使用のための指示：Pergoveris

ATXコードG03GA05フォリオトロピンアルファ

薬理学グループ

卵胞刺激および黄体化剤[視床下部、下垂体、ゴナドトロピンおよびそれらのアンタゴニストのホルモン]

病理分類（ICD-10）

Z31.1人工授精

卵のフェンス、ICSI（細胞質内精子注入）、卵巣刺激の制御、過排卵の制御、人工授精における過排卵の制御、授精の治療、人工受精、早産排卵、IVFプログラム、体外受精プログラム、

Z31.2インビトロ受精

自発性または誘導性の月経周期における黄体期のサポート、体外受精の準備中の黄体期のサポート、生殖技術、排卵過多、ECO、体外受精、体外受精における制御された排卵過多

組成

皮下投与用溶液の調製のための凍結乾燥物1バイアル。

活性物質：

フォリコトロピンアルファ150IU（11μg）

ルトロピンアルファ75IU（3μg）

補助物質：スクロース-30mg、リン酸水素ナトリウム二水和物-1.11mg、リン酸二水素ナトリウム一水和物0.45mg、メチオニン0.1mg、ポリソルベート20-0.05mg、pH6.5-7.5に濃縮されたリン酸、水酸化ナトリウム - 7.5

1fl。 溶剤含有：注射用水 - 1 ml

再構成された溶液は、1ml中に150IUのフォリトロピンアルファおよび75IUのルテトロピンアルファを含有する

剤形の説明

凍結乾燥物：白色またはほぼ白色の凍結乾燥粉末または多孔質塊。

再構成された溶液：透明またはわずかに乳白色の無色または淡黄色の溶液。

溶剤：透明、無色の液体。

薬理学的効果

薬理学的作用 - 黄体化、卵胞刺激。

薬力学

Pergoversion（登録商標）は、組換えヒトFSH（フォリリトロピンα、p-FSHh）および組換えヒトLH（ルテトロピンα、p-LHh）を含有する併用薬剤である。 この調製物は、チャイニーズハムスター卵巣細胞の培養物について遺伝子操作された方法によって得られる。

FSHの主な役割は、発達中の卵胞の顆粒膜細胞に作用することによって卵胞形成を開始することであるが、LHは成熟卵胞によるエストラジオールの産生を高める上で重要な役割を果たし、 LHは黄色体の機能をサポートし、初期段階で妊娠の発症と発達を確実にします。

卵胞発達のプロセスにおいて、FSHはエストラジオールとともに、顆粒膜細胞の膜上にLH受容体を誘導する。

現在の細胞に対するLHの効果は、アロマターゼ系を介してアンドロゲンをエストロゲンに変換する顆粒膜細胞のアンドロゲン産生を生じる。 したがって、LHの非存在下では、FSHは卵胞の成長を誘導することができるが、エストラジオールの合成は減少する。 十分な量のエストラジオールがなければ、妊娠開始の条件、ならびに子宮頸管粘液の分泌、子宮内膜の成長、およびヒトHGの導入に応答した本格的な黄色体の成熟に違反する（hCG）。

臨床研究では、フォリトリピンアルファとルテトロピンアルファの組み合わせの効能は、女性の性腺機能低下性性腺機能低下症において示されている。

LHおよびFSHの欠乏を伴う無排卵女性の卵胞の発達を刺激する場合、ルテトロピンαの主な効果は卵胞によるエストラジオールの分泌の増加であり、その成長はFSHによって刺激される。

性腺機能低下性性腺機能低下症および血清LH濃度が1.2IU / L未満の女性では、75IUの用量のルトロピンアルファと150IUの用量の葉緑素アルファとの組み合わせの毎日の使用は、卵胞の十分な発生をもたらし、エストラジオールの合成の増加、一方、ルテトロピンアルファ25IUとフォルミクロピンアルファ150IUの組み合わせは、このような効果をもたらさない。

したがって、1日1回未満のバイアルpergoversion（登録商標）の予約により、LHの活性は、濾胞の完全な発達にとって不十分であり得る。

補助生殖技術（ART）の使用によるp-FSHH単独療法の有効性が証明されているが、臨床研究の公表された結果は、p-FSHhの不十分（最適以下）有効性を有する患者における追加のp-LHh投与の利点を示す単剤療法。

p-LHhの添加は、p-FSHhに対する卵巣感受性を増加させ、子宮内膜増殖を引き起こす排卵前卵胞によるエストラジオールの分泌を刺激し、その後の卵胞の黄体化をもたらし、黄体期のプロゲステロン。

薬物動態

組み合わせて投与されるフォリトロピンアルファおよびルテトロピンアルファは、別個に同じ薬物動態特性を保持する。

フォリオトロピンアルファ

フォリリロピンの静脈内投与後、αは細胞外液に分布し、体の初期T1 / 2は約2時間であり、最終T1 / 2は約24時間である。 Vss値は10リットルであり、総クリアランスは0.6リットル/ Hである。フォリリロピンアルファの投与量の8分の1が腎臓から排泄される。

n / k導入では、絶対生物学的利用能は約70％である。 反復注射の後、単回注射と比較して、血液中に薬物の三重累積が存在する。 血液中の静止型Cssは3-4日以内に到達する。 内因性性腺刺激ホルモンの分泌を抑制された女性において、フォリリトロピンアルファは定量的測定のための少量のLHの接近不可能性にもかかわらず、濾胞およびステロイド生成の発達を効果的に刺激することも示されている。

ルトロピンアルファ

ルテトロピンの静脈内投与後、アルファは約1時間の初期T1 / 2で迅速に分布し、体から約10-12時間の有限T1 / 2で排泄される。 Vssは10〜14リットルです。 ルトロピンアルファは線形薬物動態プロファイルを示し、投与された用量に対するAUCの直接比例依存によって確認される。 全クリアランスは約2リットル/ hであり、腎臓によって5％未満の用量が排泄される。

体内の平均滞留時間は5時間です。

皮下投与後、ルトロピンアルファは臓器および組織に急速に分布し、絶対バイオアベイラビリティは約60％である。 有限のT1 / 2はいくぶん伸びています。 1回投与されたルトプロインアルファの薬物動態は、複数回の投与に匹敵し、累積の程度は最小限である。 ルテトロピン - アルファおよびフォリトロピンの同時投与では、薬物動態学的相互作用は観察されなかった。

適応症

LHおよびFSHの顕著な欠乏を伴う女性の卵胞の成長および成熟の刺激。

得られた少数の排卵前卵胞/卵母細胞（7未満）または高用量のFSH（3000 IU以上/サイクル）のいずれかを特徴とする、以前に実施した卵巣刺激（CBS）体外受精（IVF）、細胞質内精子注入（ICSI）、配偶子/卵巣移植（GATT / si移植）、卵管へのゴス（Goth）への援助を受けている生殖技術（ギフト/ ZIFT）。

禁忌

活性物質または補助物質のいずれか、またはその組み合わせに対する過敏症;

視床下部および/または下垂体の腫瘍;

多嚢胞性卵巣症候群によって引き起こされない容積新生物または卵巣嚢胞;

不明な病因の子宮および/または他の婦人科出血;

卵巣癌、子宮癌、乳癌;

妊娠および授乳;

原発性卵巣不全;

妊娠と相容れない女性生殖器の発達の異常;

子宮の線維腫は、妊娠と両立しません。

妊娠と泌乳

Pergoveris（登録商標）という薬剤は、妊娠中および授乳中に使用することを禁じられている。

副作用

ペルゴビリス（Pergoveris）の使用により、発生率に応じて、非常にまれな（<1/10000の適用）、まれな（1/10000および<1/1000）、まれな（1/1000以上1/100未満）、頻回（1/100以上1/10以下）、頻度が非常に多い（1/10以上）。

中枢神経系の側から：非常に頻繁に - 頭痛; しばしば眠気。

性器と乳房から：非常に頻繁に - 卵巣嚢胞; 頻繁に - 軽度の重症度（腹部の痛み、吐き気、嘔吐、体重増加、嚢胞の形成を含む卵巣の増加を伴う）の卵巣（SWS）の過剰刺激症候群。 頻繁に中程度の重症度のHSH（腹痛、悪心、嘔吐、体重増加および卵巣、呼吸困難、乏尿、腹水、胸水、心膜腔内の液体の蓄積を除く）。 詳細は、「特別な手順」を参照してください。 しばしば - 乳腺の領域の痛み; 骨盤痛; 頻度の低いHSH（深刻な腹水、胸水、心膜腔内の液の蓄積、乏尿症、急性呼吸促迫症候群、肺塞栓症を伴うことがあります）（詳細は「特記事項"卵巣嚢胞（HHVの合併症として）。

胃腸管から：頻繁に - 腹部の痛み、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、鼓腸。

心臓や血管から：非常にまれに - 血栓塞栓症。通常、重度のSWCに関連しています。

呼吸器系から：非常にまれに - 気管支喘息患者の経過の悪化または喘息の悪化。

免疫システムの部分では、非常にまれに - 様々な重症度（皮膚の赤み、蕁麻疹、発疹、顔の腫れ、呼吸困難、全身浮腫、アナフィラキシー、発熱、関節痛）の全身アレルギー反応。

局所反応：非常に頻繁に - 注射部位の様々な重症度の反応（痛み、発赤、挫傷、腫脹）。

フォリリトロピンアルファ（p-FSHCH）を使用すると、稀に - 卵巣卒中、異所性妊娠（卵管症の既往がある女性）、多発性妊娠などの望ましくない副作用が起こります。

Pergoveris®を使用したときに起こる望ましくない現象は、直ちに医師に報告しなければなりません。

インタラクション

Pergoveris（登録商標）の他の薬物との不適合性は報告されていない。 foliotropin alfaを除き、Perergovery®と他の薬剤を1つのシリンジで混合しないでください。

投与と投与

Pergoversion®の準備は、p / to！の投与を目的としています。

Pergoveris®による治療は、不妊症の治療に適切な専門性と経験を有する医師の監督下でのみ開始され、実施されるべきである。

凍結乾燥物は、投与直前に適用された溶媒で溶解され、得られたsc注射用溶液は1回使用される。

残りの未使用の溶液、使用済みのシリンジおよび空のバイアルは、注入直後に処理する必要があります。

重度のLHおよびFSH欠損女性における卵胞の成長および成熟の刺激

Pergoveris®の推奨初期用量は1 fです。 （150IUp-FGGh + 75IUp-LHh）である。 このグループの患者は、無月経および内因性のエストロゲン分泌が低いことが特徴であるため、いつでも治療コースを開始することができます。

コースの持続時間は、超音波モニタリングの間に決定された卵胞の成長/サイズに従って、および血清中のエストロゲンの濃度に基づいて個々に選択される。

p-FSHhの用量を増やすことを決定した場合、7-14日後、好ましくは37.5-75IUのfoliotropin alfaで増量することが推奨される。

Pergoveris（登録商標）の溶液は、フォリアリロンアルファと混合し、1回の注射で投与することができる。 サイクルの1つの中で最大5週間の刺激期間を延長することが可能である。 最適な応答に達すると、Pergoveris（登録商標）の最後の注射後24〜48時間間隔で5,000〜10,000IUのhCGまたは250μgのr-hCGが1回投与される。 性的接触は、hCGの導入の翌日と同じ日に推奨され、代わりに子宮内授精（IUD）法を用いることができる。

排卵後の黄体形成活性の欠如（LH / hCG）は、黄色体の早期栄養失調につながる可能性があるため、黄体期の支持が必要となる可能性がある。

刺激に対する過度の卵巣反応により、治療は中断され、hCGの導入は延期されるべきである。 治療の経過は、前のサイクルよりも低いp-FSHhの用量を用いて次のサイクルで再開することができる。

ARTプログラムにおける以前のCBSの患者における準最適な反応

推奨される治療レジメンは、1日1回5〜7日間IU p-FSHCHから開始される。 制御された卵巣刺激（CBS）の6〜8日目から、p-FSHCHは2μFに置き換えられる。 製剤Pergoveris（登録商標）（300IUp-FSHCHおよび150IUp-LHh）。 別の治療レジメンは、脳下垂体の脱感作に続くCBSの最初の日から開始して、Pergoveris（登録商標）（300IUp-FSHhおよび150IUp-LHh）2バイアルの投与であり得る。

治療は、効果の重症度に応じて、血清中のエストロゲンの濃度および超音波の結果によって決定される十分なレベルの卵胞の発達を継続し、p-FSHhの用量を選択する。 p-FSHCHの投与量を増やす場合、p-FSHCHの1日の投与量は450 IUを超えてはならないことに留意すべきである。

適切なレベルの卵胞発達に達すると、卵胞の最終成熟を誘導し、卵母細胞を抽出するための穿刺を準備するために、HCGを導入すべきである。 CHD発症の可能性を減らすために、治療の最後の日に卵巣が著しく増加した場合、hCGの導入を控えるべきである。 過度の反応を受けた場合、治療を中止し、hCGの投与を中止する必要があります。 前回のサイクルよりも薬物の投与量を少なくして次のサイクルから治療を再開することができる。

薬物の自己投与患者に対する推奨事項

Pergoveris®の自己投与は、不妊症の治療に適切な訓練と経験を有する医師の継続的な監督下にある、意欲的で訓練された患者でのみ認められます。 Pergoversion®の最初の注射は、医師の直接監督下で行わなければなりません。

操作を開始する前に、以下を行う必要があります。

1.手を洗う。 手や使用する必要があるすべてのアイテムができるだけきれいであることは非常に重要です。

2.清潔な表面を準備し、それに広げます：

- 薬を入れたバイアル。

- 溶媒を入れたボトル。

- 2つの防腐浸漬タンポン;

- シリンジ。

- 溶液の調製のための針およびp / c注入のための針;

- 処分のための容器。

3.針を接続してシリンジで溶液を調製します。 針からキャップを外し、1 mlのマークまでシリンジに空気を引きます。 シリンジからの空気がすべてバイアルから出るようにシリンジプランジャーを押し、シリンジにすべての溶媒量を徐々に集めます。 針に触れないで、溶剤で満たされたシリンジを静かに清潔な作業面に置きます。

注射用溶液の調製：凍結乾燥Pergoveris（登録商標）を用いてラッピングカバーをボトルから取り外す。 バイアルのゴムキャップを突き刺して、溶媒とともに注射器の針をバイアルに挿入します。 ゆっくりとシリンジの全内容物をバイアルに挿入します。 より良い溶解のためにバイアルを回転させるが、振ってはならない。 凍結乾燥物を溶解した後（通常すぐに起こる）、得られた溶液の純度および透明性をチェックする。 溶液にパーティクルが含まれていないことを確認してください。 ボトルを逆さまにしてゆっくりと溶液を注射器に戻します。 バイアルから針を外す。

5.シリンジのニードルに溶液を調製し、すべての気泡を取り除くためにニードルを交換します。気泡がシリンジに見える場合はニードルを上に回転させ、シリンジを軽くたたくとすべての気泡が集まりますシリンジの上部にあります。 すべての泡が消えるまでプランジャーを押します。

6.直後に溶液を加えます。 医師は、体のどの部分が最もよく注射されるか（腹部または前大腿部）を患者に指示する必要があります。 注射のためには、皮膚を小さな折り目で収集し、ブラシの1回の動きで針を形成された折り目に45〜90°の角度で挿入することが必要である。 注射するときは、用量全体が投与されるまで、プランジャーをゆっくりと押してください。 その後、すぐに針を外し、円形の動きで、殺菌剤を含むタンポンで注射部位を拭いてください。

注射直後に、使用済みのすべてのアイテムと未使用の残留物を処分してください。

8.多量のPergoveris®を誤って注射する場合は、医師に相談してください。 過剰摂取のケースは不明であるが、HHVを開発することは可能である。これについては、「副作用」および「特別な指示」のセクションで詳細に説明する。 HSHはしばしばhCGの使用のみで発達することに留意すべきである。

9.患者がPergoveris®の注射を逃した場合は、二重線量を投与しないでください。医師に相談してください。

過剰摂取

薬物の過剰摂取の事例は不明である。 「副作用」および「特別な指示」のセクションで説明されているHNSおよびその他の有害反応の可能性のある開発。

特別な指示

製剤Pergoveris®はゴナドトロピンの有効成分を含有しており、様々な重篤度の有害反応を引き起こす可能性があるため、適切な専門化と不妊治療経験を有する医師のみが処方されるべきである。 治療の開始には、不毛の夫婦の検査が先行されるべきであり、特に、甲状腺機能低下症、副腎皮質の不全、高プロラクチン血症、視床下部下垂体腫瘍を排除するための研究が実施されるべきである。

ゴナドトロピン療法のためには、主治医は、患者を観察するのに必要な装置と十分な時間を持たなければならない。

Pergoveris®を使用した安全かつ効果的な治療には、超音波による卵胞発達の定期的なモニタリングと、可能であれば血清中のエストラジオール濃度のモニタリングが必要です。

ポルフィリン症の患者、および親族のポルフィリン症の患者では、Pergoveris®による治療中に注意深いモニタリングが必要です。 状態が悪化したり、この病気の最初の兆候が現れたら、治療をやめる必要があります。

ペルゴビリス®製剤は、1回の投与量がナトリウム1ミリモル（23mg）未満であり、ナトリウムの重要な供給源ではありません。

製剤Pergoveris®には30 mgのスクロースが1回の投与で含まれています。これは併用糖尿病患者に薬剤を処方する際に考慮する必要があります。

卵巣刺激は、過度のエストロゲン応答および濾胞の多発性の可能性のために、卵巣過刺激のリスクを増加させる。

最小有効量を使用すべきである。

p-FSHh / p-LGHの治療における応答の個々の変動性の存在については知られている。 一部の患者では不十分な反応。 臨床試験では、ルトロピンアルファとフォリリロピンアルファの併用により、性腺刺激ホルモンに対する卵巣感受性が増加した。 p-FSHhの投与量を増やす必要がある場合は、7〜14日ごとに37.5〜75IUのfoliotropin alfaを増加させることが推奨されます。

OCSは、単純化されていない卵巣の拡大と区別されなければならない。 HNSの臨床症状は重症度の増加とともに現れる可能性がある。 卵巣の大きさの大幅な増加、高レベルの性ホルモン、血管透過性の増加、腹腔内、胸膜内、およびまれに心膜腔内での体液の蓄積をもたらす。

重度のSWCでは、腹部の痛みや気分の悪化、卵巣の大きさの顕著な増加、体重増加、息切れ、乏尿、胃腸症状（悪心、嘔吐、下痢）の症状が最も一般的です。 低血圧、血液濃縮、電解質不均衡、腹水、ヘモペピトニウム、胸水、急性呼吸窮迫症候群、血栓塞栓症が生じる。

非常にまれなケースでは、重度のSWCは、卵巣のねじれ、肺塞栓症、虚血性脳卒中、または心筋梗塞によって複雑になり得る。

hCGが排卵誘発のために処方されていない場合、過剰な卵巣反応はまれなケースで有意な過刺激の発生を引き起こす。

したがって、刺激に対する過度の卵巣反応がある場合、hCGは処方されておらず、患者は性交を控えるか、少なくとも4日間避妊の障壁法を使用するように勧められます。

SHHはすぐに（数日から数日）重度の状態に進行することがありますので、HCGの投与後、少なくとも2週間は観察する必要があります。

CHDおよび多発性妊娠のリスクを最小限に抑えるために、血清中の超音波およびエストラジオールの濃度が定期的に使用される。 無排卵では、エストラジオール濃度> 900pg / ml（3300pmol / ml）および少なくとも14mmの直径を有する3つ以上の卵胞の存在により、CHDを発症するリスクが増加する。

Pergoveris（登録商標）およびフォリリトロピンアルファの推奨用量を厳格に遵守し、治療の慎重なモニタリングは、CHDおよび多発性妊娠を発症するリスクを最小限に抑える。

妊娠開始時に、SWSの重篤度が悪化し、その持続期間が長くなる可能性があります。 ほとんどの場合、CHDはホルモン療法の停止後に起こり、その後7〜10日後に最大に達する。原則として、CHDは月経の開始とともに自発的に消失する。

重度のHSHの発症において、ゴナドトロピン療法が継続する場合は中止するべきである。 患者は入院し、CHDのための特定の療法を処方されるべきである。

多嚢胞性卵巣症候群の患者では、CHD発症リスクが高い。

複数の妊娠

排卵誘発による多妊娠と出産の頻度は、自然妊娠と比較して高く、複数妊娠の最も一般的な選択肢は双子である。 複数の妊娠のリスクを最小限に抑えるためには、卵巣の反応を注意深く監視する必要があります。

ARTでは、多発性妊娠のリスクは主に、移入された胚の数、それらの生存率および患者の年齢に関連する。

妊娠していない

排卵誘発およびARTプログラム後の流産の頻度は、人口よりも高い。

子宮外妊娠

卵管疾患を有する患者は、異所性妊娠の危険性が高い病歴がある。 補助生殖技術の使用後の子宮外妊娠の可能性は、一般の人口の1〜1.5％と比較して、2〜5％である。

生殖器系の新生物

女性の卵巣および他の生殖器官の良性および悪性新生物の報告があり、多数の様々な不妊治療コースが報告されている。 現在、性腺刺激ホルモン療法と不妊症を伴う新生物のリスク上昇との関係は確立されていない。

先天性奇形

補助生殖技術を適用した後の先天性異常の頻度は、自然妊娠および出産よりわずかに高くなる可能性がある。 それにもかかわらず、これがカップルの不妊症を引き起こす要因に起因するのか、またはART処置に直接起因するのかは分かっていない。

臨床試験および登録後モニタリングのデータに基づいて、ゴナドトロピン不妊治療の使用が患者の子孫における先天異常のリスクを高めるという兆候はない。

血栓塞栓症の合併症

最近または現在の血栓塞栓症の患者で、その発生の危険性がある場合、性腺刺激ホルモンの使用はこのリスクを増大させるか、またはこれらの