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使用のための指示:Soliris

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剤形:輸液用濃縮液

活性物質:エクリズマブ

ATX

L04AA25エキュリスマブ

薬理学的グループ:

免疫抑制剤

病因分類(ICD-10)は、

D59.3溶血性尿毒症症候群:溶血性尿毒症症候群; ガッサー病; ガセア症候群; ガッサー・カレラ病

D59.5発作性夜行性ヘモグロビン尿症[Marietaafy- Micheli ]:マリエタフィー - ミケリ症候群; 発作性ヘモグロビン尿症(夜間および寒冷)

組成

輸液用濃縮液 - 1 ml

活性物質:エクリズマブ10 mg

補助物質:リン酸二水素ナトリウム一水和物0.46mg; リン酸水素ナトリウム7水和物-1.78mg; 塩化ナトリウム8.77mg; ポリソルベート80 - 0.22mg; 注射用水 - 1 mlまで

剤形の説明

無色の溶液を透明にする。

特性

Ekulizumabは、ヒト補体C5タンパク質に結合し、補体媒介性細胞溶解の活性化を抑制する、組換えヒト化モノクローナル抗体-κ-免疫グロブリン(IgG2 / 4k)である。 抗体は、ヒト抗体の軽鎖および重鎖の可変領域に埋め込まれたヒトIg定常領域および相補的決定性マウス免疫グロブリン領域からなる。 エクリズマブの組成は、2つの重鎖、それぞれ448アミノ酸、および214アミノ酸を有する2つの軽鎖を含む。 分子量は147870Daである。

エクルリズマブは、マウス骨髄腫株NS0細胞培養物中で産生され、親和性およびイオン交換クロマトグラフィーによって精製される。 この物質の生産プロセスには、特異的な不活性化およびウイルス除去のプロセスも含まれる。

薬理学的効果

行動様式 - 免疫抑制的である。

薬力学

Ekulizumabは、そのC5成分に対して高い親和性を有するヒト補体の末端複合体の活性を抑制する。 その結果、C5成分のC5aおよびC5bへの分裂および補体C5b-9の末端複合体の形成が完全にブロックされる。 したがって、エクリズマブは、発作性夜間血色素尿症(APG)患者の血液中の補体活性の調節を回復し、血管内溶血を防止し、また、異型溶血性尿毒症症候群(AGU)患者の末端補体複合体の過剰活性化を防止する。病気の原因は遺伝的に決定された調節不全補体系である。 他方、末端補体複合体の欠損は、カプセル化された微生物による感染、主に髄膜炎菌感染の発生の増加を伴う。 この場合、エクリズマブは、微生物のオプソニン化および免疫複合体の排除に必要な早期補体活性化産物の内容を維持する。

Soliris(登録商標)の調製を伴う患者の任命は、末端補体複合体の活性の迅速かつ安定した低下を伴う。 APGを有するほとんどの患者において、血漿中のユークリズマブの濃度は、末端補体複合体の活性化によって誘導される血管内溶血を完全に阻害するのに十分な約35μg/ mlである。

AGUを有する患者では、補体の慢性の制御不能な活性化が血栓性細小血管新生(TMA)の発症を誘導し、Soliris(登録商標)による治療の背景に対しても阻止される。 推奨用量でのSoliris(登録商標)の調製を受けた全ての患者は、末端補体複合体の活性の迅速で安定した減少を有した。 AChSを有する全ての患者において、血漿中のユクリツマブの濃度は、末端補体複合体の活性を事実上完全に阻害するのに十分な50-100μg/ ml程度である。

実験的研究の結果は、交差反応性の存在および生殖毒性の徴候を示さなかった。 ekulizumabの遺伝毒性、その発癌性および動物への妊娠への影響は研究されていない。

臨床的有効性および安全性

APG。 APG患者および溶血患者におけるSoliris®の有効性と安全性は、二重盲検、プラセボ対照の26週間の試験(Triumph、87人の患者)、52週間の無作為無作為試験(Sheperd、97人の患者)、および最初の2つの研究の患者および第2相の研究の11人の患者を含む公開された広範な研究であった。

Soliris(登録商標)の調製を受けた患者は、LDH活性によって測定された血管内溶血の有意な安定した減少(86%、p <0.001)を示した。 結果として、ヘモグロビンの安定化および輸血の必要性の減少によって確認された貧血の重篤度が減少した。 患者は、衰弱の減少および生活の質の改善を認めた。 血栓塞栓合併症の頻度は減少した。

国際的な観察研究である「APGを有する患者の登録」(M07-001)は、肛門部の輸血を受けていない患者の有効性を評価したが、能動的溶血はLDHレベルの1.5倍の上昇により確認された貧血(ヘモグロビン<100g / l)、重度の血管合併症(血栓症を含む)、嚥下障害または勃起不全を含むが、これらに限定されるものではない。

この研究では、このような患者にSoliris(登録商標)という薬剤を指定した場合、溶血(LDHを低下させるために評価を行った)およびそれに伴う疲労を含む臨床症状が有意に低下した(p <0.001)。

ソリリス®の有効性と安全性は、APG患者の小児集団で評価された(M07-005試験)。 11〜17歳の患者7人が12週間Soliris®を投与されました。 推奨された投薬レジメンに従って、Soliris(登録商標)を用いた治療は、LDHによって測定された血管内溶血の減少を伴った。 また、患者の全体的な状態の改善である輸血の数または総排除の有意な減少もあった。 この試験におけるエクリズマブの有効性は、成人患者のエフリズマブ試験で得られた効果と同等であった(Triumph C04-001およびShepherd C04-002)。

AGU

Soliris®の有効性と安全性は、合計100人の患者を有する成人および小児集団の前向き臨床試験で研究されました。 試験では、新たにASUSと診断された患者、TMAの徴候(血小板減少が150,000 /μL未満、LDHおよびUGNより高いクレアチニン)、および明らかな血液学的症状のない長期AGUの患者が参加した。

Soliris(登録商標)での治療開始後、全ての患者において末端補体複合体の活性の低下が達成された。 血小板数の正常化も観察された(2件の研究 - それぞれ患者の82および90%)、2年間持続した(それぞれ88および90%の患者)。 伝導療法は、補体介在性TMAの阻害をもたらし、2年間持続するTMA症状(それぞれ患者の80%および88%)の欠如をもたらした:患者の88%および95%。

ソリリス®による治療中に、計算された糸球体濾過率(rSCF)のレベルによって評価された腎機能の有意な改善があった:rSCP> 15mL /分/1.73m 2の改善が4および53の両方の研究で観察されたそれぞれ59%および40%の患者で2年間持続した。 血液学的パラメーターの正常化は、患者の88%および90%においてそれぞれ2年間陽性動態を有する両研究において、それぞれ患者の76%および90%に達した。

薬物動態

代謝。 細網内皮系の細胞におけるリソソーム酵素の作用下にあるヒト抗体は、小さなペプチドおよびアミノ酸まで切断される。

排泄。 エクリズマブの排泄方法を評価する特別な研究は行われていない。 大きな分子量(148kDa)のために、エクリズマブは尿中で変わらず排泄されない。 平均クリアランスは(0.31±0.12)ml / h / kgであり、平均Vdは(110.3±17.9)ml / kgであり、平均T1 / 2は(11.3±3.4)日である。 これらのデータに基づいて、49〜56日後に平衡状態に達する。

エクリズマブの薬力学的活性は、血漿中のその濃度に正比例していた。 血漿≧35μg/ mlにおけるエクリズマブの濃度を維持しながら、大多数の患者は溶血活性のほぼ完全な遮断を有していた。

M07-005試験では、APG患者の小児集団におけるエクリズマブの薬物動態のパラメータを評価した。 11〜17歳の7人の患者において、推奨される投薬計画は体重に依存して、ユーキュリズマブの最低クリアランスは0.0105 l / hであった。

肝臓または腎臓の性別、人種、機能的活動に対するSoliris(登録商標)の薬物動態の依存性は研究されていない。

薬Solirisの表示

発作性夜行性ヘモグロビン尿症(血流障害およびそれに付随する臨床症状を有する患者において、Soliris(登録商標)の有効性が確認されており、異常血流の必要性にかかわらず、この疾患の高い活性を示す)。

異型溶血性尿毒症症候群。

禁忌

ekulizumab、マウス起源のタンパク質または薬剤の他の成分に対する感受性の増加。

母乳育児期間

発作性夜間ヘモグロビン尿症患者

活動性感染Neisseria meningitidis;

髄膜炎菌に対するワクチン接種の欠如。

非定型溶血性尿毒症症候群

活動性感染Neisseria meningitidis;

ワクチン接種後2週間以内に、髄膜炎菌に対する予防接種の欠如または抗生物質治療の適切な予防経路を受けられないこと。

慎重に:製剤Soliris®の作用機序を考慮して、活動的な全身感染症の患者には慎重に処方されなければなりません。 肝機能や腎機能障害のある患者(臨床経験の欠如による)。

妊娠中および授乳中のアプリケーション

妊娠中のこの薬剤の管理研究はなかった。

ヒトIgGが胎盤障壁を通過することが知られており、したがって、エクリズマブは潜在的に胎児の血液中の補体の末端活性を阻害することができる。 母親への利益が胎児への可能性のあるリスクを超える場合を除き、Soliris®は妊娠中は使用しないでください。

エチリツマブが母乳に浸透するかどうかは確かではありませんが、薬物の潜在的な望ましくない影響を考慮して、服薬中および授乳終了後5ヶ月以内に母乳育児を中止することが推奨されます(「禁忌」を参照)。

副作用

エクリズマブの治療における最も一般的な有害事象は頭痛(主に治療の初期サイクルに記載)であった。 最も深刻な望ましくない現象は、髄膜炎菌性敗血症であった。

以下は、臓器および器官の病変(MedDRA)および頻度別WHO分類に従って、エクリズマブを投与されたAPGまたはAGU患者の臨床試験中および市販後に示された有害反応の要約データである:非常に頻繁(1 / 10)。 頻繁に(≥1/100、<1/10); まれに(1/1000、<1/100); まれに(≥1/ 10000、<1/1000)、ごくまれに(<1/10000)。

血液およびリンパ系の部分で:しばしば - 白血球減少症、血小板減少症、溶血*; まれに - 凝固障害、赤血球の凝集、血液凝固障害、貧血、リンパ球減少症。

良性、悪性および未指定の新生物:まれに - 骨髄異形成症候群、メラノーマ。

心臓から:まれに - 動悸感。

血管の側面から:頻繁に - 血圧の低下; まれに - 血腫、血圧上昇、悪性高血圧、潮紅、静脈疾患。

聴覚と迷路障害の臓器側から:耳にまれに聞こえる; めまい(前庭めまい)。

内分泌系から:まれに - 甲状腺機能亢進症。

視力器の側面から:頻繁に - 結膜の刺激、漠然とした視界。

消化管から:しばしば - 腹痛、便秘、下痢、消化不良、悪心、嘔吐; 頻度の低い - 鼓脹、胃食道逆流、歯肉の痛み、腹膜炎。

代謝と栄養の側面から:しばしば - 食欲の低下。 まれな - 食欲不振。

肝臓や胆道から:まれに - 黄疸。

神経系から:非常に頻繁に - 頭痛; しばしば末梢性のめまい、味覚異常; まれに - 失神、震え、感覚異常。

呼吸器系から、胸部および縦隔:しばしば咳、鼻粘膜の腫れ、喉頭および咽頭の痛み、呼吸困難、鼻漏; まれに - 喀血、咽喉で窒息。

精神障害:頻度の低い - 珍しい夢、不安、うつ、不眠、気分の揺れ、睡眠障害。

腎臓と尿路の側から:まれに - 血尿、排尿障害、腎障害。

皮膚および皮下組織から:頻繁に - 脱毛症、かゆみ、発疹; まれに - 蕁麻疹、皮膚炎、紅斑、斑状疱疹、皮膚色素沈着、多汗症、乾燥肌。

筋骨格系および結合組織から:しばしば関節痛、背痛、筋肉痛、頸部痛、四肢の痛み、骨の痛み、筋肉痙攣; まれに - 関節の腫れ、トリスマス。

伝染性および寄生虫性疾患:しばしば、上気道、尿路感染症を含む。 ウイルス性、鼻咽頭炎、気管支炎、口腔ヘルペス粘膜、髄膜炎菌性敗血症、細菌性関節炎、アスペルギルス症;膿菌、髄膜炎菌性髄膜炎、敗血症、敗血症性ショック、肺炎などの炎症性疾患の治療に使用することができる。

免疫系から:しばしばアナフィラキシー反応; まれに - 過敏症の反応。

性器と乳房から:まれに - 月経周期の侵害、自発勃起。

注射部位の一般的な障害および障害:しばしば、胸部の不快感、悪寒、衰弱、腫れ、発熱、無力症、インフルエンザ様症候群; まれに - 胸の痛み、感覚異常、挫傷、注射部位の痛み、熱感。

実験室および機器データ:多くの場合、クームスの積極的なテスト。 まれに、AST活性の増加、ALT活性の増加、GGT活性の増加、ヘモグロビンおよびヘマトクリット濃度の低下。

傷害、中毒および手技合併症:頻度の低い投与の部位での非特異的反応。

*詳細は、「追加情報」を参照してください。

追加情報

APGまたはAGU患者の全臨床試験中に記録された副作用のうち、最も重篤なものは髄膜炎菌性敗血症であった。 Soliris(登録商標)に対する抗体は、APG患者の2%および薬剤で処置したAGU患者の3%において測定された。 身体の免疫原性の増加は、すべてのタンパク質調製物の特徴である。

APG患者の定期的な用量のSoliris®の導入のミスまたは遅延の際に、溶血のケースが記録されました。

ASUS患者でSoliris®の投与量が不足または遅延した場合、血栓性細小血管新生の臨床症状が認められた。

子供。 安全性データの一般化分析は、11〜18歳の小児および成人APG患者の安全性プロフィールの差異を明らかにしなかった。 子供にはたいてい頭痛がありました。 研究によると、2〜18歳の小児では、安全性のプロファイルはASUSの成人患者のそれと変わらない。

他の病気の患者

他の臨床試験の安全性データ。 特発性膜性糸球体腎症のワクチン接種を受けていない患者の髄膜炎菌性髄膜炎の1例を、Soliris(登録商標)(11試験、716患者)およびAPGおよびAGU以外の6種の他の型の臨床試験からの全般的解析により明らかにした。

他の有害事象については、プラセボ群の2%以上の頻度で、APGのない患者(ソリリス®を受けた患者526人、プラセボを受けた患者221人)の全二重盲検プラセボ対照試験の分析で明らかになった以下の有害事象:上気道感染、発疹および病変。

インタラクション

医薬品。 ソリリス®は、0.9%塩化ナトリウム溶液、0.45%塩化ナトリウム溶液または5%デキストロース(グルコース)注射液とのみ混合できます。

投与と投与

IVは、25-45分間、大人の場合は1時間、子供の場合は1〜4時間で落とす。

APG。 成人患者(18歳以上)の治療コースには、4週間の初期サイクルとそれに続く維持療法のサイクルが含まれます。 最初のサイクルは600mgのSoliris(登録商標)であり、1週間に1回4週間である。 補助療法 - 第5週目に900mgのSoliris(登録商標)、続いて14日(±2)ごとに900mgのSoliris(登録商標)が続く。

18歳未満のAPG患者の場合、Soliris®の投与量は、子供の体重に応じて決定されます(表1)。

表 1

Plasmapheresisまたは交換血漿の輸血各血漿交換または血漿の交換輸血後60分以内に
≧600 mg各血漿交換または血漿の交換輸血ごとに600mg
新鮮凍結血漿の注入≧300 mg新たに凍結した血漿ごとに300mg新たに凍結した各血漿ユニットを注入する60分前

治療中のコントロール

ASUS患者の治療中に、TMAの症状をモニターする必要があります。 治療を中止するための医学的適応がある場合を除いて、Soliris®の生涯にわたる治療を推奨します。

Soliris(登録商標)製剤の希釈溶液の静脈内投与のために、送達制御された特殊注入システムを使用すべきである。 投与中に希釈薬物溶液を光から保護する必要はない。

薬物投与の終了後、患者を1時間監視しなければならない。 薬剤の投与中に有害事象が発生した場合、医師の判断により注入が完全に停止するまで、注入速度を低下させることができる。 Soliris®の投与率が低下すると、12歳〜18歳の成人と小児では2時間、12歳未満の小児では4時間を超えるべきではありません。

個々の患者群における適用の特異性

高齢者の患者。 この薬剤は、65歳以上の患者に投与することができる。 高齢患者は、この年齢群の患者を治療する臨床経験は限られているが、特別な投薬レジメンおよび特別な予防措置を遵守する必要はない。

腎機能障害を有する患者。 腎機能障害患者におけるSoliris®の用量の補正は必要ありません。

肝機能障害を有する患者。 肝機能障害患者におけるSoliris®の有効性と安全性に関する特別研究は実施されていません(「注意して」を参照)。

溶液の調製および注入に関する推奨事項

1つのシリンジまたはバイアルに、別の薬剤と静脈内投与用のSoliris®を混合しないでください。

ニードルを備えた滅菌注射器を使用して、Solialis®製剤でバイアル/フラスコの全内容物を集め、輸液でバイアルに推奨用量を移す。

ソリリス®を、0.9%塩化ナトリウム溶液、0.45%塩化ナトリウム溶液または5%デキストロース(グルコース)注射溶液で5mg / mlの最終濃度に希釈する。

最終濃度が5mg / mlになるように希釈したSoliris(登録商標)製剤の最終容量は、60ml(300mgの用量の場合)、120ml(600mgの用量の場合)、180mlの場合(900mgの用量の場合)および240ml(1200mgの用量の場合)。

完成した溶液は透明で無色でなければならない。 溶液が染色されるか、または可視の封入体が検出される場合、その使用は許可されない。 完成した溶液は、2〜8℃の温度で24時間以上保存するべきではない。投与の直前に、注入瓶の内容物を静かに振盪して、調製物および溶媒が確実に混合されるようにしなければならない。 注入中の溶液温度は20〜25℃であるべきである。

過剰摂取

ekulizumabの過剰摂取の症例は不明である。

特別な指示

Soliris®の使用は、医師の監督下で実施する必要があります。

薬を静脈内投与しないでください!

ソリリス®は、APG患者の貧血の構成要素には影響しません。

出産年齢の女性。 生殖年齢の女性は、Soliris®の治療中および完了後5ヶ月以内に確実な避妊方法を使用する必要があります。

髄膜炎菌感染:薬剤の作用機序Soliris®は、その背景にある髄膜炎菌感染(髄膜炎菌)を発症するリスクが増加します。 病原性として、非定型のもの、例えばY、W135およびXを含む任意の血清型が考慮され得る。 感染の可能性を減らすために、Soliris®を使用する2週間前に、すべての患者に髄膜炎菌ワクチンを接種する必要があります。

髄膜炎菌感染に対するワクチン接種2週間後より早くSoliris®治療を受けたASUS患者は、ワクチン接種後2週間以内に適切な予防的抗菌薬療法を受けるべきです。 全ての患者はまた、ロシア連邦の既存の基準に従って再ワクチン接種を受けるべきである。 血清型A、C、YおよびW135に対するコンジュゲート化4価ワクチンが最も好ましい。 場合によっては、予防接種は十分な防御効果を持たない。

この合併症の治療のために抗菌薬を選択する場合は、公式の勧告に厳密に従うことが必要です。

すべての患者には、髄膜炎菌感染の早期症状とすぐに医学的援助を求める必要性について知らされるべきである。

その他の全身感染症。 臨床試験では、Soliris®とプラセボを受けている患者の感染の発生率、重症度、または局在性の違いは明らかにされていませんが、Soliris®薬の作用機序は潜伏感染の可能性を示唆しています。

それにもかかわらず、患者は、Soliris®の治療の背景とその可能性のある症状に対して感染を活性化する可能性について警告を受けるべきである。

輸液反応。 IV調製物の導入Soliris(登録商標)は、他のタンパク質調製物の導入と同様に、アナフィラキシーを含む過敏反応を伴い得る。 重篤な輸液反応の場合には、Soliris(登録商標)での治療におけるこのような反応の発達に関する臨床データが不足しているにもかかわらず、薬剤を中止し、対症療法を処方する必要がある。

免疫原性。 Soliris(登録商標)(3.4%)およびプラセボ(4.8%)で処置した患者において、低い抗体力価を測定した。 Soliris®を投与されたASUS患者では、Soliris®製剤に対する抗体の出現は100例中3例(3%)であった。 ASUS患者では100例中1例が中和抗体の出現を記録した。 抗体力価と薬物の臨床効果またはその副作用との間に相関は見られなかった。

免疫。 Soliris®を使用した治療を開始する前に、APGおよびAGU患者はすべて、予防接種のための全国カレンダーに従って完全な予防接種を受けなければなりません。 さらに、Soliris(登録商標)での治療開始の少なくとも2週間前に、全ての患者には必ず髄膜炎菌ワクチン、好ましくは4価コンジュゲートを投与しなければならない。

髄膜炎菌感染に対するワクチン接種2週間後より前にSoliris®治療を受けた患者は、ワクチン接種後2週間以内に適切な予防的抗菌薬療法を受けるべきである。

18歳未満の患者は、全国予防接種スケジュールに厳密に従って、血友病性の桿菌および肺炎球菌に対して予防接種を受けなければならない。

抗凝固療法。 抗凝固療法の推奨事項は、Soliris®の任命に関連して変更すべきではありません。

APGの治療における実験室の制御。 血管内溶血の発現を制御するためのSoliris(登録商標)による治療の背景にあるAPG患者では、血清中のLDHの活性が必要である。 維持療法の期間中に用量を補正する必要がある場合、フレーム(14±2)日によって決定される薬物投与の頻度は、12日ごとに1回まで増加させることができる。

ASUSの治療における実験室の制御。 Soliris®による治療の背景にあるAGUの患者では、TMAは血小板数、乳酸脱水素酵素活性および血清クレアチニンの定期的モニタリングによってモニタリングされるべきである。 維持療法の期間中に用量を補正する必要がある場合、フレーム(14±2)日によって決定される薬物投与の頻度は、12日ごとに1回まで増加させるこӗ

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