染症を発症するリスクが高いため、胃腸管の穿孔の危険性が高い（例えば、憩室炎の患者）場合には注意して使用するべきである。

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トファシチニブを生物学的BVPまたは強力な免疫抑制剤、例えばアザチオプリンおよびシクロスポリンと組み合わせて使用することは推奨されない。

妊娠と授乳

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

妊婦におけるトファシチニブの使用についての適切かつ十分に管理された研究は実施されていない。 トファシチニブは妊娠中に使用しないでください。

ヒトにおける母乳に浸透するトファシチニブの能力は研究されていない。 あなたはtofacitinibでの治療中に母乳育児をやめるべきです。

トファシチニブの副作用

トファシチニブによる治療の背景に注目した、最も頻繁な重大な望ましくない反応は、重度の感染症であった。

コントロールされた臨床試験の最初の3ヶ月間（トファシチニブ単独療法またはDMARDとの併用療法を受けた患者の2％以上で発症）の最も頻繁な副作用には、上気道感染、頭痛、鼻咽頭炎および下痢が含まれた。

トファシチニブ群の患者の4.2％、プラセボ群の患者の3.2％では、二重盲検プラセボ対照試験の間の有害反応による最初の3ヶ月間の治療の中止が必要であった。 トファシチニブの廃止に至った最も頻繁な望ましくない反応は感染症であった。 治療の廃止につながる最も頻繁な感染には、帯状疱疹および肺炎が含まれる。

以下に列挙する有害反応の頻度は、以下の分類によって示される：非常に頻繁に - ≧10％; 多くの場合、≧1および<10％; まれに - 0.1以上<1％; まれに - ≧0.01および<0.1％; 非常にまれに - <0.01％; 情報はありません - 利用可能なデータから判断することはできません。

各頻度群において、有害反応が重症度の順に提示される。

伝染性および寄生虫性疾患：非常に頻繁に - 鼻咽頭炎; 肺炎、帯状ヘルペス、気管支炎、インフルエンザ、副鼻腔炎、尿路感染症、咽頭炎。 まれに - 敗血症、細菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、腎盂腎炎、皮下脂肪の炎症、ウイルス性胃腸炎、ウイルス感染、単純ヘルペス; ブドウ球菌菌血症、結核菌、細菌性関節炎、マイコバクテリアに起因する非定型感染、マイコバクテリウム・アビウム複合体による感染症、敗血症性ショック症候群、敗血症性ショック症候群、敗血症性ショック、 CMV感染、菌血症。 トファシチニブを服用した患者のうち、重度の感染症の発生率は、65歳以上の方が65歳未満の方が高かった。

CVSから：頻繁に - 血圧の増加。

消化器系から：しばしば - 腹痛、嘔吐、胃炎、下痢、悪心、消化不良。

代謝の側面から：しばしば - 高脂血症、脂質異常症; まれに - 脱水。

神経系から：頻繁に頭痛; まれな感覚異常。

精神障害：しばしば - 不眠症。

筋骨格系および結合組織から：しばしば、筋肉および骨の痛み、関節痛; まれに - 腱炎、関節の腫れ、筋肉の緊張。

血液およびリンパ系の部分で：しばしば - 白血球減少症、貧血; まれに - 好中球減少、リンパ球減少症。

リンパ球数が500細胞/ mm3未満に減少したケースが確認され、治療の発生率および重篤な感染症が増加した。

好中球減少と重度の感染の発生との間に明確な相関はなかった。

呼吸器系から：しばしば - 息切れ、咳、 まれに、副鼻腔の停滞。

皮膚から：頻繁に - 発疹; まれに - 紅斑、かゆみ肌。

肝臓および胆道から; まれな - 脂肪性肝炎。

良性の悪性および特定されていない新生物（嚢胞およびポリープを含む）：まれにしか黒色腫に関連しない皮膚癌。

臨床的および実験的研究で明らかにされた違反：しばしば、肝臓酵素の活性の増加、CK、LDL濃度の上昇、血中コレステロール（治療の最初の月に最初に観察され、将来的には安定した） まれに - トランスアミナーゼの活性の増加、血漿中のクレアチニン濃度の上昇、GGTの濃度の上昇、機能的肝臓検査の違反。 肝臓酵素の活性の増加に伴い、併用DMARDの用量の減少、トファシチニブの用量の相殺または減少は、このパラメータの減少または標準化をもたらした。

注射部位での一般的な障害および反応：しばしば発熱、疲労、末梢浮腫。

外傷、中毒および操作の合併症：しばしば捻挫; まれな - 筋肉の引き伸ばし。

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臨床試験は異なる条件で実施されているため、これらの試験で観察された副作用の発生頻度は他の試験での頻度と直接比較することはできず、臨床でより多くの患者集団で副作用の発生を予測することはできません練習。

二重盲検プラセボ対照多施設臨床試験の7つのプロトコルのデータが要約されている：2回目は臨床試験の第2段階で、5回目は3回目に行われた。 これらの試験では、患者を無作為化してグループに分けた：2つのグループは、1日2回5または10mg（それぞれ292人および306人の患者）の単剤療法の形でトファシチニブを受けた2つのグループ - トファシチニブを5または10mgの2回DMARD（メトトレキセートを含む）（それぞれ1044人および1043人の患者）および1人の群（プラセボ）（809人の患者）と併用した。

最も頻繁な副作用は重度の感染症であった（「予防措置」を参照）。

二重盲検、プラセボ対照臨床試験での最初の3ヶ月間のいずれかのプロフィールの重大な有害反応の結果、トファシチニブを服用している患者の4％およびプラセボを服用していた患者の3％が治療を中止した。

一般的な感染症。 7回の対照試験では、最初の3ヶ月間、トファシチニブを1日5または10mg、プラセボ群に18％投与した群の患者の感染率はそれぞれ20％および22％であった。ほとんどの場合、トファシチニブを服用すると、上気道感染、鼻咽頭炎および尿路感染（それぞれ4,3および2％）が観察された。

重度の感染症。 7つの試験では、使用の最初の3ヶ月間、プラセボ群の1人の患者における重度の感染（致死率は100人の患者/年の追跡期間あたり0.5例）およびトファシチニブを5または10mgの投与量で2回受けた11人の患者毎日（致死率は100人の患者 - 年間フォローアップ当たり1.7例）であった。 トファシチニブ5〜10mgを1日2回投与した患者群とプラセボ群との間の差（95％信頼区間に相当）は100患者年あたり1.1（-0.4,2.5）症例であった。

12ヶ月間観察された患者では、1日2回5mgのトファシチニブおよび33人の患者（致死率2.7の症例）を受けた34人の患者（致死率は100人の患者 - 年の追跡期間当たり2.7の致死率）で重度の感染が認められた観察のため）、10mgのトファシチニブを1日2回投与した。 トファシチニブ10mgを1日2回、トファシチニブ5mgを1日2回投与した患者群の差（95％信頼区間に相当）は100患者年あたり-0.1（-1.3,1.2）であった。

重篤な感染症の最も一般的なものは、肺炎、蜂巣炎、帯状疱疹および尿路感染症であった（「予防措置」を参照）。

結核。 7回の対照試験では、使用の最初の3ヶ月間に、プラセボを服用している患者および1日2回5または10mgのトファシチニブを投与した患者に結核の症例は見られなかった。トファシチニブを12カ月間投与した患者では、1日2回5mgを投与された群では結核の症例はなく、10mgを1日2回投与した患者では6例が死亡した（100人の患者 - ）結核の発症。トファシチニブ10mgを1日2回、トファシチニブ5mgを1日2回投与した群の患者群間の差（95％信頼区間に相当）は100患者年あたり0.5（0.1; 0.9）であった。

播種性結核の発症の症例もある。 「結核」診断前のトファシチニブの投薬暴露は10ヵ月（152〜960日の変動）であった（「予防措置」参照）。

機会感染症（結核を除く）。 試験の最初の3ヶ月間、プラセボおよびトファシチニブ5または10mgを1日2回投与した患者では、機敏性感染は観察されなかった。 トファシチニブを12カ月間服用した患者では、1日2回5mg（致死率100例/年）の4人の患者と1日2回10mgを受けた4人の患者に日和見感染が記録された追跡調査の100患者年）。 トファシチニブ10mgを1日2回、トファシチニブ5mgを1日2回投与した患者群の差（95％信頼区間に相当）は100患者年当たり0（-0.5,0.5）症例であった。

「日和見感染」の診断前のトファシチニブ暴露の投薬は8カ月（41〜698日の変動）であった。

悪性疾患の発症に及ぼす影響 プラセボ治療患者の最初の3カ月間にコントロールされた研究における悪性疾患（非黒色腫皮膚癌を除く）は観察されず、2人の患者で記録された（致死率は100人の患者年 - 追跡期間の0.3人）。トファシチニブ1日2回5mgの用量で、1日2回10mgの用量で投与される。 トファシチニブ5および10mgを1日2回投与し、プラセボ群を投与した患者群の差（95％信頼区間に相当）は100患者年あたり0.3（-0.1,0.7）例であった。

12ヶ月の観察期間中、1日2回5mgのトファシチニブ（100人の患者 - 年の追跡期間あたり0.4人の死亡）を服用した5人の患者において、悪性疾患（メラノーマに関連しない皮膚癌を除く）が記録された。 1日2回10mgを投与された患者7名（致死率0.6例、100人の患者 - 年間フォローアップ）。 トファシチニブ10mgを1日2回、トファシチニブ5mgを1日2回投与した患者群の差（95％信頼区間に相当）は、100患者年あたり0.2（-0.4,0.7）例であった。 悪性腫瘍の1つは、最初の12ヶ月間に1日2回10mgの用量でトファシチニブを服用したときに発生したリンパ腫の発生であった。

t.ch.で観察される悪性腫瘍の最も頻繁な発現。 肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および腎細胞癌、前立腺癌、リンパ腫および悪性黒色腫を含む長期使用（「予防措置」を参照）。

実験室の指標の偏差

リンパ球減少症。 コントロールされた臨床試験では、最初の3ヶ月間にトファシチニブを5または10mgの用量で1日2回投与した患者の0.04％において、リンパ球の絶対数が500細胞/ mm 3未満であることの確認された症例が合計で観察された処理。 これらの症例は、治療および重度の感染症の発生率の増加と関連していました（「予防措置」を参照）。

好中球減少症。 コントロールされた臨床試験では、治療の最初の3ヶ月間にトファシチニブを受けた患者の0.07％において、5または10mgの用量で1日2回、絶対最大好中球数減少<1000細胞/ mm 3の確認された症例が観察された。 処置を受けた群のいずれにおいても、好中球の絶対数<500細胞/ mm 3の減少の確認された症例はなかった。 好中球減少症と重度の感染症の発生率との間には正確な関係はありません。 長期安全性評価の集団において、絶対絶対好中球減少の確認された症例の性質および頻度は、制御された臨床試験中に得られたデータと一致した（「予防措置」を参照）。

肝酵素のレベルの上昇。 トファシチニブを投与された患者では、肝酵素のレベルの上昇の確認された症例が、膣性高血圧（> 3×VGN）と比較して3倍より高いことが観察された。このような患者では、同時投与されるHDLの用量の減少、トファシチニブの使用の中断、またはその用量の減少などの治療レジメンの改変により、レベルの低下または正常化がもたらされた肝酵素。

最初の3ヶ月間にトファシチニブ単独療法を用いた対照試験では、プラセボ群と5または10mgを1日2回投与した群の間でALTまたはASTの上昇率に差はなかった。 最初の3ヶ月間にDMARDを併用した研究では、ALT値は1で観察された> 3×VGNであった; プラセボを投与された患者の1.3％および1.2％、トファシチニブが5または10mg、そしてASTレベルが> 3×VGNを超えて0.6で上昇した。 同じ群の患者の0.5％および0.4％であった。

トファシチニブによる肝障害の1例が、トファシチニブ10mgを1日2回約2.5ヶ月間投与した患者において観察された。 この患者は、ASTおよびALTのレベルが3×VGNより高く、ビリルビンレベルが2×HNGより高く、入院および肝生検を必要とする症候性の発症を生じた。

脂質レベルの増加。 制御され&#