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指示

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使用のための指示:Olodaterol +臭化チオトロピウム(Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

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薬理学グループ

M Cholinolyticsの組み合わせ

ベータ - アドレノミミックスの組み合わせ

病理分類(ICD-10)

J42慢性気管支炎、不特定

慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、慢性気管支炎の炎症性疾患における咳、慢性気管支炎の慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患喫煙者、慢性痙性気管支炎、アレルギー性気管支炎

J43気腫

間質性肺気腫、気腫、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性肺気腫、慢性肺気腫、慢性閉塞性肺気腫

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息性気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

特性

物質の特性Olodaterol +臭化チオトロピウム

吸入用の気管支拡張剤を併用。

薬理学

薬理作用 - 気管支拡張薬。

薬力学

Olodaterol-β2-アドレナリン作動性長時間作用型およびチオトロピウム臭化物-m-コリノブロック剤は、活性物質の異なる作用機序および肺内の標的受容体の異なる局在化に起因して相補的な気管支拡張を提供する。

オロダテロールは、β2-アドレナリン受容体に対する高い親和性および選択性を有する。 気道におけるβ2-アドレナリン受容体の活性化は、cAMPの合成に関与する細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激をもたらす。 増加したcAMPレベルは気管支拡張を引き起こし、気道の平滑筋細胞を弛緩させる。 オロダテロールは、作用の速い開始および長期間(少なくとも24時間以上)の効果を有する長時間作用型β2-アドレナリン受容体の選択的アゴニストである。 ベータ2-アドレナリン作動性受容体は、平滑筋細胞だけでなく、他の多くの細胞にも存在する。 肺および心臓の上皮細胞および内皮細胞。 心臓におけるβ2受容体の正確な機能は完全には理解されていないが、それらの存在は高度に選択的なβ2-アドレナリン作動性アゴニストの心臓に影響を及ぼす可能性を示している。

臭化チオトロピウムは、長時間作用型ムスカリン性受容体のアンタゴニストであり、臨床的にはしばしばm-ホリン遮断薬と呼ばれる。 ムスカリンレセプターのm1-m5サブタイプに対して同じ親和性を有する。 気道におけるm3受容体の阻害の結果は、平滑筋の緩和である。 気管支拡張薬の効果は用量に依存し、少なくとも24時間持続する。 有意な作用期間はおそらく、m3受容体からの臭化チオトロピウムの非常に遅い解離と関連している:半解離期間は臭化イプラトロピウムよりもかなり長い。 吸入モードでは、N-四級アンモニウム誘導体としての臭化チオトロピウムは、全身性m-コリノブロックの副作用を引き起こすことなく、治療用量で局所選択的効果(気管支)を発揮する。 m2レセプターからの解離は、m3レセプターよりも速く起こり、これはm2レセプターに対するレセプターm3サブタイプの選択性が優勢であることを示す。 受容体に対する高親和性および臭化チオトロピウムの受容体への結合からのゆっくりとした解離は、COPD患者において顕著かつ持続的な気管支拡張効果を引き起こす。

臭化チオトロピウムの吸入後に発生する気管支拡張は、まず全身作用(気道上)によって引き起こされ、全身作用によっては引き起こされない。

臨床試験では、1日1回朝に施行されたolodaterol + tiotropium bromideの併用により、肺機能の急速な改善(最初の投与から5分以内)がもたらされたことが示されています。 オロダテロール+臭化チオトロピウム併用の効果は、5μgの用量で臭化チオトロピウムの効果よりも優れており、単独療法として5μgの用量でオロダテロール(1秒目の強制呼息の量(FEV1)は、オロダテロール+臭化チオトロピウムの0.131リットルの混合物単独のチオトロピウム臭化物の摂取量 - 0,058リットル、およびオロダテロールのみを採取する場合は0.125リットル)。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせを使用すると、単独療法として臭化チオトロピウムおよびオロダテロールの使用と比較して、より有意な気管支拡張効果が達成され、朝および夕方のピーク容積呼気流量が増加した。

オルロテロール+臭化チオトロピウムの併用により、プラセボと比較してCOPDの悪化の危険性が減少した。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせは、単独療法として使用される臭化チオトロピウム、オロダテロールまたはプラセボと比較して吸息能力を有意に改善した。

プラセボと比較した、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用は、運動耐性の時間を有意に改善した。

薬物動態

オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用の薬物動態は、別々に使用されるオロダテロールおよび臭化チオトロピウムの薬物動態と同等である。

オロデテロールおよび臭化チオトロピウムは、線形薬物動態によって特徴付けられる。

オロダテロールの薬物動態の安定した状態は、1日1回適用して8日後に達成され、1.8倍の単回用量の使用と比較して曝露の程度が増加した。 臭化チオトロピウムの薬物動態の定常状態を、7日後に1日1回適用した。

吸引。 オロダテロールは急速に吸収され、吸入後、通常、オロダテロール+オクタデロソルの臭化チオトロピウムCmaxの組み合わせは、10〜20分以内に達成される。 健康なボランティアでは、吸入後、オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせ、オロダテロールの絶対バイオアベイラビリティは約30%であったが、溶液として摂取した後のオロダテロールの絶対バイオアベイラビリティは<1%であった。

したがって、吸入後のオロダテロールの全身作用は、主に肺における吸収によって実現され、全身効果に対する投与量の嚥下部分の寄与は無視できる。

臭化チオトロピウム溶液の吸入後、約33%の吸入用量が全身循環に到達する。 経口投与による絶対的生物学的利用能は2〜3%である。 Cmaxは吸入後5〜7分で観察される。

分布。 血漿タンパク質へのオロダテロールの結合は、約60%、Vd-1100リットルである。

血漿タンパク質への臭化チオトロピウムの結合は72%であり、Vdは32 l / kgである。 前臨床試験では、臭化チオトロピウムはBBBに浸透しないことが示されている。

生体内変換。 オロダテロールは、直接グルクロン酸化およびO-脱メチル化とその後の結合によって大部分代謝される。 ベータ2受容体を有する6つの同定された代謝産物のうち、1つの非結合脱メチル化誘導体(SOM 1522)のみが結合するが、この代謝産物は、推奨される治療用量または治療用量を超える用量で4回吸入を延長した後、 オロダテロールのo-脱メチル化には、シトクロムP450(アイソザイムCYP2C9、CYP2C8および少量のCYP3A4)が関与する。 ウリジン二リン酸グリコシルトランスフェラーゼUGT2B7のオロダテロール関連アイソフォームのグルクロニドの形成において; UGT1A1、1A7および1A9。

臭化チオトロピウムの生体内変化の程度はごくわずかです。 これは、健康な若いボランティアに臭化チオトロピウムを静脈内投与した後、74%が腎臓によって変化せずに排泄されるという事実によって確認される。 臭化チオトロピウムは、エタノール-N-メチルスポフィンとジチエニルグリコール酸に分割されたエステルであり、 これらの化合物は、ムスカリンレセプターに結合しない。

インビトロ研究では、薬物の一部(静脈内投与後の投与量の20%未満)がシトクロムP450(CYP2D6および3A4)による酸化によって代謝され、続いてグルタチオンとの結合および種々の代謝産物の形成が示された。

排泄。 健康なボランティアでのオロダテロールの全クリアランスは872ml /分であり、腎クリアランスは173ml /分である。 オロダテロールのiv適用後の最終T1 / 2は22時間であり、吸入後の最終T1 / 2は約45時間である。 後者の場合、排泄はより吸収に依存することになる。

同位体標識されたオロダテロールの全量は、腎臓(親化合物およびすべての代謝産物を含む)を介して排泄され、静脈内投与後、経口投与後9%であった。 腎臓を介して排泄された同位体標識されていないオロダテロールの用量は、静脈内投与後19%であった。 同位体標識された総用量は、静脈内投与後、経口投与後84%で53%であった。

オロダテロールの投与量の90%以上を静脈内投与後5日間および摂取後に6日間撤回した。 吸入後、投薬間隔中の腎臓による未変化体のオロダテロールの排泄は、薬物動態の定常状態の間、健康なボランティアの用量値の5〜7%であった。

静脈内投与後の臭化チオトロピウムは、主に腎臓によって変わらずに排出される(74%)。 若い健康なボランティアへの臭化チオトロピウムの静脈内投与後の総クリアランスは880ml /分である。 COPD患者の吸入溶液後、腎排泄は18.6%(0.93μg)であり、吸収されなかった残りの部分は腸から排泄される。 臭化チオトロピウムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスを超え、管状分泌を示す。 吸入後の端子T1 / 2臭化チオトロピウムは、27〜45時間である。

高齢患者における薬物動態。 臨床試験では、年齢、性別および体重が全身暴露に及ぼす影響にもかかわらず、用量調整は必要ないことが示されている。

高齢者では、チオトロピウムの腎クリアランスが低下している(65歳以上のCOPD患者では347ml /分、65歳以上のCOPD患者では275ml /分)。 しかし、自我は、AUC0-6、ssおよびCmax、ssの値を増加させなかった。

レース。 オロダテロールの臨床試験で得られた薬物動態データを比較すると、日本をはじめとするアジア人患者の患者のオロダテロールに対する全身暴露がヨーロッパ人の患者と比較して高い傾向にあることが明らかになった。 推奨治療用量を2倍上回る用量で使用されたオロダテロールの臨床試験では、白人およびアジア人種の患者に安全性の懸念はなかった。

腎機能障害を有する患者。 重度の腎不全(C1クレアチニン<30 ml /分)の患者では、全身曝露がオルソテロールに平均1.4倍増加した。 この増加した曝露は、臨床試験においてオロダテロールの使用により得られた経験を考慮すると、安全性に対する懸念を生じさせない。

COPDおよび軽度の腎機能不全(C1クレアチニン50-80ml /分)の患者における定常状態の薬物動態の期間中、1日1回、臭化チオトロピウムを吸入した後、AUC0-6、ssの1.8〜30%正常腎機能を有する患者(Clクレアチニン> 80mL /分)と比較してCmax、ssであった。 COPDおよび中等度から重度の腎不全(C1クレアチニン<50mL /分)の患者では、臭化チオトロピウムの静脈内投与により、臭化チオトロピウム(AUC0-4が82%、Cmaxが52%増加)正常な腎機能を有する患者と比較した。 乾燥粉末の吸入後に同様の血漿濃度の上昇が認められた。

肝機能障害を有する患者。 軽度および中等度の肝不全の患者では、オロダテロールの全身作用は変化しなかった。 重症重症肝不全患者におけるオロダテロールの全身作用は研究されていない。

肝不全は臭化チオトロピウムの薬物動態に大きな影響を与えないと考えられている。 臭化チオトロピウムは、主に腎臓によって、およびエステル結合の非酵素的切断によって排泄され、薬理学的活性を有さない誘導体を形成する。

適応症

慢性閉塞性肺疾患、気道閉塞および併発性呼吸困難を減少させる慢性気管支炎および気腫患者の長期維持療法のために、1日に1回投与されるオロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせが示され、悪化の頻度が低減され、 。

禁忌

アトロピンまたはその誘導体(例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロン)に対する過敏症である、18歳未満の小児(有効性および安全性に関するデータがないため)のオロダテロールおよびチオトロピウム臭化物に対する過敏症。

使用上の制限

Ostrogenous緑内障、前立腺肥大および膀胱頚部閉塞; 心臓血管疾患、 QT間隔の延長、肥大性閉塞性心筋症、動脈性高血圧、甲状腺中毒症、発作;冠状動脈不全、心臓リズム障害、QT間隔延長、肥大性閉塞性心筋症、 心筋梗塞または心不全(入院前)の入院、生命を脅かす不整脈、心拍数> 100以上の発作性頻拍などの疾患の徴候がある。 sympathomimeticアミンへの異常な反応。

妊娠と泌乳

オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせが妊娠に及ぼす影響に関する臨床データはない。 治療用量の数倍の高用量のオロダテロールを用いた前臨床試験は、β2-アドレノミメイティクスに典型的な効果を確立した。 子宮収縮性に対するオロダテロールの阻害効果を考慮する必要がある。 母親への潜在的利益が胎児への潜在的リスクを超えていない限り、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用は妊婦には使用しないでください。

授乳中の女性にオロダテロール+臭化チオトロピウムの併用に関する臨床データは入手できません。 母親への潜在的利益が子どもの潜在的リスクを超えない限り、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用は母乳育児の女性には使用しないでください。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用期間は、母乳授乳を中止する必要があります。

副作用

オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせの臨床試験中に得られたデータに基づいて、有害反応が明らかにされた。

感染症および感染:鼻咽頭炎。

代謝と栄養の側面から:脱水。

神経系から:めまい、不眠症。

臓器側から見ると、IOP、緑内障、ぼやけた視力の増加。

CCCから:毛様体不整脈、動悸、頻脈、上室性頻脈、血圧上昇。

咳、鼻血、咽頭炎、発声障害、気管支痙攣、喉頭炎、副鼻腔炎のような呼吸器、胸腔および縦隔器の部分。

胃腸管から:口腔内の重要でない乾燥、便秘、口腔カンジダ症、嚥下障害、胃食道逆流、歯肉炎、舌炎、口内炎、麻痺性腸閉塞を含む腸閉塞。

皮膚から:皮膚の皮膚の感染症や潰瘍、乾燥した皮膚。

アレルギー反応:発疹、かゆみ、血管浮腫、蕁麻疹、過敏症、即時型の反応を含む。

筋骨格系および結合組織から:関節痛、関節領域での腫脹、背中の痛み(この副作用は、剤形に起因するものであり、組み合わせの成分に起因しない)。

腎臓および泌尿器系から:排尿、尿貯留(より頻繁に素因がある男性において)、尿路感染症。

これらの望ましくない効果の多くは、臭化チオトロピウムの抗コリン作動作用またはオロダテロールのβ2-アドレナリン作動作用によるものである。 したがって、不整脈、心筋虚血、狭心症、低血圧、振戦、頭痛、神経質、悪心、筋肉痙攣、疲労などのベータアドレノミメティックのクラス全体に特有の望ましくない影響の可能性を考慮する必要がある、倦怠感、低カリウム血症、高血糖および代謝性アシドーシス。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせの有効成分の1つである、オロダテロールなどの長時間作用型β2-アドレナリン作動薬は、致命的な喘息関連事故の危険性を高める。 オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせは、喘息の治療には適応されていません(「予防措置」を参照)。

以下の副反応は、この説明の他のセクションでより詳細に議論される。

- 即時型過敏反応(「注意事項」を参照)。

- 逆説的な気管支痙攣(「予防措置」を参照)。

- 閉塞性緑内障における視機能の障害(「予防措置」を参照)。

- 尿漏れの増加(「予防措置」を参照)。

COPDにおける臨床試験の結果

臨床試験は異なる条件で実施されているため、これらの試験で観察された有害反応の頻度は、他の試験で得られたものと一致しない可能性があり、臨床診療で観察される。

オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用療法の臨床プログラムには、2つの52週間のアクティブコントロール試験、12週間のプラセボ対照試験、6週間のプラセボ対照クロスオーバー試験、および4つの追加の短い持続期間でCOPD患者7151人が参加しました試験。 合計1988人の患者に、少なくとも1用量のオロダテロール+チオトロピウム臭化物の組み合わせを投与した。 12週間以下の試験で観察された有害反応は、主要な安全性データベースが作成された52週間の試験で観察された有害反応と一致していた。

主要な安全性データベースは、能動的制御群および並行群を有する2つの52週間の二重盲検の確認試験から得られたデータのプールからなっていた。 これらの試験では、40歳以上のCOPD(男性72.9%、女性27.1%)の成人患者4162人が参加しました。 これらのうち、1029人の患者に1日1回、オロダテロール+チオトロピウム臭化物の組み合わせを投与した。 このグループは、主にコーカサイドレースの代表者(71.1%)で構成され、平均年齢は63.8歳で、平均計算されたFEV1レベルは43.2%でした。 これら2つの試験では、5μgの臭化チオトロピウムおよび5μgのolodaterolを活性対照として用いたが、プラセボは使用しなかった。

上記の2つの臨床試験では、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用群の74%で、副作用が認められました(オロダテロール5μg群と臭化チオトロピウム5μg群のそれぞれ76.6%、73.3%)。 副作用による治療を中止した患者の割合は、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用群で7.4%、オロダテロール5μgおよび臭化チオトロピウム5μgを投与した群では9.9%および9%であった。 ほとんどの場合、治療を拒否する理由はCOPDの悪化であった。

最も頻繁な重篤な有害反応は、COPDおよび肺炎の悪化であった。

2つの52週令のCOPD患者の40%以上が2%を超える(および臭化チオトロピウムおよび/またはオロダテロールを使用する比較群のいずれよりも頻繁に)2%を超えて発生した有害反応の数および発生率に関するデータダブルアクティブコントロールとパラレルグループのブラインド確認試験。 第1の群は、1日1回(N = 1029、括弧内の%)のオロダテロール+チオトロピウム臭化物の組み合わせを受けた群のデータであり、第2群は、5μgの用量で臭化チオトロピウムを1回投与した対照群1日1回(N = 1033、括弧内はパーセントで)、3回目は5μg/日(N = 1038、%でカッコ内)のオリゴテロールを投与した対照群であった。

感染症および感染:鼻咽頭炎128例(12.4%); 121名(11.7%)、131名(12.6%)であった。

呼吸器、胸郭および縦隔器の部分では、咳40(3.9%); 45(4.4%)と31(3%)であった。

筋骨格系および結合組織から:背部痛37(3.6%); 19(1.8%)および35(3.4%)であった。

臨床試験中に3%以下の頻度で発生した、オロダテロール+臭化チオトロピウムの併用を受けた患者における他の有害な薬物反応を以下に列挙する。

代謝と栄養の側面から:脱水。

神経系から:めまい、不眠症。

視力の器官の部分で:緑内障、IOPの増加、視力のぼけ。

CCCから:心房細動、重度の動悸、上室性頻脈、頻脈、高血圧。

呼吸器、胸腔および縦隔の器官:鼻出血、咽頭炎、発声障害、気管支痙攣、喉頭炎、副鼻腔炎。

胃腸管から:口渇、便秘、口腔咽頭カンジダ症、嚥下障害、GERD、歯肉炎、舌炎、口内炎、麻痺性イレウスを含む腸閉塞。

皮下組織の皮膚から:発疹、かゆみ、血管浮腫、蕁麻疹、皮膚感染、皮膚潰瘍、乾燥皮膚、過敏反応(即時反応を含む)。

筋骨格系および結合組織から:関節痛、関節の腫脹。

腎臓および泌尿器系から:尿貯留、排尿、尿路の感染。

インタラクション

薬物相互作用の特別な研究は行われていないが、臭化チオトロピウムは、薬物相互作用の臨床徴候のないメチルキサンチン類、経口投与および吸入用のステロイドを含むCOPD用の他の薬物と併用された。

研究されていない他のm-holinoblokatoramiと臭化チオトロピウムの長期併用。 したがって、olodaterol + tiotropium bromideと他のm-cholinoblocking薬を長期間併用することはお勧めしません。

他のアドレナリン作動薬の同時使用は、オロダテロール+臭化チオトロピウムの組み合わせの望ましくない効果を増加させる可能性がある。

キサンチン誘導体、ステロイドまたは利尿剤(カリウム保存剤のグループに属さない)を同時に使用することにより、副腎髄様物質の低カリウム血症効果を高めることができる。

ベータアドレナリン遮断薬は、オロダテロールの効果を弱めるか、またはこの効果を打ち消すことができる。 この場合、ベータ1-ブロッカーの使用が好ましいが、注意が必要である。

MAO阻害剤、三環系抗うつ剤、またはQTc間隔を延長することができる他の&

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