使用のための指示：Tafluprost + Timolol（Tafluprostum + Timololum）

使用説明： Tafluprost + Timolol（Tafluprostum + Timololum）

薬物療法グループ：

眼科用薬剤の組み合わせ

ベータブロッカーの併用

病因分類（ICD-10）は、

H40.0疑いのある緑内障

眼圧上昇、高血圧症、高眼圧症、眼圧上昇、眼圧上昇、IOP上昇、眼圧上昇、眼圧上昇、眼圧上昇、眼圧上昇、眼に対する自発的遮断角、狭視野角チャンバ角、医原性、閉塞角反対の眼

H40.1原発性開放隅角緑内障

オープンアングル緑内障、原発性緑内障、偽葉緑内障、上昇IOP

物質の特性タフルプロスト+チモロール

透明で無色の溶液としての抗緑内障薬（合成フッ素化類似体PGF2α - タフルプロスト+ベータブロッカー - マレイン酸チモロール）の組み合わせ。

薬理学

眼内圧を低下させる。

薬力学

この薬剤は、タフルプロストとチモロールの2種類の有効成分の固定された組み合わせです。 両方の活性化合物は、互いの相互補強効果を低下させるIOPを低下させ、それにより、適用された薬物の組み合わせ時の眼内圧を低下させる効果は、個別よりも顕著である。

タフルプロスト - フッ素化類似体PGF2α。 タフルプロストの生物学的に活性な代謝産物であるタフルプロスト酸は、ヒトFP-受容体（PGF2α受容体）に対して高い活性および選択性を有する。 データ薬力学試験（前臨床試験）は、タフルプロストが眼内圧を低下させ、房水のブドウ膜性流出を増加させることを示している。

マレイン酸チモロールは、非選択的β遮断薬である。 チモロールマレイン酸塩を適用する際のIOPを低下させる正確なメカニズムは、現在完全には確立されていないが、方法および蛍光トモグラフィーは、主な効果が眼内液の減少の形成に起因する可能性があることを示している。 同時に、いくつかの研究は流出のわずかな増加を指摘している。

開放隅角緑内障または高眼圧症の患者において、治療前のIOPの平均値が24〜26mmHgであることが示されている。 アート。 タフルプロスト+チモロールの併用による治療中のIOP低下効果は、タフルプロストの併用で0.0015％およびチモロール0.5％で観察された効果以上であり、6ヶ月の平均1日あたりのIOP低下は8mmHgであった。 アート。 ベースラインから。

さらに、開放隅角緑内障または高眼圧症患者のタフルプロスト+チモロール併用および対応する薬物単独療法の活性および治療前のIOPの平均値と比較して、26〜27mmHgである。アート。 タフルプロスト+チモロールの併用による治療中の1日平均IOPの低下は、1日1回、朝、または1日2回まで適用できるタフルプロスト単独療法の場合より統計的に有意であった。 3ヵ月間の治療後に、タフルプロスト+チモロールの併用群での最初のレベルと比較した1日の平均IOP減少は9mmHgであった。 アート。 7mmHgと比較して。 Art。、両方のグループのみで観察された。 Tafluprost + Timololの併用は、7〜9mmHgの範囲内で行う必要があります。 アート。

最初に26mmHgの高いIOPを有する患者（n = 168）の2つの臨床試験からのプールされたデータ。 アート。 Tafluprost + Timololを3ヶ月または6ヶ月で併用すると、IOPの平均1日の降圧は10mmHgであったことが示されています。 Art。、9から12mmHgの範囲である。 アート。 日中に。

薬物動態

吸収

健康なボランティアでは、8日間+タフルプロスト・チモロール点眼薬（1日1回）と0.0015％タフルプロスト（1日1回）および0％5％チモロール（1日1回）の併用で、タフルプロスト酸およびチモロールの血漿中濃度を測定した1日2回）。 血漿中のタフルプロスト酸Cmaxは、timolol + tafluprostの併用後10分で得られ、その後、方法の閾値感度（「10pg / ml」）を「30分」下回って低下することが見出された。 （4,45±2,57）pg・h / mL、タフルプロスト+チモロールの組み合わせ：（3,6±3、 7）pg・h / mLおよびCmax単独療法：（23,9±11,8）pg / ml、チモロールタフルプロスト+：（18,7±11,9）pg / ml-の併用は、タフルプロスト+チモロール単独療法と比較して、タフルプロスト+チモロールの併用療法を施行した.1回目および8日目のtafluprost + timolol併用時の血漿中Cmaxチモロールは、それぞれ15分後および37.5分後に達成された。単一療法：（5750±2440）pg・h / mL;タフルプロスト+チモロールの併用（4560±2980）pg・h / mlおよび平均Cmax-単独療法：（1100±550）pg / ml、タフルプロスト+チモロール840±520）pg / ml-は、チモロールのみ単独よりも+チモロール併用タフルプロストでわずかに低かった。 単独療法のチモロールは1日2回施行したが、チモロールタフルプロスト+ 1日併用療法を併用した場合、血漿中のチモロール濃度は低下する。

チモロールタフルプロストの吸収と角膜を通して。 タフルプロスト+チモロールの組み合わせからのタフルプロストの角膜への浸透は、タフルプロスト単独療法を1日1回使用した場合の浸透に匹敵するが、タクロプラスト+チモロールの組み合わせにおけるチモロールの浸透は、前臨床試験に基づいてわずかに低かったチモロール単独療法よりも。 タフルプロスト+タフルプロスト+チモロールの滴下後のAUC4時間は、単剤タフルプロストの点滴後、7.5および7.7ng・h / mlであった。 チモロールタフルプロスト+チモロール単独の併用後のAUC4値は、それぞれ585および737ng・h / mlであった。 タフルプロスト酸のTmaxは60分で、タフルプロスト+チモロール単独とタフルプロストとチモロールの併用でTmaxは60分、チモロールとタフルプロスト+ 30分のチモロールは単独療法で併用する。

分布

タフルプロスト。 前臨床試験によると、組織分布タフルプロストアイトレーサー放射性同位元素は、この薬物が色素メラニンに対して低い親和性を有することを示唆している。

オートラジオグラフィーの研究では、最も高い濃度の放射能が角膜で観察され、次に眼瞼、強膜および虹彩において観察された。 涙管、食道、食道、胃腸管、腎臓、肝臓、膵臓、膀胱などの他の臓器では、放射性標識タフルプロストの分布は次のとおりであった。 インビトロでのヒト血清アルブミンとのタフルプロスト酸の結合は、タフルプロスト酸500ng / mlの濃度で99％であった。

ティモーロル 前臨床試験によれば、房水中のTmax放射能標識チモロールは、放射性同位体3H（0.5％溶液：20 l /眼）を含有するチモロールの単回適用後30分に相当する。 チモロールは、色素性虹彩および毛様体組織よりも劇的に房水に由来する。

代謝

タフルプロスト。 ヒトの主要代謝経路タフルプロストはインビトロでの研究を有効にし、薬理学的に活性な代謝産物であるタフルプロスト酸を用いた加水分解であり、グルクロニド化またはβ酸化によって代謝される。 β-酸化生成物は、薬理学的に不活性であり、ヒドロキシル化されていてもよいジノル-1,2-1,2,3,4-テトラノール - タフルプロスト酸代謝産物であるか、 シトクロムP450酵素系は、タフルプロスト酸の代謝に関与していない。 ウサギの角膜組織で行われた精製された酵素研究では、酸加水分解酵素タフルプロストタフルプロストに対するエステル加水分解を担う主なエステラーゼがカルボキシルであることが明らかになった。 ブチリルコリンエステラーゼは加水分解を促進することもできる。

ティモーロル チモロールは、シトクロムP450アイソザイムCYP2D6に関与する肝臓で代謝され、主に腎臓に由来する不活性な代謝産物を形成する。

育種

タフルプロスト。 ラットを用いた研究では、排泄器を通って排泄された総放射能用量の21日間、1日1回、両眼に点眼後約87％の3H型タフルプロスト0.005％点眼液が見出された。用量の約27〜38％が腎臓から排出され、約44〜58％が胃腸管から排出される。

ティモーロル 血漿から予想されるT1 / 2は約4時間である。 経口チモロールは徐々に肝臓で代謝され、代謝物は尿中に排泄され、変化しない20％チモロールとともに排泄される。チモロールを経口投与して得られたデータ。

物質タフルプロスト+チモロールの使用

β-ブロッカー群またはPG類似体群の局所的単独治療薬に対する併用療法が不十分で、開放隅角緑内障または高眼圧症の成人患者におけるIOPの減少、および使用による治療耐容性の改善が期待される患者防腐剤を含まない点眼薬の

禁忌

タフルプロストおよび/またはチモロールに対する過敏症; 気管支喘息、気管支喘息の病歴、重度の慢性閉塞性肺疾患を含む気道過敏性症候群; 心房麻痺ブロック、AVブロックIIおよびIII度を含む洞結節性衰弱症候群、ペースメーカーなし; 非代償性心不全、心原性ショック; 18歳の年齢（未知の臨床応用）; 妊娠; 母乳育児。

制限が適用されます

タフルプロスト+チモロールの併用は、肝臓や腎不全の患者での使用経験が限られているため、アルファキア、水晶体嚢の背部を壊すための術式、または前房のレンズの移植に注意が必要です。眼、偽葉、色素性緑内障、確立された因子を有する患者では、嚢胞性黄斑浮腫または虹彩炎/ブドウ膜炎のリスクがある。 血管新生、閉鎖、狭角緑内障および先天性のタフルプロストに関する経験はない。 角膜疾患（ドライアイ症候群の原因となりうる）、心血管疾患（冠状動脈性心疾患、プリンツメタル狭心症、心不全、AVブロックI度）、末梢循環障害（β-ブロッカーが臨床的兆候を隠す可能性があるため）、慢性的な軽度から中等度の重症度（潜在的なリスクが潜在的なリスクを上回る場合にのみ組み合わせることができる）、糖尿病または自然低血糖の不安定な経過急性低血糖の症状）、β遮断薬の同時投与（眼製剤の形態で投与された場合）。

妊娠と授乳

タフルプロスト+チモロールの併用がヒトの受胎能に及ぼす影響に関するデータはない。

妊婦にタフルプロスト+チモロールを併用することに関する適切なデータはない。 妊娠可能な女性は、タフルプロスト+チモロールの併用による治療中に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 特別な場合を除き（他の治療法がない場合）、妊娠中にタフルプロスト+チモロールを併用しないでください。

タフルプロスト。 妊婦にタフルプロストを使用することに関する適切なデータはない。 タフルプロストは、胎児または新生児の妊娠および/または発育に有害な薬理作用を及ぼすことがある。 動物試験では、生殖毒性の証拠がタフルプロストであり、同時に、ヒトへのその適用の潜在的リスクは不明である。

ティモーロル 妊婦のチモロール使用に関する適切なデータが欠落しています。 母親への期待利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合を除いて、タフルプロスト+チモロールを妊婦に使用しないでください（「投与量と投与」参照）。

疫学的研究では、胎児発達の全身的な違反は認められなかったが、内部にβ遮断薬を投与した場合、子宮内発育遅延のリスクがあることに留意した。 さらに、βブロッカーが出産前に使用された場合、βアドレナリン受容体遮断（例えば、徐脈、低血圧、呼吸器障害および低血糖症）の臨床徴候および症状が新生児で観察されている。 タフルプロストとチモロールの併用の場合、生後1日の間に新生児の状態を注意深く監視する必要があります。

β遮断薬が母乳中に浸透することが知られている。 しかし、チモロール眼の適用が推奨される治療用量で低下することは考えにくいが、十分な量の物質が母乳中に浸透して乳児のβ-アドレナリン受容体遮断の症状を引き起こす可能性がある。

ヒト母乳中のタフルプロストおよびその代謝産物の排泄に関するデータはない。 動物における利用可能な毒物学的データは、母乳中のタフルプロストおよびその代謝産物の排泄の可能性を示唆している。 しかし、乳児に臨床症状を引き起こすのに十分な量の物質が母乳中に浸透した推奨治療用量でタフルプロストアイの適用が低下することはありそうもない。母親が必要な併用療法であれば母乳育児は推奨されませんtafluprost + timolol。

物質の副作用タフルプロスト+チモロール

臨床試験では、484人の患者がタフルプロスト+チモロールの併用療法を受けました。 「治療に関連して最も一般的に検出可能な副作用は、「7％の患者が結膜充血/眼を呈し、ほとんどの症例で軽度であった」と報告されています。タフルプロスト+チモロールの臨床試験で観察された副作用タフルプロストとチモロールの別々の適用で以前に観察されていたが、タフルプロスト+チモロールの組み合わせに特有の新たな有害事象が臨床研究で確認されている。視力の一部で観察された大多数の有害反応は、重度の反応は観察されなかった。

MedDRA用語（医学辞典の規制活動）によると、副作用の発生率を評価するために、以下の分類が使用されている。非常に共通 - （≧1/10）。 しばしば - （≥1/100、<1/10）;まれに - （≥1/ 1000、<1/100）; まれに - （≧1 / 10,000、<1/1000）; 非常に稀 - （<1/10000）、未知数（利用可能なデータから頻度を推測することはできません）。

タフルプロスト+チモロール

神経系から：まれに頭痛。

目の痛み、睫毛の変化（長さ、太さ、数の増加）、まつげの色、目の刺激、目の異物感、ぼやけた視力、光恐怖症。 眼の不快感、眼の不快感、結膜炎、まぶたの紅斑、アレルギー性眼疾患の症状、眼瞼浮腫、表在点状角膜炎、裂傷、前眼房における炎症反応の兆候湿気、眼精疲労、眼瞼炎。

以下の副作用は、治療またはタフルプロストのチモロール中に観察され、タフルプロスト+チモロールの併用を用いて潜在的に起こり得る。

タフルプロスト

視力亢進：視力のぼけ、虹彩の色素沈着の増加、結膜浮腫、眼からの放出の出現、眼の前眼房における細胞乳白光、アレルギー性結膜炎、結膜の色素沈着、結膜の卵胞の変化、皺の深化、虹彩炎/ブドウ膜炎。

皮膚および皮下組織の障害：高胸腺症世紀。

呼吸器系から：不明 - 喘息、息切れ。

チモロール

免疫系：血管性浮腫、蕁麻疹、局所または全身性皮膚発疹、アナフィラキシー、掻痒などのアレルギー反応。

代謝および栄養の一部について：低血糖。

心理、うつ病、不眠症、悪夢、記憶喪失、緊張の部分で。

神経系から：めまい、失神、感覚異常、重症筋無力症の症状の増加、急性虚血性脳卒中、脳虚血。

視覚器官から：角膜炎、角膜感受性の低下、屈折矯正（いくつかの場合には、有痛性治療の廃止の結果として）、眼瞼下垂症、複視、術後の脈絡膜の剥離（sm。 "予防措置" ）、破れ、角膜侵食。

聴覚とバランスの臓器の部分では：耳鳴り。

心臓から：徐脈、胸痛、動悸、浮腫、不整脈、うっ血性心不全、心停止、心臓ブロック、AVブロック、心不全。

血管の部分では、血圧を下げる、間欠的な跛行、レイノー現象、冷たい手足。

呼吸器系、器官、胸部および縦隔の障害：呼吸困難、気管支痙攣（主に気管支喘息の既往がある患者）、呼吸不全、咳。

消化管の部分では、吐き気、消化不良、下痢、口腔粘膜の乾燥、味覚異常、腹痛、嘔吐。

皮膚および皮下組織障害：脱毛症、乾癬様発疹または乾癬の悪化、皮膚発疹。

筋骨格系および結合組織障害：全身性エリテマトーデス、筋肉痛、関節症。

生殖器系および乳房：ペイロニー病、性欲減退、性機能障害。

一般的な障害：無力症/疲労、渇き。

リン酸塩を含む点眼剤の使用中にごくまれに、重度の角膜損傷を有する一部の患者の角膜の石灰化の症例を報告した。

インタラクション

タフルプロスト+チモロールと他の薬剤との併用の臨床研究は行われていない。

おそらく、血圧の低下および/またはβ遮断薬を含む眼科用薬物の同時適用、およびBPCおよび他のβ遮断薬、抗不整脈薬（アミオダロンを含む）、強心配糖体などの場合の症状のある徐脈の出現は、副交感神経麻痺、グアネチディナ。

アイソザイムCYP2D6阻害薬（キニジン、フルオキセチン、パロキセチンなど）とチモロールの同時使用は、β-アドレナリン遮断薬（心拍数低下、うつ病）の全身作用を強化すると報告されています。 β遮断薬とアドレナリン（エピネフリン）を含む眼科用製剤を同時に使用すると、場合によっては、瞳孔の拡張が認められた。

過剰摂取

過量投与のtafluprost + timololの症例は報告されていない。 点滴の組合せでタフルプロスト+チモロールが過度の症状を呈している可能性は低い。

めまい、頭痛、息切れ、徐脈、気管支痙攣、心停止など、全身的なβブロッカーと同様の全身作用の発達をもたらした、チモロールの不注意な過量投与の報告がある効果 "）。

治療：症候性および支持療法。 血液透析におけるチモロールの摂取が減速した。

使用上の注意物質タフルプロスト+チモロール

全身効果

他の眼用医薬品と同様に、タフルプロストおよびチモロールは全身吸収される。 タフルプロストチモロール+β-アドレナリン作動性成分 - チモロールの併用により、全身性β-ブロッカーの適用と同様に、CCCおよび呼吸器系と同じ副作用を発現することができる。 局所適用後の全身性有害反応の発生率は、全身投与後よりも低下する（「投薬量および投与」参照）。

心の違反

心血管疾患（例えば、冠状動脈性心疾患、プリンツメタル狭心症、心不全）および低血圧を有する患者では、βブロッカー療法の必要性を慎重に評価し、他の薬物を使用する可能性を考慮する必要がある。 心疾患の悪化や有害反応の早期発見のためには、心血管疾患患者のサーベイランスを行う必要がある。 脈拍の速度への負の影響のために、β遮断薬は、I度のAVブロックを有する患者では注意して使用すべきである。

船舶による違反

重度の末梢循環障害（例えば、重度のレイノー病またはレイノー症候群）患者では、タフルプロスト+チモロールの併用を注意する必要があります。

呼吸器官の違反

いくつかの眼科用βブロッカーを適用した後、喘息患者の気管支痙攣による死亡を含む、呼吸器系の部分の有害反応の危険性を増加させる可能性がある。 軽度/中等度のCOPD併用患者では、タフルプロスト+チモロールは、潜在的なリスクを上回る使用が期待される場合にのみ、慎重に使用するべきである。

低血糖/糖尿病

βブロッカーは急性低血糖症の徴候および症状を隠す可能性があるため、自然低血糖症の患者または不安定な糖尿病の患者には注意して使用する必要があります。

β遮断薬はまた、甲状腺機能亢進症の徴候を隠す可能性がある。 治療β遮断薬の急激な回収は、症状の悪化をもたらす可能性がある。

角膜の病気

眼科用β遮断薬は、ドライアイ症候群の発症を促進し得る。 角膜疾患患者にこの組み合わせを使用する場合は注意が必要です。

その他のβブロッカー

眼内圧または全身性β-アドレナリン遮断の既知の効果は、全身β-遮断薬を既に受けている患者におけるチモロール（有効成分のタフルプロスト+チモロールの組み合わせの1つ）の適用で強化され得る。 そのような患者の状態を注意深く監視しなければならない。 2つのローカルβブロッカを同時に使用することは推奨されません。

アングルクロージャー緑内障

閉塞隅角緑内障の患者では、治療の第一の目標は、眼の前房の角度を開くことである。 これは、瞳孔有糸分裂薬の狭窄を必要とする。 チモロールは瞳孔にほとんど影響を与えないか、または提供しない。 閉眼緑内障の上昇したIOPを減少させるためにチモロールを使用する場合、それは有糸分裂剤と組み合わせて使用するべきであり、単剤療法としてではない。

アナフィラキシー反応

β-ブロッカーの適用では、アトピー性ヒストリまたは歴史的に多数のアレルゲンに対する重症アナフィラキシー反応を有する患者は、そのようなアレルゲンの再導入に対してより応答性が高く、アナフィラキシー反応の治療に通常使用されるエピネフリンの用量には反応しない。

脈絡膜の剥離

瘻孔手術後に房水の生成を抑制する薬物（例えば、チモロール、アセタゾラミド）を使用する場合の脈絡膜剥離の報告された症例。

全身麻酔

眼科用β-ブロッカーは、アドレナリンなどの全身性β-アドレナリン作動性アゴニストの作用をブロックし得る。 麻酔科医は、患者チモロールの使用について知らされるべきである。

特別な患者グループ

子供。 18歳未満の子供にタフルプロスト+チモロールを併用することはお勧めしません。

高齢者の患者。 高齢者の患者は、用量調整の組み合わせtafluprost + timololを必要としない。

腎臓/肝臓不全の患者。 タフルプロストとチモロールの併用は、腎臓や肝臓の障害を有する患者では研究されていないため、注意してこれらの患者にこの組み合わせを使用してください。

治療前に、まつげの過度の成長、眼瞼皮膚の黒ずみ、およびタフルプロスト療法に関連する虹彩の色素沈着の増加について患者に知らせるべきである。 これらの変化のいくつかは永久的であり、1つの目だけが治療を受けるように外的な眼の相違につながる可能性がある。

数ヶ月にわたってゆっくりと起こる虹彩色素沈着の変化は、目立たないままである可能性がある。 眼の色の変化は、目が茶色 - 灰色、灰 - 茶色、黄褐色または緑 - 茶色の場合、主に虹彩混色&