使用のための指示：タクロリムス

アドバグラフ、グレスタバ、パングラフ、プログラフ、プロトピック、レディネス、タクロリムス、タクロリムス・スタダダ、タクロリムス・アクリ、タクロリムス・テバ、タクロピク、タコロセルの商品名

物質タクロリムスのラテン名

アクロリムスム（acrolimusum）（タクロリムス（Tacrolimusi）属）

化学名

3S- [3R * [E（1S *、3S *、4S *）]、4S *、5R *、8S 、9E、12R *、14R *、15S *、16R *、18S *、19S *、26aR * -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-ヘキサデカヒドロ-5,19-ジヒドロキシ-3- [2-（4-ヒドロキシ-3-メトキシシクロヘキシル）-1-メチルエテニル] -14,16-ジメトキシ-4,10,12,18-テトラメチル-8-（2-プロペニル）-15,19-エポキシ-3H-ピリド[2,1-c ] [1,4]オキサアザシクロトリコシン-1,7,20,21（4H、23H） - テトラロン

グロスフォーミュラ

C44H69NO12

薬理学的グループ：

免疫抑制薬

CASコード

104987-11-3

妊娠と母乳育児の応用

FDAによる胎児の行動カテゴリーはCです。

モデル臨床薬理学的論文1

薬物療法 。 タクロリムスは、薬物の細胞内蓄積を担う細胞質ゾルタンパク質（FKBP12）に結合する。 複合体FKVP12-タクロリムスは、カルシニューリンと特異的かつ競合的に相互作用してそれを阻害し、T細胞シグナリング伝達経路のカルシウム依存性阻害およびリンフォカイン遺伝子の別個の群の転写の防止をもたらす。 主に移植片拒絶に関与する細胞傷害性リンパ球の形成を抑制し、T細胞活性化、Tヘルパー依存性B細胞増殖、およびリンホカイン（インターロイキン-2および3およびガンマインターフェロン）の形成を抑制する。インターロイキン-2受容体の発現。

薬物動態。 主に上部消化管から吸収される。 適度な脂肪含有量の食物摂取は、吸収の速度および程度を減少させ、AUCを27％、Cmaxを50％減少させ、Tcmaxを173％増加させる。 胆汁の単離は吸収に影響しない。 TCmax - 1〜3時間。 一部の患者では、薬物は長期間連続的に吸収され、相対的に滑らかな吸収プロフィールに達する。 TCss - 肝臓移植患者の0.3mg / kg /日の経口投与後3日。 Cssに到達すると、血液中のAUCとCminとの間に顕著な相関がある。 薬物の静脈内投与後の分布は、2相性を有する。 赤血球と関連性が高い 血漿濃度の全血中の分布の比率は20：1である。タンパク質との結合 - 98.8％（主に血清アルブミンおよびα-1酸性糖タンパク質）。 体の中に広く分布しています。 血漿中の体積分布 - 1300リットル、全血 - 47.6リットル。 全クリアランス（全血中濃度） - 平均2.25 l / h。 肝臓移植および腎臓移植の成人患者では、それぞれ4.1リットル/時間および6.7リットル/時間である。 肝臓移植を受けた小児では、肝臓移植を受けた成人患者の総クリアランスは2倍になります。 それは肝臓で大部分が代謝され、8つの代謝産物の形成を伴うCYP3A4の関与があり、そのうちの1つは有意な免疫抑制活性を有する。 全血からのT1 / 2 - 約43時間; 成人患者および肝臓移植を受けた小児では、腎臓移植をした成人では15.7時間、それぞれ11.7時間および12.4時間であった。 IVおよび経口投与後、主に糞便で排泄され、2％が尿中に排泄される。 1％未満は変更されずに表示されます。

表示。 肝臓、腎臓および心臓同種移植片の拒絶反応の予防および治療。 免疫抑制療法の標準レジメンに耐性がある。

禁忌。 過敏症（マクロライドおよびポリオキシエチル化硬化ヒマシ油（HCO-60）を含む）。

投薬。 内部とIV。 用量は、血液中の薬物の濃度をモニターした結果に応じて、個別に選択される。

内部：1日用量を2回に分けて（朝と夕方）。 カプセルは、ブリスターパックから取り出した直後に、摂取の1時間前または1時間前または2時間後に飲んだり、全体を飲み込んだり、液体（好ましくは水）で搾ったり、必要に応じてカプセルの内容物を溶解させたり経鼻胃管を通して注入した。

ストリームを入力することは推奨されません！ 透明で無色の溶液のみを使用する。 （5mg / mlの5％デキストロース溶液または0.9％NaCl溶液で希釈した）滴下中/滴下中。 輸液の濃度は、0.004〜0.1mg / mlの間で変化するはずである。 24時間での全注入量は20〜500mlである。

肝臓移植。

成人の一次免疫抑制：経口 - 0.1-0.2 mg / kg /日。 この薬は、手術が完了してから12時間後に開始されるべきです。 患者の状態が薬を服用できない場合、静脈内注入は、0.01〜0.05mg / kg /日で24時間である。 小児における一次免疫抑制：経口 - 0.3 mg / kg /日。 患者の状態が薬剤を内部に取り込むことができない場合、IV注入 - 0.05mg / kg /日で24時間。

成人と小児における補助療法：通常は用量を減らす。 いくつかの場合において、タクロリムスは基本的な単独療法（併用免疫抑制薬の相殺）として使用することができる。 移植後の患者の状態を改善することにより、タクロリムスの薬物動態が変化し、用量調整が必要となる場合がある。 子供は、通常、成人に対して1.5-2倍の用量を必要とする。

成人および小児における拒絶反応の治療：高用量のタクロリムスを、GCSおよびモノクローナル/ポリクローナル抗体の短期コースと組み合わせて使用するべきである。 毒性の徴候がある場合は、タクロリムスの用量を減らす必要があります。

腎臓移植。

成人における一次免疫抑制：基本的な治療を受けていない患者（抗体の産生を刺激することを目的とする）は、経口的に0.3mg / kg /日である。 薬剤は、手術が完了してから約24時間後に開始されるべきである。

0.2 mg / kg /日の中で基礎療法を受けている患者。 患者の状態が薬を服用することを許可しない場合、静脈注射は0.05-0.1 mg / kg /日で24時間です。

小児における一次免疫抑制：手術前 - 0.15 mg / kg以内。 手術後には、0.3mg / kg /日の経口摂取に移行して、24時間、0,075-0,1mg / kg /日の点滴を行った。

成人と小児における補助療法：通常は用量を減らす。 いくつかの場合において、タクロリムスは基本的な単独療法（併用免疫抑制薬の相殺）として使用することができる。 移植後の患者の状態を改善することにより、タクロリムスの薬物動態が変化し、用量調整が必要となる場合がある。 用量は、拒絶反応の臨床的評価の結果および薬物の忍容性の結果に従って、個々に選択される。 拒絶反応の臨床徴候が明らかであれば、免疫抑制療法の体制を変えることを検討する必要がある。

成人および小児における拒絶反応の治療：高用量のタクロリムスを、GCSおよびモノクローナル/ポリクローナル抗体の短期コースと組み合わせて使用するべきである。 毒性の徴候がある場合は、タクロリムスの用量を減らす必要があります。

心臓移植の拒絶反応。

拒絶反応の初期治療：経口 - 0.3mg / kg /日。 患者の臨床状態が薬剤を内部で摂取させない場合、IV注入 - 0.05mg / kg /日で24時間。

重度の肝障害を有する患者は、用量の減少が必要な場合があります。 CRFでは、用量調整は必要ありませんが、タクロリムスに腎毒性作用があるため、腎機能を注意深く監視することが推奨されます（血清クレアチニン、QC、利尿薬を含む）。

シクロスポリン療法による転移：治療は、血漿中のシクロスポリン濃度および患者の臨床状態を決定した後に開始されるべきである。 シクロスポリンの濃度が高ければ、薬物の使用を延期すべきである。 実際には、シクロスポリンの停止の12〜24時間後に治療を開始する。 治療は、特定の同種移植（成人および子供の場合）における初回免疫抑制のために推奨される最初の経口投与から始まる。

副作用。 非常に頻繁に（1/10以上）。 しばしば（1/100以上、1/10未満）; 頻繁ではない（1/1000以上1/100未満）。 まれに（1/10000以上1/1000未満）; ごくまれに（1/10000未満、単一の場合を含む）。

CASの側では、血圧の上昇、しばしば血圧の低下、頻脈、不整脈、伝導障害、血栓塞栓症、虚血、狭心症、血管疾患; 頻繁に - 心電図、心臓発作、CH、ショック、心筋肥大、心停止の変化。

消化器系から：非常に頻繁に - 下痢、吐き気、嘔吐; しばしば、消化管機能の侵害（消化不良を含む）、「肝臓」酵素の活性の増加、腹痛、便秘、体重の変化、食欲不振、胃腸管の炎症および潰瘍、黄疸、胆管の機能不全胆道および胆嚢; 頻繁ではない - 腹水、腸閉塞、肝毒性、膵炎; まれに - 肝不全。

造血器官の部分では、しばしば - 貧血、白血球減少症、血小板減少症、出血、白血球増加症、血液凝固障害; しばしば - hemopoiesisの抑制、incl。 汎血球減少症、血栓性細小血管症。

泌尿器機能の側面から：非常に頻繁に - 腎機能（高クレアチニン血症を含む）の違反; しばしば - 腎組織損傷、腎不全; 頻繁ではない - 蛋白尿。

代謝の側面から：非常に頻繁に - 高血糖、高カリウム血症、高血糖; しばしば、低マグネシウム血症、高脂血症、低リン酸血症、低カリウム血症、高尿酸血症、低カルシウム血症、アシドーシス、低ナトリウム血症、血液量減少、脱水症; 頻繁ではない - 低蛋白尿、高リン酸血症、アミラーゼ増加、低血糖。

筋骨格系の側から：頻繁に - 痙攣; 頻繁ではない - 重症筋無力症、関節炎。

神経系や感覚器官から：非常に頻繁に - 振戦、頭痛、不眠症。 視覚障害、錯乱、うつ病、めまい、激越、神経障害、痙攣、運動失調、精神病、不安、緊張、睡眠障害、意識障害、情動不安、幻覚、聴覚障害、思考、脳症の違反; 頻繁に - 頭蓋内圧、眼疾患、記憶喪失、白内障、言語障害、麻痺、昏睡、難聴の増加; ごくまれに - 失明。

呼吸器系の部分では、しばしば - 呼吸の不調（息切れを含む）、胸水、 頻繁ではない - 肺の無気肺、気管支痙攣。

皮膚から：しばしばかゆみ、脱毛症、発疹、発汗、にきび、光感受性; 頻繁ではない - 多毛症; まれに - ライエル症候群; 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群。

その他：非常に頻繁に - 局所痛（関節痛を含む）。 多くの場合、発熱、末梢浮腫、無力症、排尿障害; 頻繁に - 女性の性器と膣炎の腫れ。

新生物：良性および悪性腫瘍の発生。 エプスタイン - バーウイルス、リンパ増殖性疾患および皮膚癌に関連する。

アレルギー反応およびアナフィラキシー反応。

ウイルス性、細菌性、真菌性および原生動物性疾患の発症; 以前に診断された感染症の経過が悪化する。

まれなケースでは、主に小児に心筋麻痺として登録された心室中隔の心室肥大または肥大の進行があった。 危険因子は、既存の心疾患、GCSの使用、高血圧、腎機能または肝機能障害、感染症、過水症、浮腫である。

偶発的または脈管周囲注射の場合、投与部位で刺激が起こり得る。

経口投与された場合、副作用の発生率は、導入時の/よりも低い。

過剰 。 症状：振戦、頭痛、吐き気、嘔吐、感染、蕁麻疹、嗜眠、血中尿素窒素濃度の上昇、高クレアチニン血症、ALT活性の増加。

治療：症候性; 経口投与後、胃洗浄および/または吸着剤（活性炭）の摂取。 特定の解毒剤はありません。 高分子量、水への溶解性が低く、赤血球および血漿タンパク質との結合が高いため、透析は有効であるとは考えられない。 個々の患者（血漿中の薬物の濃度が非常に高い）では、血液濾過およびダイアフィルトレーションが効果的であり、毒性薬物濃度を低下させた。 過量投与の臨床経験は限られている。

相互作用 。 CYP3A4を阻害または誘発する物質の同時摂取は、タクロリムスの代謝に影響を及ぼし、したがって血漿中のタクロリムスの濃度を低下または増加させることができる。

それは、CYP3A4（コルチゾン、テストステロンを含む）によって代謝される薬剤の代謝に影響し得る。

タクロリムスタンパク質への結合度が高いため、血中タンパク質（NSAID、経口抗凝固剤および経口投与用血糖降下剤を含む）に対する高い親和性を有する他の薬物との相互作用が可能である。

神経および腎毒性薬（アミノグリコシド、ジャイレース阻害剤、バンコマイシン、コルトリオキサゾール、NSAIDs、ガンシクロビル、アシクロビルを含む）の同時投与は、神経毒性および腎毒性のリスクを増加させる。

高カリウム血症のリスクは、K +およびカリウム節約利尿薬（アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトンを含む）を同時に使用すると増加する。

タクロリムス療法に対する生弱毒化ワクチンの導入は避けるべきである（ワクチンの有効性は低下するかもしれない）。

ケトコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ボリコナゾール、ニフェジピン、ニカルジピン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ヨウサマイシン、HIVプロテアーゼ阻害剤、ダナゾール、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、BMPCの血漿中のタクロリムスの濃度を増加させる。 （Diltiazemを含む）、ネファゾドン、グレープフルーツジュース。

リファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズワート：血漿中のタクロリムスの濃度を低下させる（用量の補正が必要な場合があります）。

タクロリムスは、血漿中のフェニトインの濃度を増加させる。

メチルプレドニゾロンはタクロリムスの濃度を増加または減少させることがある。

アンフォテリシンB、イブプロフェンは、タクロリムス腎毒性を発症するリスクを高める。

毒性作用の可能性の増加と共に、T1 / 2シクロスポリンを増加させる。 シクロスポリンを以前に受けた患者におけるシクロスポリンとタクロリムスの同時投与は推奨されない。 患者をシクロスポリンからタクロリムス療法（シクロスポリンの濃度の制御が必要）に移す際は注意が必要です。

タクロリムスの代謝を阻害する：ブロクロクリプチン、コルチゾン、ダプソン、エルゴタミン、ゲストデン、リドカイン、メフェニトイン、ミコナゾール、ミダゾラム、ニルバジピン、ポレチドロロン、キニジン、タモキシフェン、オレアンドマイシン、ベラパミル。

誘発されたタクロリムス代謝：カルバマゼピン、メタミゾール、イソニアジド。

経口避妊薬の代謝に影響を与える可能性があります（代替避妊法を使用する必要があります）。

アルカリ性媒体中のタクロリムスは安定でないため、溶液のpHを変化させる他の薬物（アシクロビルおよびガンシクロビルを含む）との注入のための再構成濃縮物の併用を避ける必要がある。

特別な指示 。 血液中の全薬剤の必要濃度を達成するための推奨事項：術後早期に、Cminタクロリムスを全血でモニターすべきである。 Cminを測定するために経口投与する場合、タクロリムスを摂取してから12時間後、次の投与直前に血液サンプルを採取しなければならない。 Cminコントロールの頻度は、臨床的必要性に依存する。 タクロリムスはクリアランスが低いので、血液中の薬物濃度の変化が明らかになるまで、投薬レジメンの補正に数日かかることがあります。 Cminは、移植後早期に週に2回、維持療法中に定期的にモニターする必要があります。 また、投与量変更、免疫抑制療法、または全血中のタクロリムスの濃度に影響を与える可能性がある薬物との併用後に、Cminをモニタリングすることも必要である。 臨床研究の分析の結果は、20ng / ml未満のCminで首尾良い治療が達成されることを示唆している。

臨床的実践において、移植後初期の間に、全血のCminは、肝臓移植レシピエントでは5〜20ng / mlであり、腎臓移植患者では10〜20ng / mlであった。 したがって、維持療法の間、肝臓および腎臓移植レシピエントにおいて、血液中の薬物濃度は5〜15ng / mlでなければならない。

この薬剤の使用前に過度の免疫抑制によって引き起こされる可能性のあるエプスタイン - バーウイルス（EBV）に関連するリンパ増殖性疾患の発症が注目されている。 タクロリムス療法に移行する場合、併用リンパ球療法は禁忌である。 2歳未満のEBV陰性小児は、リンパ球増殖性疾患（治療前、EBVの血清学的定義が必要）を発症する危険性が高い。

それは胎盤を貫通し、母乳中に排泄される。 妊婦の使用の安全性は確立されていないので、妊娠中の薬物を処方しないでください。ただし、母親への利益が胎児の潜在的なリスクを超える場合を除きます。 治療期間中、母乳育児を中止することをお勧めします。

移植後の最初の期間では、血圧、ECG、神経学および眼科的状態、空腹時血糖濃度、血漿タンパク質、電解質（特にK +）、肝臓および腎臓機能、臨床的血球数、血液凝固を監視する必要がある。

治療中に悪性皮膚疾患を発症する可能性があるため、日光や紫外線への曝露は制限され、衣服で皮膚を保護し、保護因子が高いクリームを使用する必要があります。

静脈内投与のための溶液の調製のための濃縮物は、アナフィラキシー反応を引き起こし得るポリオキシエチル化硬化ヒマシ油を含む。 アナフィラキシー反応を発症するリスクは、濃縮物を低速で導入することによって、または抗ヒスタミン剤の事前投与によって減少させることができる。

開封したアンプルまたは未使用の再構成溶液中でのIV投与のための未使用濃縮物は、細菌汚染を避けるために直ちに処分しなければならない。

タクロリムスは、ポリ塩化ビニル（PVCで吸収される）と適合しません - チューブ、シリンジ、経鼻プローブなどは、輸液またはカプセルの内容物の濃縮物を調製および投与するために使用されます。

治療期間中は、精神運動反応（運転を含む）の注意とスピードの集中を必要とする、潜在的に危険な活動の練習を控えることが推奨される。