使用のための指示：ソリフェナシン+タムスロシン（Solifenacinum + Tamsulosinum）

薬理学グループ

M Cholinolyticsの組み合わせ

アルファブロッカーの組み合わせ

病理分類（ICD-10）

N31.1反射神経障害性膀胱、他に分類されていないもの

反射亢進、過活動膀胱、排尿筋過反射、排尿筋過反射

N31.2神経原性膀胱の衰弱、他に分類されていない

ストレスのある状況での尿失禁、膀胱のアトニー、膀胱のアトニー（括約筋）（神経原性）、膀胱の括約筋の機能障害、神経因性膀胱障害、神経因性膀胱障害、神経因性膀胱、括約筋の機能不全膀胱、命令的失禁

N39.3不随意排尿

女性の尿失禁、アニスリヤ、尿失禁

N40前立腺肥大症

前立腺肥大、前立腺肥大、良性前立腺肥大による排尿障害、前立腺腺腫との排尿障害、良性前立腺肥大、第1期および第2期の良性前立腺肥大、第1度良性前立腺肥大、良性前立腺肥大、前立腺肥大、前立腺肥大、 II期の前立腺肥大、良性前立腺肥大、前立腺疾患、良性前立腺肥大に伴う急性尿閉症、良性前立腺肥大症、前立腺炎と組み合わせた1〜2段階、逆説的なイシュリア

特性

BPH症状の治療薬を組み合わせたもの

薬理学

薬理作用 - 抗コリン作用薬、アルファ - アドレナリン遮断薬..

薬力学

行動のメカニズム。 ソニフェナシンとタムスロシンの2種類の活性物質を含む複合薬。 これらの活性物質は、BPHに関連する下部尿路症状の治療において、補充の症状を伴い、独立した補完的な作用機序を有する。

ソリフェナシンは、主にm3サブタイプの膀胱のムスカリン性受容体の選択的競合阻害剤であり、他の受容体、酵素、およびイオンチャネルに対する親和性の低いまたは低い親和性を有する。

タムスロシンはα1-アドレナリン遮断薬である。 これは、シナプス後のα1-アドレナリン作動性受容体、特にα1Aおよびα1Dサブタイプの選択的競合阻害剤であり、下部尿路の平滑筋を弛緩させる役割を担う。

薬力学的効果。 ソリフェナシンは、膀胱内のm3-コリン作動性受容体を活性化するアセチルコリンの作用に関連する膀胱充満（刺激性症状）の症状を緩和する。 アセチルコリンは、膀胱の壁の収縮機能を活性化し、失禁を排尿または尿意切迫する緊急の衝動の形で現れる。

タムスロシンは、前立腺の平滑筋、膀胱の首および尿道の前立腺部分を弛緩させることによって、閉塞症状（閉塞症状）を促進する。 また、充填症状を軽減する。

臨床的有効性と安全性。 ソリフェナシン+タムスロシン併用の有効性は、BPH患者の下部尿路症状を有する患者の第III相臨床試験で実証されている。 この組み合わせでは、尿意切迫感や排尿頻度の評価スケール、排尿の頻度、1回の排尿に割り当てられた尿量の平均値、およびインターナショナルのサブスケールスコアの統計的に有意な低下がみられたタムスロシンと比較した前立腺症状スコア（IPSS）は、制御放出の形態である。 これらの改善は、膀胱機能亢進症の症状の重篤度を評価するアンケート調査で、IPSSの規模およびQOL（Quality of Life）指標の生活の質の有意な増加を伴う。 さらに、ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせは、IPSSスケール（p <0.001）で総スコアを評価する際に症状を軽減するための制御放出の形でタムスロシンより劣っていなかった。

薬物動態

複数の入院を伴うバイオアベイラビリティー試験では、ソリフェナシン+タムスロシンの併用療法を受けた場合の薬物動態は薬物動態に匹敵するが、同様の投与量で制御放出型のソリフェナシンとタムスロシンを併用することが示された。

吸収。 ソリフェナシン+タムスロシン併用の反復使用後、ソリフェナシンのTmax値は、異なる研究において4.27〜4.76時間、タムスロシンはそれぞれ3.47〜5.65時間の間で変動した。 Cmaxソリフェナシンは26.5〜32ng / mlの間で変化し、タムスロシンは6.56〜13.3ng / mlの間で変化した。 AUCソリフェナシンは528〜601ng・h / mlの間で変化し、タムスロシンは97.1〜222ng・h / mlの間であった。 ソリフェナシンの絶対生物学的利用能は約90％であったが、タムスロシンは70-79％吸収された。

排泄。 ソリフェナシン+タムスロシンT1 / 2ソリフェナシンの単回用量が49.5〜53.0時間、タムスロシンが12.8〜14.0時間の範囲で変化した後。

さらに、ソリフェナシンとタムスロシンの組み合わせについて：

ソリフェナシン

吸収。 Cmaxは3〜8時間後に達成される。 Tmaxは用量に依存しない。 CmaxおよびAUCは、用量を5mgから40mgに増加させることに比例して増加する。 絶対バイオアベイラビリティは90％である。

分布。 静脈内投与後のVdソリフェナシンは約600リットルである。 ソリフェナシンは大部分（約98％）血漿タンパク質に結合し、主にα1-酸糖タンパク質と結合する。

代謝。 ソリフェナシンは、シトクロムP450系の肝臓、主にCYP3A4アイソザイムによって活発に代謝される。 しかし、ソリフェナシン代謝を実現する代謝経路が存在する。 ソリフェナシンの全身クリアランスは約9.5 l / hであり、最終T1 / 2は45-68時間である。 血漿中で摂取した後、ソリフェナシンに加えて、1つの薬理学的に活性な（4R-ヒドロキシソルフェナシン）および3つの不活性（N-グルクロニド、N-オキシドおよび4R-ヒドロキシ-N-ソリフェナシン）の代謝物が同定された。

排泄。 14C標識ソリフェナシン10mgの単回投与の26日後に、放射能の約70％が尿中に検出され、23％が糞中に検出された。 尿中放射活性の約11％が未変化の活性物質として検出され、約18％がN-オキシド代謝産物として、9％が4R-ヒドロキシ-N-オキシド代謝産物として、そして8％が4R-ヒドロキシメタボライト（活性代謝物）。

タムスロシン

吸収。 制御放出の形態のタムスロシンについては、投与量の57％で吸収が推定される。 タムスロシンは線形薬物動態を特徴とする。 血漿中のタムスロシンは4-6時間後にピークに達する。

分布。 血漿タンパク質との結合は約99％であり、Vdは小さい（約0.2l / kg）。

代謝。 タムスロシンは、肝臓では代謝物の生成が少なく、徐々に代謝される。 タムスロシンの大部分は、血漿中に未変化で存在する。 タムスロシンは主に肝臓で代謝され、主にCYP3A4およびCYP2D6アイソザイムが関与して代謝される。

排泄。 0.2mgの14C標識タムスロシンの単回投与後1週間後、放射能の約76％が尿中に検出され、21％が糞中に検出された。 尿中では、放射能の約9％が未変化の活性物質として検出された。 o-脱エチル化タムスロシンの硫酸塩の形態では約16％、o-エトキシフェノキシ酢酸の形態では約8％である。

特定のカテゴリーの患者における薬物動態の特徴

高齢者。 臨床薬理学およびバイオアベイラビリティの研究では、患者の年齢は19歳から79歳の範囲であった。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用後、高齢者では最も高い濃度が見られたが、若年患者の個別の指標とほぼ完全に重複していた。 ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせは、高齢の患者に使用することができる。

腎不全。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用の薬物動態学は腎不全患者では研究されていない。 以下のデータは、腎不全の患者と比較した組み合わせの各成分について利用可能な情報を反映している。

- ソリフェナシン。 軽度および中等度の腎機能不全の患者におけるAUCおよびCmaxのソリフェナシンは、健康なボランティアのものとわずかに異なる。 重度の腎不全（C1クレアチニン<30 ml /分）の患者では、Cmaxの上昇が約30％、AUCが100％超、T1 / 2が60％超であることがソリフェナシン曝露より有意に高い。 クレアチニンクリアランスとソリフェナシンクリアランスとの間に統計的に有意な関係があった。 血液透析を受けている患者の薬物動態は研究されていない。

- タムスロシン。 タムスロシンの薬物動態の比較は、軽度および中等度の形態（C1クレアチニンが30以上70mL /分/1.73m 2）または中程度（クレアチニンClが30mL /分/ 1.732）腎不全および6人の健康な患者（C1クレアチニンは90mL /分/1.73m 2以上）。 α1-酸糖タンパク質との結合の変化の結果として血漿中のタムスロシンの全濃度に変化があったが、塩酸タムスロシンの活性濃度およびそれ自身のクリアランスは比較的安定したままであった。 末期腎不全（C1クレアチニン<10mL /分/1.73m 2）の患者におけるタムスロシンの薬物動態は研究されていない。

肝不全。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用の薬物動態は、肝不全の患者では研究されていない。 以下のデータは、肝不全患者の組み合わせの各成分について利用可能な情報を反映している。

- ソリフェナシン。 中等度の肝不全（Child-Pughスケールで7-9ポイント）の患者では、Cmaxの値は変化せず、AUCは60％増加し、T1 / 2は半分に増加する。 重度の肝不全患者の薬物動態は決定されなかった。

- タムスロシン。 タムスロシンの薬物動態の比較は、中等度の肝不全（Child-Pugh尺度で7-9）および健康な8例の患者8人で実施した。 アルファ-1-酸糖タンパク質との会合の変化の結果、血漿中のタムスロシンの総濃度に変化があったが、塩酸タムスロシンの活性濃度は有意に変化せず、不活性タクロシンの内因性クリアランス中程度に変化した（32％）。重度の肝不全患者におけるタムスロシンの薬物動態は研究されていない。

適応症

良性前立腺肥大症に関連した、充満（刺激性症状）、中程度〜重度（緊急に排尿を促す、排尿を頻繁にする）、および空になる症状（閉塞症状）の治療。

禁忌

イソ酵素CYP3A4（ケトコナゾールなど）、重度の胃腸疾患（毒性メガコロンを含む）、重症筋無力症、眼角緑内障の治療ではソリフェナシンまたはタムスロシンに対する過敏症、血液透析、重度の肝不全、重度の腎不全または中等度の肝不全、起立性低血圧症、18歳未満の子供（有効性および安全性に関するデータ不足）。

使用上の制限

重度の腎不全、排尿遅延のリスク、胃腸閉塞性疾患、胃腸管の運動性低下の危険性、横隔膜の食道開口部のヘルニア、胃食道逆流、原因となるか悪化させる可能性のある薬物（例えばビスホスホネート）食道炎、自律神経障害、そのような危険因子の存在、QT間隔および低カリウム血症の延長の症候群として、以前のQT間隔の延長および「ピューレエット」型の頻脈が挙げられる。

ソリフェナシンを投与された一部の患者では、アナフィラキシー反応が認められた。 アナフィラキシー反応の発症により、ソリフェナシン+タムスロシン併用療法は中止し、適切な治療が必要である。

他のアルファ1-ブロッカーの使用と同様に、タムスロシン治療は、時には血圧の低下をもたらし、まれに死亡状態に至ることがあります。 起立性低血圧（めまい、衰弱）の最初の徴候では、患者は座ったり横たわったりして、看板が消えるまでこの位置に留まる必要があります。

白内障や緑内障の手術中にタムスロシン塩酸塩を服用した患者、または以前にタムスロシンを服用した患者の中には、術中虹彩症候群（狭い瞳孔症候群）の発生があり、手術中または術後に合併症を引き起こすことがある。 白内障または緑内障の手術が予定されている患者では、ソリフェナシン+タムスロシンの併用療法を開始することはお勧めしません。 白内障または緑内障の手術の前にソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせによる治療を1-2週間中止することの実現可能性は現在まで証明されていない。 患者の術前検査の間、外科医および眼科医は、患者がソリフェナシン+タムスロシンを服用しているかまたは併用しているかを考慮する必要がある。 これは、眼の術中紅斑の手術中に発生する可能性を準備するために必要である。

ソリフェナシン+タムスロシンの併用は、CYP3A4の強力かつ中等度の阻害剤（例えば、ベラパミル、ケトコナゾール、リトナビル、ネルフィナビル、イトラコナゾール）と組み合わせて注意して使用すべきである。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用は、CYP3A4の強い阻害剤またはCYP2D6の強力な阻害剤（例えば、パロキセチン）と組み合わせて、CYP2D6アイソザイムの代謝異常を有する患者に使用すべきではない。

腎不全。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用は、軽度から中等度の腎不全の患者に使用することができますが、重度の腎不全患者には注意が必要です。

肝不全。 ソリフェナシン+タムスロシンの併用は、軽度の肝機能不全（Child-Pughスケールで7以下）の患者で使用することができます。 中等度の肝不全（Child-Pughスケールで7-9ポイント）の患者では、ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせを注意して使用すべきである。 重度の肝機能不全（Child-Pughスケールで> 9）の患者では、ソリフェナシン+タムスロシンの併用は禁忌である。

妊娠と泌乳

ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせは、男性にのみ使用することを意図している。

生殖機能に対するソリフェナシン+タムスロシンの併用の効果は研究されていない。 動物における研究では、ソリフェナシンまたはタムスロシンが受胎能または胚/胎児発達に直接的な有害作用を示さなかった。

副作用

ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせは、ソリフェナシンのm-ホリン遮断効果に関連する副作用を引き起こすことがあり、軽度または中程度の重症度を有することが多い。ほとんどの場合、この組み合わせを使用した臨床試験では、口渇（9.5％）、便秘（3.2％）、消化不良（腹痛を含む - 2.4％）などの副作用が報告されています。 他の一般的な副作用には、めまい（1.4％）、視力のぼけ（1.2％）、疲労（1.2％）、射精障害（逆行性射精 - 1.5％を含む）が含まれます。 急性尿崩症（0.3％、めったにない）は、臨床試験においてシリフェナシン+タムスロシンの組み合わせによる治療中に観察される最も重篤な副作用である。

以下は、臨床試験中に記録されたソリフェナシン+タムスロシン（5および10mg）およびタムスロシン（0.4mg）の組み合わせに関連する有害反応の発生率に関するデータであり、ソルフェナシン+タムスロシンの併用療法を行う場合に発症することがあります。

有害反応の頻度は以下のように決定される：非常に頻繁に（1/10以上）。 しばしば（1/100から<1/10まで）。 まれに（1/1000〜<1/100）; まれに（1/10000〜<1/1000）; 非常にまれに（1 / 10,000未満）。 不明（利用可能なデータに基づいて見積もることはできません）。

組み合わせソリフェナシン+タムスロシン

神経系から：しばしばめまい。

視覚器の側面から：しばしば - 視力がぼやけます。

胃腸管から：しばしば口が乾燥し、消化不良、便秘。

皮膚と皮下組織から：まれにかゆみがあります。

腎臓と尿路の側面から：不明 - 排尿を遅らせる。

生殖器系の側面から：しばしば射精の違反。

一般的な状態の障害：頻繁に - 疲労。

ソリフェナシン

感染症および侵襲：まれに - 尿路感染症、膀胱炎。

免疫系の側から：不明* - アナフィラキシー反応。

代謝と栄養の面から：不明* - 食欲不振、高カリウム血症。

精神障害：非常にめったに* - 幻覚、精神病; 不明* - せん妄。

神経系から：まれに* - めまい、頭痛、 まれに - 眠気、便秘。

視覚器の側面から：しばしば - 視力がぼやけます。 まれな - ドライアイ; 不明* - 緑内障。

CCCの部分では、「ピューレエット」型の不明な* - 頻脈、ECG上のQT間隔の延長。

呼吸器、胸郭および縦隔の器官から：鼻ではまれに乾燥しています。 不明* - 発声障害。

消化管から：非常に頻繁に - 乾燥した口; しばしば、消化不良、便秘、吐き気、腹痛; まれに - GERD、喉の乾燥。 まれに嘔吐*、結腸閉塞、肛門括約筋; 不明* - 腸閉塞、腹部の不快感。

肝胆道系障害：未知* - 肝機能障害、肝酵素の活性上昇。

皮膚および皮下組織から：まれな - 乾燥した皮膚; まれに* - かゆみ、かぶれ; ごくまれに* - アレルギー性発疹、クインケの浮腫、多形性紅斑。

筋骨格系から：未知数* - 筋肉の衰弱。

腎臓と尿路の側面から：まれに - 排尿困難; まれに - 尿漏れ; 不明* - 腎不全。

一般的な状態の障害：まれに - 疲労、末梢浮腫。

タムスロシン

神経系から：しばしば - めまい; まれに - 頭痛。 まれです。

視力器の側面から：未知* - 虹彩の術中不安定性。

CCCから：まれに - 動悸、起立性低血圧の感情; 不明* - 心房細動、不整脈、頻脈。

呼吸器、胸腔および縦隔の器官の部分では：まれに、鼻炎; 不明* - 息切れ。

消化管から：まれに - 便秘、吐き気、下痢、嘔吐。

皮膚および皮下組織から：まれにかゆみ、かぶれ、アレルギー性発疹; まれに - クインケの浮腫。 非常にまれに - スティーブンス・ジョンソン症候群。

生殖器系の部分では：しばしば射精の違反; 非常にまれに - 祝福。

一般的な状態の障害：まれに、無力症。

*副作用は薬物の登録後に観察された。 登録後の期間中に自発的なコミュニケーションによってデータが得られたことから、タムスロシンとソリフェナシンを服用することで、頻度と原因と結果の関係を特定することは困難です。

ソリフェナシン+タムスロシン併用の長期安全性データ

ソリフェナシン+タムスロシンの組み合わせによる1年間の治療中に観察された有害反応のタイプおよび頻度は、12週間の試験で観察されたものと一致した。 この組み合わせは耐容性が良好であり、長期投与に伴う特異的な望ましくない反応はなかった。

インタラクション

CYP3A4およびCYP2D6の阻害剤との相互作用

CYP3A4アイソザイムの強力な阻害剤であるソリフェナシンとケトコナゾール（1日当たり200mg）の同時使用は、可溶化剤AUCを2倍に増加させ、1日当たり400mgの用量を3倍増加させた。

タムスロシンとケトコナゾールの同時使用は、1日400mgの用量で、タムスロシンのCmaxおよびAUCのそれぞれ2.2倍および2.8倍の増加をもたらす。

ソリフェナシン+タムスロシンとベラパミル（中等度インヒビターCYP3A4）の併用療法を併用すると、タムスロシンのCmaxおよびAUCが2.2倍、ソリフェナシンが約1.6倍増加します。

タムスロシンとCYP2D6パロキセチン（20mg /日）の強力な阻害剤との同時投与は、タムスロシンのCmaxおよびAUCのそれぞれ1.3倍および1.6倍の増加をもたらす。

ソリフェナシンおよびタムスロシンはCYP3A4アイソザイムによって代謝されるので、CYP3A4アイソザイム誘導物質（例えばリファンピシン）との薬物動態相互作用が可能である。

その他のやりとり

ソリフェナシン：

- 胃腸管（例えば、メトクロプラミド、シサプリド）の運動性を刺激する薬物の効果を減少させることができる。

- インビトロ研究は、治療濃度において、ソリフェナシンがアイソザイムCYP1A1 / 2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1または3A4を阻害しないことを示している。 したがって、ソリフェナシンがこれらのアイソザイムによって代謝される薬物のクリアランスを変化させることは考えにくい。

ソリフェナシンを摂取しても、R-またはS-ワルファリンの薬物動態またはPVへの影響は変化しない。

ソリフェナシンを服用してもジゴキシンの薬物動態に影響はありません。

タムスロシン：

- 他のα1-アドレナリン遮断薬の併用投与は降圧効果をもたらすことがある。

- ジアゼパム、プロプラノロール、トリクロロメチアジド、クロロマジノン、アミトリプチリン、ジクロフェナク、グリベンクラミド、シンバスタチンおよびワルファリンは、インビトロでヒト血漿中の遊離タムスロシン分画を変化させない。 また、タムスロシンは、ジアゼパム、プロプラノロール、トリクロロメチアジドおよびクロロマジノンの遊離画分も変化させない。 ジクロフェナクおよびワルファリンは、タムスロシンの排出速度を増加させることができる。

- フロセミドとの同時投与では、濃度がわずかに低下しましたが、薬物の濃度が正常範囲内にとどまるため、用量の変更は必要ありません。

- インビトロ研究は、治療濃度において、タムスロシンがアイソザイムCYP1A1 / 2,2C9,2C19,2D6,2E1または3A4を阻害しないことを示している。 したがって、タムスロシンがこれらのアイソザイムによって代謝される薬物のクリアランスを変化させることは考えにくい。

- タムスロシン、アテノロール、エナラプリルまたはテオフィリンの任命とともに、相互作用は見出されなかった。

過剰摂取

症状 ソリフェナシンとタムスロシンの併用が過剰になると、重度のm-ホロノブロキルユキミ違反と急性低血圧が伴うことがあります。 臨床試験で誤って採取された最も高い用量は、ソリフェナシン126mgおよびタムスロシン5.6mgであった。 この用量は耐容性が良好であり、16日間軽度の口が乾燥するという望ましくない現象が1つあった。

処理。 過剰摂取の場合、活性炭を処方し、胃を洗浄する必要がありますが、嘔吐を引き起こさないでください。 他のm-holinoblokatorovの過剰投与の場合と同様に、症状は以下のように治療すべきである：

- 中心起源の重度のm-コリノブロック効果（幻覚、顕性興奮） - フィゾスチグミンまたは活性炭。

- 痙攣または重度の興奮を伴う - ベンゾジアゼピン類;

- 呼吸不全を伴う - 人工呼吸;

- 頻脈と - 必要に応じて対症療法。 タムスロシンとの同時の過剰投与は潜在的に重度の低血圧につながる可能性があるため、ベータブロッ