使用のための指示：Sertican

剤形：錠剤; 分散性錠剤

活性物質：エベロリムスム

ATX

L04AA18エベロリムス

薬理学的グループ：

免疫抑制剤

病因分類（ICD-10）は、

T86.1腎臓移植の死および拒絶反応：移植された腎臓の急性拒絶反応; 同種腎移植後の患者における難治性組織拒絶反応

T86.2心臓移植の死と拒絶

Z94.0移植された腎臓の存在：同種腎臓移植; 同種異系移植; 腎臓同種移植; 腎臓の同種異系移植; 腎移植

Z94.1移植された心臓の存在：心臓移植

組成

錠剤は分散性である - 1タブ。

活性物質：エベロリムス0.1mg; 0.25mg

補助物質：ブチルヒドロキシトルエン; ラクトース一水和物; ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム; 二酸化ケイ素コロイド状無水物; クロスポビドン; 無水乳糖

錠剤 - 1つのテーブル。

活性物質：エベロリムス0.25mg; 0.5mg; 0.75mg; 1 mg

補助物質：ブチルヒドロキシトルエン（活性物質の投与量による） - 0.025 / 0.05 / 0.0725 / 0.1mg; ラクトース一水和物2.225 / 4.45 / 6.675 / 8.9mg; ヒプロメロース - 10/20/30/40 mg; ステアリン酸マグネシウム0.4 / 0.625 / 0.938 / 1.25mg; クロスポビドン - 16/25 / 37.5 / 50mg; ラクトース無水物 - 51.1 / 74.375 / 111.562 / 148.75mg

剤形の説明

0.25mgの錠剤：円形、平ら、白から黄色、斜めの縁、大理石が許容され、片側に「C」と記されている「NVR」。

0,5 mgの錠剤：丸みを帯びた、平らな、白から黄色の色、斜角を付けられた縁、大理石は片側が「CH」を表し、他方は「NVR」である。

0.75 mgの錠剤：丸みを帯びた、平らな、白から黄色の色、斜角を付けた縁、大理石は片側が「CL」、他は「NVR」と表示される。

錠剤1mg：丸い、平らで、白から黄色の色、斜めの縁、大理石が許され、一方の側には「CU」のマーキングがあり、他方の側には「NVR」がある。

分散可能な錠剤0.1mg：円形、平ら、白色から黄色の色、斜めの縁、大理石が許容され、片側に「I」、他に「NVR」と記される。

分散可能な錠剤0,25 mg：丸い、平らな、白から黄色の色、斜めの縁、大理石の許された、片側に「JO」と印をつけた、「NVR」。

薬理学的効果

行動様式 - 免疫抑制的である。

薬力学

Sertican（登録商標） - エベロリムスの活性物質は、増殖性シグナルの阻害剤である。 エベロリムスは、T細胞の抗原活性化された増殖を阻害することによって免疫抑制効果を有し、したがってIL-2（IL-2およびIL-15などの特定のIL-T細胞）によるクローン増殖を抑制する。 エベロリムスは、細胞内シグナル伝達経路を阻害し、これは通常、これらのT細胞増殖因子の対応する受容体への結合によって誘発される細胞増殖をもたらす。 エベロリムスを用いたこのシグナルの遮断は、細胞サイクルのG1期における細胞分裂を停止させる。

分子レベルで、エベロリムスは、細胞質タンパク質FKBP-12と複合体を形成する。 エベロリムスの存在下では、増殖因子によって刺激されるp70 S6キナーゼのリン酸化の阻害が起こる。 p70 S6キナーゼのリン酸化はFRAP（いわゆるm-TOR）の制御下にあるので、これらのデータはエベロリムス-FKBP-12複合体がFRAPに結合することを示唆している。 FRAPは、細胞の代謝、増殖および増殖を制御する重要な調節タンパク質である。 したがって、FRAPの機能の侵害は、エベロリムスによって引き起こされる細胞周期の停止を説明する。 したがって、エベロリムスは、シクロスポリンとは異なる作用機序を有する。 同種移植の前臨床モデルでは、エベロリムスとシクロスポリンとの組み合わせのより高い有効性が、それぞれの単離された使用と比較して示された。

エベロリムスの効果は、T細胞への影響に限定されない。 これは、増殖因子によって刺激された造血細胞および非造血細胞（例えば、平滑筋細胞）の両方の増殖を阻害する。 成長因子によって刺激され、血管の平滑筋細胞の増殖は、内皮細胞への損傷によって引き起こされ、新生内膜形成をもたらすが、慢性拒絶反応の病因に重要な役割を果たす。

実験的研究において、大動脈同種移植片を有するラットにおける新生内膜形成の阻害が示された。

薬物動態

吸引。 経口投与後、Cmaxは1〜2時間後に達成される。 移植後の患者において、血液中のエベロリムスの濃度は、0.25〜15mgの用量範囲の用量に比例する。 AUCインジケータに基づいて、分散性錠剤の相対的バイオアベイラビリティは、錠剤と比較して90％である。

食物の影響：エベロリムスのCmaxおよびAUCは、非常に脂肪の多い食品を含む錠剤を摂取すると、それぞれ60％および16％減少した。 変動性を最小限に抑えるために、Sertopic®の調製は食物の有無にかかわらず行うべきである。

分布。 血液中のエベロリムスの濃度と血漿中のその濃度の比は、17〜73％の範囲であり、5〜5000ng / mlの範囲の濃度に依存する。 健康なボランティアおよび肝臓機能の中程度の障害を有する患者では、血漿タンパク質結合は約74％である。 維持療法における腎臓移植後の患者の最終段階におけるVSSは（342±107）lである。

代謝。 エベロリムスは、CYP3A4およびP-糖タンパク質の基質である。 ヒトに見られる代謝の主な方法は、モノヒドロキシル化およびO-脱アルキル化であった。 2つの主要な代謝産物は、環状ラクトンの加水分解によって形成される。 いずれも有意な免疫抑制作用を示さない。 全身血流には主にエベロリムスが存在する。

排泄。 サイクロスポリンを投与した移植後、患者に放射性標識エベロリムスを1回投与した後、大便中に放射能の80％が検出され、少量（5％）が尿中に排泄された。 変化していない物質は、尿中または糞便中で決定されなかった。

平衡状態における薬物動態

シクロスポリンを1日2回、マイクロエマルションの形で投与した腎臓および心臓移植患者の薬物動態は同等であった。 平衡状態は、4日目に達成され、最初の投与後の血液中の濃度よりも2〜3倍高い濃度で血液中に累積された。 薬物を服用した後、Tmaxは1〜2時間である。 薬物を1日2回、0.75および1.5mgの用量で摂取する場合、平均Cmax値は（11.1±4.6）ng / mlおよび（20.3±8,0）ng / mlであり、AUCの平均値は（75±31 ）ng×h / mlおよび（131±59）ng×h / mlである。 薬物を1日2回、0.75および1.5mgの用量で摂取する場合、血液中のCエベロリムスは平均してそれぞれ4.1±2.1ng / mまたは（7.1±4.6）ng / mlである（C 0-基礎濃度、次の用量を服用する前の朝に決定される）。 エベロリムス曝露は、移植後最初の1年間は常に安定しています。 C0はAUCと高度に相関し、相関係数は0.86〜0.94の範囲であった。 移植後の患者の薬物動態の分析に基づいて、総クリアランスは8.8 l / h（範囲 - 27％）であり、中央の見かけのVSSは110 l（範囲 - 36％）である。 T1 / 2は（28±7）hである。

特別な臨床事例における薬物動態

肝臓の機能不全。 中等度の肝障害を有する8人の患者（チャイルド・プー（Child-Pough）のクラスB）において、エベロリムスのAUCは、8人の健康なボランティアのそれに比べて約2倍増加した。 AUC指数は、血清ビリルビン濃度およびPV上昇と正の相関を示し、血清アルブミン濃度と負の相関があった。 ビリルビンの濃度が>34μmol/ LでPVが> INR（延長> 4秒）および/またはアルブミン濃度が<35g / Lである場合、中等度の肝障害を有する患者ではAUCが増加する傾向があった。 AUCに対する重度の肝機能不全（クラスC Child-Pugh）の影響は研究されていないが、中程度の肝不全の影響よりもおそらく同じかそれ以上である。

腎機能の障害。 移植後の腎不全（C1クレアチニン - 11-107ml /分）は、エベロリムスの薬物動態パラメーターに影響しなかった。

小児科。 エベロリムスのClは、患者の年齢（1〜16歳）、体表面積（0.49〜1.92m 2）および体重（11〜77kg）に直線的に依存して増加した。 平衡状態では、Clは（10.2±3.0）l / h / m2、T1 / 2-（30±11）hであった。

1年から16歳までの腎臓移植後の19人の新生児患者は、シクロスポリンを0.8mg / m 2（最大1.5mg）の用量で1日2回投与できる錠剤形態のSertican（登録商標）マイクロエマルジョン。 これらの患者では、エベロリムスのAUCは（87±27）ng×h / mlであり、成人では0.75mg /日を受けたものと一致していた。 平衡状態では、基礎濃度は（4.4±1.7）ng / mlであった。

成人患者。 16〜70歳の成人患者では、エベロリムスのクリアランスが年間0.33％減少した（用量調整は必要ない）。

薬物動態の母集団分析に基づいて、合計C1はネゴイド種族の患者で平均20％高かった。

効率への影響。 移植後6ヶ月の腎臓および心臓のレシピエントにおいて、エベロリムスの基礎濃度と、生検によって確認された急性拒絶および血小板減少の頻度との間に関係が確立された。

表

セラチタンの薬の表示

低および中程度の免疫学的リスクを有する成人レシピエントにおける腎臓移植および心臓移植の拒絶の防止は、マイクロエマルジョンおよびGCSの形態のシクロスポリンによる基本的な免疫抑制療法を受ける。

小児および青少年におけるセラチカン（登録商標）の使用に関するデータは、このカテゴリーの患者における薬物の使用を推奨するには不十分である。 しかしながら、腎臓移植のための小児科における薬物の使用に関するデータは限られている。

禁忌

エベロリムス、シロリムスまたは薬剤の他の成分に対する過敏症。

慎重に：

重度の肝不全（肝機能障害を有する患者におけるエベロリムスの安全性および有効性は研究されていないため、血漿中のその濃度を注意深く監視することが推奨される）。

ガラクトースに対する不耐性、重度のラクターゼ欠乏、またはグルコース - ガラクトース吸収不良に関連するまれな遺伝性障害;

小児および青年（Sertican®（登録商標）の使用に関するデータは、このカテゴリーの患者における薬物の使用を推奨するには不十分である）。 しかし、腎臓移植のための小児科での薬物使用に関するデータは限られている。

腎機能に悪影響を与える他の薬物の同時使用。

すべての患者は、腎機能の定期的なモニタリングが推奨されています。 血清クレアチニン濃度が増加すると、特にシクロスポリンの用量を減らすために、免疫抑制療法のレジメンを修正することが考慮されるべきである。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中のSertican®の使用に関するデータは欠けています。

実験的研究では、胚毒性および胎児毒性を含む、繁殖能力に対する毒性作用の存在が示されている。 人間に潜在的なリスクがあるかどうかは不明です。 治療から期待される利益が胎児の潜在的なリスクを上回らない限り、Sertican®は妊婦に使用しないでください。

妊娠中の女性は、Sertican®の治療中および治療終了後8週間以内に有効な避妊方法を使用することを推奨する必要があります。

エベロリムスがヒトの母乳中に排泄されているかどうかは分かっていません。

実験的研究では、エベロリムスおよび/またはその代謝物が授乳中のラットのミルクに迅速に浸透することが示された。 したがって、Sertopic®を投与された女性は母乳育児をすべきではありません。

副作用

有害反応の発生率に関するデータは、3回の臨床試験（1199人の患者からのデータを組み合わせた）の間に得られた。 Sertican®を1.5または3Mgの用量で投与したこれらの無作為化二重盲検、制御多施設共同臨床試験（腎臓移植を新たに受けた患者2例および心臓移植を受けた患者1例）において、マイクロエマルジョンおよびGCSの形態のシクロスポリンと組み合わせて、少なくとも12ヶ月間、1日1回投与する。

また、2回の公開試験で有害反応の発生率に関するデータが得られた。この試験では、腎臓移植を初めとする患者において、シクロスポリンと併用してSertican（登録商標）を1.5および3mg /日の用量で使用した場合の有効性および安全性が、研究された。

望ましくない反応の頻度を決定するために、以下の基準を使用した：非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≥1/100、<1/10）; 時には（≧1/1000、<1/100）; まれに（≧1/10000、<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）。

以下は、フェーズⅢ臨床試験（腎臓移植または心臓移植）で文書化されているSeretican®の使用と関連している可能性がある、あるいは多分おそらく、望ましくない反応です。

感染症：しばしばウイルス性、細菌性および真菌性の感染症、敗血症; 時には創傷感染症。

造血系およびリンパ系から：非常に頻繁に - 白血球減少症; しばしば - 血小板減少症1、貧血1、凝固障害、血栓性血小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群; 時々溶血する。

内分泌系から：ときには男性の性腺機能低下症（テストステロンレベルの低下、LHレベルの上昇）。

代謝障害：非常に頻繁に - 高コレステロール血症、高脂血症; しばしば高トリグリセリド血症。

脈管系の側から：しばしば - 血圧の上昇、リンパ節3、静脈血栓症。

呼吸器系から：しばしば肺炎。 ときどき - 間質性肺疾患、肺胞蛋白症。

消化器系から：しばしば - 腹痛、下痢、吐き気、膵炎、嘔吐。

肝胆道系から：時には肝炎、肝臓の違反、黄疸、ALT、ACT、GGTのレベルの上昇。

皮膚および皮下組織から：しばしば - 血管浮腫、にきび、手術創からの合併症; 時には - 発疹。

筋骨格系から：時には筋肉痛。

泌尿器系から：頻繁に - 尿路感染症; 時折、腎尿細管、腎盂腎炎の壊死。

その他：しばしば腫れ、痛み。

注意：

図1に示すように、用量依存的効果が確立されたか、またはこの現象は、3mg /日の用量で薬物を投与された患者においてはるかに頻繁に観察された。

心臓移植のための2。

腎臓移植のための3。

4が主にACE阻害剤を併用している患者に投与された。

患者が少なくとも1年間観察されたコントロールされた臨床試験において、Sertican（登録商標）薬剤（1.5または3mg /日）を他の免疫抑制剤と併用した患者の1.4％においてリンパ腫またはリンパ増殖性疾患が発生した。 悪性皮膚病変は、1.3％の患者および他のタイプの悪性腫瘍で記録され、患者の1.2％で記録された。

これらの有害事象の発生は、免疫抑制療法の程度および期間に依存し得る。 主な研究では、Serritan（登録商標）調製物を投与された患者において、コントロール群よりもマイクロエマルジョンの形態のシクロスポリンの全量と組み合わせて、血清クレアチニン濃度の増加がより頻繁に観察された。 有害事象の全体的発生率は、マイクロエマルションの形態のシクロスポリンの用量を減少させると低下した。

シクロスポリンの減少した用量と共に薬物を使用した研究でのSertican（登録商標）調製物の安全性プロファイルは、標準用量のシクロスポリンが投与された3つの主な研究と同じであった。 しかしながら、Serrican（登録商標）をシクロスポリンの用量を減らして使用すると、血漿中のクレアチニン濃度の増加は他の第III相試験よりも少なく、平均および中央値の血漿クレアチニン濃度が観察された。

Sertican（登録商標）製剤を含むm-TOR阻害剤の使用により、肺実質の病変、例えば肺実質の炎症（肺炎）および/または非感染性病因の肺線維症は、致命的な結果。 ほとんどの場合、Sertican（登録商標）での治療の撤回および/またはGCSの使用後、これらの望ましくない反応の消失が認められた。

インタラクション

エベロリムスは、主に肝臓で代謝され、CYP3A4アイソザイムの関与により腸壁においてある程度まで代謝される。 また、エベロリムスは、P糖タンパク質担体タンパク質の基質である。 結果的に、CYP3A4および/またはP-糖タンパク質と相互作用する調製物は、全身的に吸収されたエベロリムスの吸収およびその後の除去に影響を及ぼし得る。 CYP3A4の強いインヒビターまたはインヒビターとSermican®製剤の併用はお勧めしません。 P-糖タンパク質阻害剤は、腸細胞からのエベロリムスの放出を減少させ、血清中のエベロリムスの濃度を増加させることができる。 インビトロエベロリムスは、これらの酵素の関与により放出される薬物の血漿濃度を潜在的に上昇させるCYP3A4およびCYP2D6の競合阻害剤であった。 従って、治療指数が狭いCYP3A4およびCYP2D6基質と同時にSerticanを使用する場合は注意が必要です。 全てのin vivo相互作用は、シクロスポリンの同時使用なしで行われた。

シクロスポリン（CYP3A4 / P-糖タンパク質の阻害剤）。 シクロスポリンの同時使用により、エベロリムスの生物学的利用能が有意に増加した。 健康なボランティアでの単回投与試験では、マイクロエマルション（Sandimmun Neoral）の形態のシクロスポリンは、エベロリムスAUCを使用に比べて168％（46％から365％）、Cmaxを82％（25％から158％唯一のエベロリムスです。 シクロスポリンの用量を変更する場合、エベロリムスの投薬レジメンの補正が必要となることがある。

シクロスポリンの薬物動態に対するSeretican（登録商標）の効果の臨床的意義は、マイクロエマルションの形態でシクロスポリンを投与された腎臓および心臓移植患者においては最小限である。

リファンピシン（誘導物質CYP3A4）。 リファンピシンの複数回投与による以前の治療を受けた健常ボランティアでは、セリタン製剤の単回投与でのその後の適用で、エベロリムスのClの約3倍の増加が観察され、Cmaxの58％およびAUCの減少が観察された63％。 Serifanとリファンピシンの併用はお勧めしません。

アトルバスタチン（基質CYP3A4）またはプラバスタチン（P-糖タンパク質基質）。 アトルバスタチンまたはプラバスタチンを含む医薬品Sertican（登録商標）の単回投与を健康なボランティアに投与した場合、血漿中のHMG-CoAレダクターゼの全体的な生物反応性だけでなく、アトルバスタチン、プラバスタチンおよびエベロリムスの薬物動態学的効果も検出されなかった。 しかしながら、これらの結果は、他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤に外挿することはできない。

HMG-CoAレダクターゼ阻害薬を投与された患者は、上記の薬剤の使用説明書に従い、横紋筋融解および他の有害事象についてモニタリングされるべきである。

もう一つの可能な相互作用。 CYP3A4およびP-糖タンパク質の中程度の阻害剤は、血液中のエベロリムスの濃度を増加させることがある（例えば、抗真菌剤：フルコナゾール、マクロライド抗生物質 - エリスロマイシン、CCB-ベラパミル、ニカルジピン、ジルチアゼム、プロテアーゼ阻害剤 - ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル）。

CYP3A4誘導物質は、エベロリムスの代謝を高め、血液中のエベロリムスの濃度を低下させることができる（例えば、セントジョンズワート、抗痙攣薬 - カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン; HIV-エファビレンツの治療薬、ネビラピン）。

グレープフルーツおよびグレープフルーツジュースはシトクロムP450およびP-糖タンパク質の活性に影響を与えるので、Sertican®という薬の使用の背景からそれらの使用を避けるべきです。

予防接種。 免疫抑制剤は、ワクチン接種中の応答に影響を及ぼすことがある。 Sertican®（登録商標）での治療の背景に対して、予防接種は有効性が低い可能性がある。 生ワクチンの使用は避けるべきである。

投与と投与

内部 - 食べ物と一緒に、またはいつも食べ物なしで。

成人。 腎臓移植および心臓移植を受けた患者のための薬物の推奨初期投与量は、0.75mg /日である。 移植後、できるだけ早く薬剤を使用すべきである。 Sertican®の1日用量は、常に2回に分けられます。 Sertican（登録商標）は、マイクロエマルジョンの形態のシクロスポリンと同時に投与される。 達成される血漿濃度、忍容性、治療に対する個々の反応、併用薬物療法の変化および臨床状況を考慮して、Sertican（登録商標）の薬剤の投与計画を調整することが必要な場合がある。 投薬レジメンの補正は、4-5日の間隔で行うことができる。

ネグロイド競争の代表者。 生検で確認された急性拒絶反応の発症の頻度は、残りのものよりもNegroidレースの方が高かった。 限られた情報によれば、ネグロイドレースの代表者は、推奨成人投薬量でこの薬剤を受けている他の患者と同じ効果を達成するために高用量のSertican®を必要とするかもしれない。 有効性と安全性に関する現在入手可能なデータは、ネゴウド競争の代表者のエベロリムスの使用に関する特定の推奨を提供するには不十分である。

高齢者（65歳以上）の患者。 65歳以上の患者にSertican®を使用する臨床経験は限られています。 しかし、65歳以上70歳未満の患者では、若年成人患者と比較してエベロリムスの薬物動態に明確な差はなかった。

腎機能障害を有する患者。 腎機能障害患者では、用量調整は必要ありません。

肝機能の侵害に対する申請 肝不全の患者は、全血中のエベロリムスの基礎濃度を注意深く監視すべきである。 軽度または中等度の肝機能障害（児童・糞便尺度のグレードAまたはB）の患者では、以下の2つの指標の組み合わせがある場合、セリチーン薬の用量は平均用量と比較して約2倍に減らす必要があります。ビリルビン>34μmol/ L（> 2mg / dL）、アルブミン<35g / l（<3.5g / dl）、MHO（INR、国際標準化比）> 1.3（IV> 4s）。 用量のさらなる滴定は、治療的モニタリングのデータに基づいて行われる。 重度の肝不全の患者（小児 - 甲状腺のクラスC）では、エベロリムスは研究され{