使用のための指示：Mimparaa

有効物質：シナカルセット

ภาี コード： H05BX01 Cinacalcet / 3711 /

薬理学グループ

抗副甲状腺剤[他のホルモン、それらの類似体およびアンタゴニスト]

病理分類（ICD-10）

C75.0副甲状腺[副甲状腺]腺の悪性新生物

E21.1他の分類されていない副次的副甲状腺機能亢進症

二次性副甲状腺機能亢進症

E21.2副甲状腺機能亢進症の他の形態

骨の損傷を伴う副甲状腺機能亢進症

E83.5.0 *高カルシウム血症

高カルシウム血症、新生児の特発性高カルシウム血症、牛乳 - アルカリ性症候群

N18.0腎障害の末期段階

腎不全の末期段階

組成

錠剤は、膜1のタブで覆われている。

活性物質：

シアナセセート塩酸塩33.06mg

（シナカルセトに関しては30mg）

補助物質：コーンスターチアルファ化デンプン - 12.02mg; MCC-121.82mg; ポビドン - 3.68mg; クロスポビドン7.62mg; ステアリン酸マグネシウム0.9mg; 二酸化ケイ素コロイド-0.9mg; ワックスカルナウバ0.018mg; （ラクトース一水和物は40％、ヒプロメロース15cPは28％、二酸化チタンは19.38％、トリアセチンは8％、インジゴカルミンアルミニウムワニスは2.78％、酸化鉄は黄色1.84％）-7,2mg ; 透明なオパドレイ（ヒプロメロース6sR-90,9％、マクロゴール400-9,1％）-2,7mg

錠剤は、膜1のタブで覆われている。

活性物質：

スズアセトセト塩酸塩66.12mg

（tsinakaltsetに関して - 60mg）

補助物質：コーンスターチアルファ化デンプン - 24.04mg; MCC-243.64mg; ポビドン - 7.36mg; クロスポビドン15,24mg; ステアリン酸マグネシウム-1.8mg; 二酸化ケイ素コロイド-1.8mg; ワックスカルナバ0.036mg; （ラクトース一水和物40％、ヒプロメロース15cR 28％、二酸化チタン19.38％、トリアセチン8％、インジゴカルミンアルミニウムワニス2.78％、酸化鉄黄1.84％）14,4mg; 透明なオパドレイ（ヒプロメロース6sP-90.9％、マクロゴール400-9.1％）5.4mg

錠剤は、膜1のタブで覆われている。

活性物質：

シアンカカルセト塩酸塩99.18mg

（シナカルセット（cinacalcet）に関して - 90mg）

補助物質：コーンスターチアルファ化デンプン - 36.06mg; MCC-365.46mg; ポビドン11.04mg; クロスポビドン22.86mg; ステアリン酸マグネシウム2.7mg; 二酸化ケイ素コロイド-2.7mg; ワックスカルナバ0.054mg; オレエートII緑（ラクトース一水和物40％、ヒプロメロース15cP 28％、二酸化チタン19.38％、トリアセチン8％、インジゴカルミンアルミニウムワニス2.78％、酸化鉄黄1.84％）21,6mg; 透明なオパドレイ（ヒプロメロース6sP-90.9％、マクロゴール400-9.1％）8.1mg

剤形の説明

楕円形のタブレットは薄い緑色のフィルムコーティングで覆われていて、一方の面には「AMG」、他方の面には「30」、「60」または「90」とマーキングされています。

薬理学的効果

薬理作用 - カルシウム模倣薬、副甲状腺ホルモンのレベルを低下させる。

薬力学

副甲状腺の主細胞の表面上のカルシウム感受性受容体は、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌の主な調節因子である。 Tsinakaltsetは、PTHの濃度を直接減少させ、細胞外カルシウムに対するこの受容体の感受性を増加させるカルシウム模倣効果を有する。 PTHの濃度の低下は、血清カルシウムレベルの低下を伴う。

PTHの濃度の減少はシアンアセテートの濃度と相関する。 シナカルトの投与直後に、PTHの濃度は減少し始め、 投与後約2〜6時間で最大減少が見られ、これはシナカルセトの最大濃度（Cmax）に相当する。 その後、シアンアセトートの濃度が低下し始め、投与後12時間以内にPTHの濃度が上昇し、PTH抑制は、1日1回の投与計画で毎日終了するまでほぼ同じレベルにとどまる。 Mimpara調製物の臨床試験におけるPTHの濃度を、投与間隔の終わりに測定した。

平衡に達した後、血清中のカルシウム濃度は、薬物の投与間隔の間ずっと一定のままである。

二次性副甲状腺機能亢進症

6ヵ月間の臨床試験（二重盲検、プラセボ対照）には、制御不能な二次性副甲状腺機能亢進症（1,136例）の透析における末期腎不全患者が含まれていました。 3つの臨床試験における完全な副甲状腺ホルモン（ipTG）の平均初期濃度は、亜鉛 - カセットおよびプラセボ群でそれぞれ733および683pg / ml（77.8および72.4pmol / L）であり、患者の66％がビタミンD登録前は90％以上がリン酸塩結合薬を服用していました。 シナカルセットを服用している患者では、標準療法を受けたプラセボ群の患者と比較して、血清カルシウムリン製品（Ca×P）中のipPH、カルシウムおよびリンの濃度が有意に低下した。 IPPGおよびCa×Pの濃度の低下は、12ヶ月の治療期間にわたって維持された。 Tsinakaltsetは、ipHPまたはCa×Pの初期濃度、透析計画（血液透析と比較した腹膜透析）、透析の期間、およびビタミンDの有無にかかわらず、IPPH、カルシウムおよびリンおよびCa×Pの濃度を減少させた。使われた。

PTH濃度の減少は、骨代謝マーカー（特異的骨アルカリホスファターゼ、N-テロペプチド、骨組織再生および骨線維症）の濃度の有意な減少と関連していた。 Kaplan-Meier法を用いた6ヶ月および12ヶ月の臨床試験から収集したデータプールの遡及的分析において、骨折および副甲状腺摘出術の割合は、対照群と比較してシンクロケット群で低かった。

透析を受けていない慢性腎臓病（CKD）および二次性副甲状腺機能亢進症患者の予備試験では、最終段階の腎不全（TSHD）および二次性副甲状腺機能亢進症と診断された患者と同様に、シナカルセトがPTH濃度を低下させた。 しかし、透析前段階の腎不全患者では、有効性、安全性、最適投与量、治療目標値は確立されていなかった。 これらの研究は、透析およびシナカルセットを受けていないCKD患者では、シナカルセットを受けている末期腎不全の透析患者と比較して低カルシウム血症を発症するリスクが高いことを示した。腎臓の残存機能

副甲状腺癌および原発性副甲状腺機能亢進症（GPT）

主な研究では、副甲状腺癌と診断された29人の患者（原発性GPT患者）（副甲状腺摘出術を受けなかったか、または禁忌であった）は、3年間にわたりシナカルセットを受けたプライマリGPT患者の場合は347日）。

Tsinakaltsetは、1日2回30mgから1日4回90mgの用量で使用された。 この治療の主な目的は、血清カルシウム濃度を≧1 mg / dl（≧0.25 mmol / l）まで減少させることでした。副甲状腺がん患者では、カルシウムの平均濃度は14.1〜12.4 mg / dL（3.5〜3.1 mmol / L）に減少したが、一次GPT患者では血清カルシウム濃度は12.7〜10.4 mg / dL（3.2〜2.6 mmol / L）。 副甲状腺がんで29人中62人（18％）、原発性GPT患者で17人中15人（88％）が血清カルシウム濃度が1 mg / dL以上（0.25 mmol / L以上）に低下しました。

薬物動態

ミムパラ製剤の経口投与後、血漿中のシアナートの最大濃度（Cmax）は、約2〜6時間後に達する。 絶食時のシナカルセットの絶対バイオアベイラビリティは、様々な研究の結果を比較して確立され、約20〜25％であった。 Mimparaaを食物と一緒に取ると、シナカルセトのバイオアベイラビリティは約50-80％増加した。 食物中の脂肪含量にかかわらず、血漿中のシアンアセタートの濃度の同様の増加が観察された。 シナカルセトの濃度の減少は2段階で起こる。 最初の半減期は約6時間であり、最終半減期は30〜40時間である。 平衡状態は、最小限の累積で7日以内に達成される。 シナカルセットの濃度 - 時間曲線（AUC）およびCmaxの下での面積の増加は、1日1回、30〜180mgの投薬範囲においてほぼ直線的に生じる。 200mgを超える用量では、おそらく溶解性が低いために吸収飽和が観察される。 シナカルセトの薬物動態パラメータは時間とともに変化しない。 大量の分布（約1000リットル）があり、これは大きな分布を示しています。 シアナファルは、血漿タンパク質に約97％結合し、赤血球中に最小レベルで分布する。 Tsinakaltsetは、肝臓のミクロソーム酵素、主にCYP3A4およびCYP1A2によって代謝される（CYP1A2の役割は臨床的方法によって確認されていない）。 主な循環代謝物は不活性である。 インビトロ研究によれば、シナカルセットはCYP2D6の強力な阻害剤であるが、臨床状況で達成される濃度では、シナカルセットは他のCYP酵素の活性を阻害しない。 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4の誘導因子ではなく、CYP1A2、CYP2C19およびCYP3A4の誘導因子でもない。 健常人ボランティアに75mgの放射性同位元素標識投与量を投与した後、シアナカルセットを急速かつ有意な酸化代謝に供し、続いて結合させた。 放射能の排泄は、主に腎臓を介した代謝産物の排泄の結果として生じた。 投与された用量の約80％が尿中に、そして15％が糞中に見出された。

高齢者：シナカルセットの薬物動態学において、患者の年齢に関連する臨床的に有意な差はない。

腎不全：軽度、中等度および重度の腎不全および血液透析または腹膜透析におけるシアナセトの薬物動態プロフィールは、健康なボランティアにおける薬物の薬物動態プロフィールと同等である。

肝不全：軽度の肝不全はシナカルセトの薬物動態に大きな影響を与えない。 正常な肝機能を有する群と比較して、シナカルツのAUCの平均値は、肝機能の中等度の違反を有する群では約2倍高く、重度の肝不全については約4倍高い。 中程度から重度の肝機能障害を有する患者におけるシナカルセットの平均半減期は、それぞれ33％および70％延長される。 肝不全は、シナカルセットのタンパク質への結合の程度に影響を与えない。 投与量の選択は有効性と安全性のパラメータに基づいているため、肝不全の患者では、追加投与量の調整は必要ありません（「投薬と投与」のセクション、「特別な手順」を参照）。

性別：ジンセラセタクスのクリアランスは、男性より女性の方が低いかもしれません。 投与量の選択は個別に行われるので、患者の性別に応じて追加の投与量の調整は必要とされない。

小児：シアナセートの薬物動態を、15mgの単回経口摂取後、透析時のCKDを有する12人の小児（6〜17歳）で調べた。 AUCおよびCmaxの平均値（それぞれ23.5（範囲7.22〜77.2）ng・h / mlおよび7.26（範囲1.80〜17.4）ng / ml）は、1つで観察されたAUCおよびCmaxの平均値の約30％ 30mgの薬物（33.6（4.75〜66.9）の範囲）および5.42（それぞれ1,41〜12.7の範囲）ng / mlの単回経口摂取後に健康な成人で試験する。 子供のデータが限られているため、より高い体重の高齢の子供よりも、体重が低い幼児の青斑の所与の用量の潜在的により顕著な曝露が排除されない。 小児における反復投与の薬物動態は研究されていない。

喫煙：亜鉛華のクリアランスは、喫煙者では非喫煙者よりも高い。 明らかに、これはCYP1A2の関与で起こる代謝の誘導によるものです。 患者が治療中に喫煙を停止または開始した場合、血漿中のシアンカタルトの濃度が変化し、用量調整が必要になることがあります。

前臨床安全性試験

前臨床試験の間、シナカルセトの遺伝毒性も発癌性も検出されなかった。 動物実験では、用量制限因子が低カルシウム血症であったため、毒物学研究によれば、安全範囲は十分に狭い。 白内障の発達および水晶体の曇りが、多回投与のげっ歯類についての毒物学的および発癌性の研究の間に観察された。 しかし、このような現象は、イヌやサルの実験、または白内障形成に関してモニタリングが行われた臨床研究では観察されなかった。 げっ歯類の白内障は低カルシウム血症の結果として起こることが知られている。

ミムパラの表示

透析中の腎不全の末期の患者における二次性副甲状腺機能亢進症。 ミンパラは、リン酸塩および/またはビタミンDを結合する薬物を含む併用療法の一部として処方することもできる。

以下の疾患によって引き起こされる患者の高カルシウム血症（重症度を低下させることを目的とする）：

- 副甲状腺の癌腫;

- 原発性副甲状腺機能亢進症。血清カルシウム濃度にもかかわらず、副甲状腺摘出術が臨床的に受け入れられず、禁忌である場合。

禁忌

活性成分または薬物の任意の他の成分に対する過敏症;

18歳未満の子供（有効性と安全性は研究されていない）。

妊娠および泌乳

妊娠中のシンナミルアセテートの使用に関する臨床データは存在しない。 ウサギの前臨床試験で示されているように、シナカルセットは胎盤障壁に浸透している。 動物実験では、妊娠、出産または生後発育に直接的な悪影響はなかった。 また、妊娠した雌で毒性用量を使用したラットでの胚の体重の減少を除いて、妊娠した雌ラットおよびウサギについての実験において、胚毒性または催奇形性の影響はなかった。 妊娠中に、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、ミムパラは使用すべきである。

今まで、母乳中のシアナセートの排泄の可能性は研究されていなかった。 Tsinakaltsetは、泌乳ラットの母乳中に排泄され、牛乳対血漿濃度の高い濃度比で排泄される。 リスク/便益比を徹底的に評価した後、母乳育児を中止するか、ミムパラの準備をするかを決定する必要があります。

副作用

二次性副甲状腺機能亢進症

管理された臨床試験では、ミムパラ製剤を服用した656人の患者と、6ヶ月までプラセボを服用した470人の患者からデータを得た。 最も一般的な有害事象は、Mimparaa患者の31％およびプラセボ群の患者の19％ならびにMimparaa群の患者の27％およびプラセボ群の15％において観察された悪心および嘔吐であった。 悪心および嘔吐は軽度から中等度の重症度であり、ほとんどの場合、短期間であった。 望ましくない反応の結果としての治療の中止は、主に吐き気（プラセボ群で1％、シヌカセト群で5％）および嘔吐（プラセボ群で1％、シアンアセテートで4％）によって引き起こされた。

二重盲検臨床試験において、シナカルトの使用に関連し、プラセボ群よりもミンパラ群でより頻繁に見出される望ましくない反応を以下の順序で以下に示す：非常に頻繁に（> 1/10）; しばしば（> 1/100から<1/10）; ときどき（1/1000から<1/100）; まれに（> 1/10000から<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）。

免疫系から：時には過敏反応。

代謝および食物摂取：しばしば - 食欲不振。

神経系から：しばしばめまい、感覚異常; 時には痙攣。

消化管から：非常に頻繁に - 吐き気、嘔吐。 時々 - 消化不良、下痢。

皮膚と皮下組織から：頻繁に発疹があります。

骨格筋から、結合組織および骨系：しばしば筋肉痛。

一般的な障害とその薬を服用する反応：しばしば - 無力症。

検査室の指標：しばしば - 低カルシウム血症（「特別な指示」セクションを参照）、テストステロンレベルの低下（「特別な指示」セクションを参照）。

副甲状腺癌および原発性副甲状腺機能亢進症

これらの患者集団におけるMimparaの安全性プロファイルは、一般的に、慢性腎疾患患者において観察されたパターンと一致している。 これらの集団において、最も一般的な有害反応は悪心および嘔吐であった。

ポストマーケティング観察研究

日常的な練習でMimpara製剤を使用すると、利用可能なデータに基づいて頻度を推定することができない以下の副作用が確認されました。

- 心不全およびシナカルセトを受けた患者では、血圧（低血圧）を低下させるおよび/または心不全の経過を悪化させる個々の特異な症例が記録された。

- 血管性浮腫および蕁麻疹を含むアレルギー反応。

インタラクション

シアナカルトの薬物動態に及ぼす他の薬物の併用による効果

Tsienakaltsetは酵素CYP3A4によって部分的に代謝される。 強力なインヒビター（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テリトロマイシン、ボリコナゾール）の同時投与の場合、1日2回200mgのケトコナゾール（CYP3A4の強力な阻害剤）の同時投与は、シナカルシトの濃度を約2倍に増加させた。 、リトナビル）または誘導物質（例えばリファンピシン）CYP3A4が必要な場合は、ミンパラ製剤の用量調整が必要となる場合があります（「特定の指針」を参照）。

インビトロ実験中に得られたデータは、シナカルセットが酵素CYP1A2によって部分的に代謝されることを示している。 喫煙はCYP1A2の活性を刺激する。 シナカルセトのクリアランスは、喫煙者では非喫煙者よりも36〜38％高いことに留意した。 亜鉛アルファイトの血漿濃度に対するCYP1A2（フルボキサミン、シプロフロキサシン）の阻害剤の効果は研究されていない。 Mimparaによる治療中に、患者がCYP1A2の強力な阻害剤の喫煙を開始または停止するか、または同時の投与を開始または停止する場合には、用量調整が必要となり得る。

炭酸カルシウム：炭酸カルシウム（1500mgの単回投与）を同時に適用しても、シアンアセテートの薬物動態は変化しなかった。

セベラマー：セベラマー（2,400mg /日）の同時投与は、シナカルセットの薬物動態に影響しなかった。

パントプラゾール：パントプラゾール（80mg 1日1回）の同時投与は、シアンアセテートの薬物動態を変化させなかった。

シナカルセトが他の薬物の薬物動態に及ぼす影響

アイソザイムによって代謝される薬物CYP2D6：シナカルセットは、CYP2D6の強力な阻害剤である。 CYP2D6アイソザイム（例えば、フレカイニド、プロパフェノン、メトプロロール、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン）によって代謝される狭い治療範囲および/または可変薬物動態を有するシアンアセタートおよび薬物の併用は、これらの薬物の適切な用量調整を必要とすることがある説明）。 。

デシプラミン：主にCYP2D6で代謝された50mgのデシプラミンと1日1回90mgのチナカルセタの同時投与は、CYP2D6の活性代謝を有する患者において、デシプラミン（3.6倍）への曝露レベルを有意に増加させた（90％信頼区間3.0,4.4） 。

ワルファリン：シンナミルアセテートの反復経口投与は、ワルファリンの薬物動態または薬力学に影響を与えなかった（MIおよび第VII因子活性によって測定）。

シナカルセトがR-およびS-ワルファリンの薬物動態および薬物の反復投与後の患者の自己誘導酵素の不在に及ぼす影響がないことは、シナカルセットがヒトのCYP3A4、CYP1A2またはCYP2C9の誘導物質ではないことを示す。

ミダゾラム：シナカルセト（90mg）および経口ミダゾラム（2mg）、基質CYP3A4およびCYP3A5の同時使用は、ミダゾラムの薬物動態に影響しない。 これらのデータは、シナカルセットが、シクロスポリンおよびタクロリムスを含む特定の免疫抑制剤のような、CYP3A4およびCYP3A5アイソザイムによって代謝される薬物のクラスの薬物動態に影響しないことを示す。

非互換性。 適用できません。

投与と投与

研究中のように、食物とともに、または食事の直後に、シナカルセトの生物学的利用能は、薬物が食物とともに摂取されると増加することが示された（「薬物動態」の項を参照）。錠剤は、噛んだり分けたりしないで、全体を取るべきです。

肝不全

肝不全の患者は、初期用量の補正を必要としない。 Mimpraは、中程度または重度の肝障害を有する患者には注意を払うべきである。 用量選択（滴定）および治療継続中の患者の注意深い臨床観察が必要である（「特別な指示および薬物動態」の項を参照）。

二次性副甲状腺機能亢進症

成人と高齢者（> 65歳）：大人のMimparaの推奨初回投与量は1日1回30mgです。 Mimpara投与量の滴定は、2〜4週毎に180mg（1日1回）の最大投与量まで実施しなければならず、透析患者は150〜300pg / ml（15.9〜 31.8 pmol/l）であり、IPPHの濃度によって決定される。 PTH濃度の測定はミムパラ調製後12時間以内に行ってください。 PTHの濃度を評価する際には、現在の推奨事項を遵守する必要があります。

PTHの濃度の決定は、治療を開始してから1〜4週間後に実施するか、またはミムパラ製剤の用量を補正する必要がある。 維持用量をとる場合、PTH濃度のモニタリングは1〜3ヶ月で約1回行うべきである。 PTHの濃度を決定するために、ipTGまたは生物活性PTH（biPTG）の含量を用いることができる。 Mimparaaによる治療は、ipTGとbiPTGとの関係を変化させない。

用量の滴定の間、血清中のカルシウム濃度を監視することがしばしば必要である。 治療を開始した1週間後またはMimparaの用量を補正する。 PTHの目標濃度に到達し、維持用量に切り替えるとき、血清中のカルシウム濃度は、約1ヶ月に1回評価されるべきである。 血清中のカルシウム濃度が正常範囲を下回る場合は、併用療法の補正を含む適切な措置を取る必要があります（「特別な指示」セクションを参照）。

副甲状腺癌および原発性副甲状腺機能亢進症

大人と高齢者（> 65歳）：Mimparaの推奨初回投与量は30mgで、摂取頻度は1日2回です。 Mimparaa用量の滴定は、薬物の用量を増加させて、以下のように2〜4週間増分で行うべきである：30mg 1日2回; 1日2回60mg; 血清カルシウム濃度を正常範囲の上限またはそれ以下に低下させるために、必要に応じて90mgを1日2回および90mgを3または4回投与する。 臨床試験で使用された最大用量は90mgで、1日4回の摂取量の多重度であった。

血清中のカルシウムの濃度は、治療の開始後1週間またはMimpara調製物の用量調整工程の後に決定されるべきである。

PTHの目標濃度に到達し、維持用量に切り替えるとき、血清カルシウム濃度は2〜3ヶ月毎に評価されるべきである。 最大用量までの滴定期間の終わりに、血清カルシウム濃度の定期的なモニタリングを実施すべきである。

維持用量で血清カルシウム濃度の臨床的に有意な低下が達成されない場合は、Mimparaa療法の中止の問題に対処する必