使用のための指示：Levemir FlexPen

ATXコード A10AE05インスリンデテミル

活性物質インスリンデテミル

薬理学グループ

血糖降下薬 - ヒト長期作用性インスリン類似体[インスリン]

分類学的分類（ICD-10） Z31.1人工授精

E10インスリン依存性真性糖尿病

炭水化物代謝の代償不全、糖尿病、インスリン糖尿病、糖尿病1型糖尿病ケトアシドーシス、インスリン依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、昏睡高張性非ケト酸性糖尿病、不安定型糖尿病、1型糖尿病糖尿病、I型真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、1型真性糖尿病

E11インスリン非依存性真性糖尿病

インスリン非依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症、 2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、2型糖尿病、

組成

皮下投与用溶液1 ml

活性物質：

インスリンデテミール100ED（14.2mg）

1カートリッジには、300 Uに相当する溶液

1 EDは、0.142mgの塩を含まないインスリンデテミールを含み、これはヒトインスリン（ME）の1単位に相当し、

賦形剤：グリセロール-16mg; フェノール1.8mg; メタクレゾール2.06mg; 亜鉛 - 酢酸亜鉛の形態の65.4μg; リン酸水素二ナトリウム二水和物0.89mg; 塩化ナトリウム-1,17mg;塩酸または水酸化ナトリウム - 適量。 注射用水 - 1 mlまで

Levemir®FlexPen®

皮下投与用溶液1 ml

活性物質：

インスリンデテミール100ED（14.2mg）

補助物質：グリセロール - 16 mg; フェノール1.8mg; メタクレゾール2.06mg; 亜鉛 - 酢酸亜鉛の形態の65.4μg; リン酸水素二ナトリウム二水和物0.89mg; 塩化ナトリウム-1,17mg; 塩酸または水酸化ナトリウム - 適量。 注射用水 - 1 mlまで

1シリンジペンには、300単位に相当する溶液3 mlが含まれています

1 EDは、0.142mgの塩を含まないインスリンデテミールを含有し、これは1単位のヒトインスリン（ME）に相当し、

剤形の説明

透明で無色の溶液。

薬理学的効果

薬理作用 - 低血糖。

薬力学

Levemir®Penfill®およびLevemir®FlexPix®は、Saccharomyces cerevisiae株を用いた組換えDNAバイオテクノロジーによって生産されています。 これは、フラットな作用プロファイルを有するヒト長時間作用性インスリンの可溶性基礎アナログである。 Levemir®Penfill®およびLevemir®FlexPix®の作用プロファイルは、イソファン - インスリンおよびインスリングラルギンよりも大幅に変わりません。

Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）およびLevemir（登録商標）FlexPen（登録商標）の長期作用は、注射部位でのインスリンデテミル分子の顕著な自己会合、および脂肪酸側鎖への結合による薬物分子のアルブミンへの結合による。 インスリンデテミルは、イソファン - インスリンよりも末梢の標的組織に対して遅い。 これらの遅れた分配機構を組み合わせることにより、より再現性のある吸収プロフィール、およびLevemir（登録商標）Penfill（登録商標）およびLewemer（登録商標）FlexPix（登録商標）およびイソパインインスリンの効果がもたらされる。

0.2-0.4単位/ kgの用量では、薬物の最大効果の50％が投与後3-4時間と14時間の間に生じる。 作用持続時間は、投与量に応じて最大24時間であり、これは1日1回および2回投与の可能性を提供する。 Cssを2回注入すると、薬物は2〜3回投与された後に達成される。

SC投与後、投与された用量（最大効果、作用持続時間、全効果）に比例して薬力学的応答が観察された。

長期間の研究では、イソフインインスリンとは対照的に、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）またはLevemir（登録商標）FlexPix（登録商標）で処置した場合、低血漿空腹時血漿グルコース変動性が毎日示された。

基礎低インスリン血症治療薬と組み合わせて基礎インスリン療法を受けた2型糖尿病患者の長期間の研究では、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）またはLevemir（登録商標）のバックグラウンドに対する血糖コントロール（グリコシル化ヘモグロビン-HbA1cの点で） FlexPan（登録商標）治療は、体重増加の少ないイソフイン - インスリンおよびインスリングラルギンの治療と同等であった

研究では、Levemir®Penfill®またはLevemir®FlexPen®と経口血糖降下薬との併用療法を使用したため、軽度の夜間低血糖がイソフアン - インスリンと比較して61-65％発生する危険性が減少しました。

経口低血糖治療に対して血糖目標を達成していない2型糖尿病の患者を対象に、無作為化臨床試験を行った。 この試験は、12週間の準備期間から開始され、患者はリラグルチドとメトホルミンとの併用療法を受け、患者の61％がHbA1c <7％に達した。 リラグルチドとメトホルミンとの併用療法で標的血糖値を達成しなかった患者の39％が、さらなる治療のために2つの治療群に無作為化された。 メトホルミンを含むリラグルチドの治療に加えて、治療群の1人の患者に、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）を1日1回投与した。 患者は今後52週間、メトホルミンとの併用でリラグルチドを継続して投与された。 この期間中、Levemir Penfill（登録商標）/ Lewemer（登録商標）FlexPix（登録商標）の毎日の単回注射をメトホルミンを伴うリラグルチドの治療に追加で受けた治療群は、52歳の終わりに7.6％〜7.1％のベースラインからHbA1cの更なる減少を示し、重度の低血糖のエピソードがない場合には、 リラグルチド療法にLevemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPix（登録商標）の用量を加えると、患者における統計学的に有意な体重減少に関して後者の利点が維持された

1型糖尿病患者の長期間（6ヶ月以上）の研究では、空腹時血漿グルコース濃度は、基礎ボーラス治療におけるイソフアン - インスリンと比較して、Levemir（登録商標）/ Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®療法のバックグラウンドに対する血糖コントロール（HbA1c）は、イソフイン - インスリン療法のそれに匹敵しましたが、夜間低血糖を発症する危険性が低く、Levemir® Penfill®/Levemir®FlexPlex®。

インスリン療法の基礎ボーラス投与計画を評価する臨床試験の結果は、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®とイソファン - インスリン療法の背景に対して、全体として低血糖の発生率が同等であることを示しています。 1型糖尿病患者における夜間低血糖の解析では、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®を用いた軽度夜間低血糖の発生率が有意に低かった（患者が独立して低血糖症を排除し、低血糖症を測定イソプロピン - インスリンを使用した場合と比較して、毛細管血中のグルコース濃度 - 2.8mmol / l未満または血漿中のグルコース - 3.1mmol / l未満）; 2つの試験薬の間に2型糖尿病患者の軽度夜間低血糖の発症率に差はなかった。 夜間血糖のプロファイルは、LevemirPenfill®/Lewemer®FlexPen®では、isophane-insulinと比較してより平らで滑らかです。これは、夜間低血糖の発症リスクが低いことに反映されています。 Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）を用いて、抗体産生が観察された。 しかしながら、この事実は血糖コントロールに影響しない。

妊娠

1型糖尿病の310人の妊婦の無作為化、制御された臨床試験では、イソフルラン - インスリン（158人の患者）と比較して、基礎ボーラスレジメン（152人）でLevemir®Penfill®/Levemir®FlexPlex®の有効性と安全性を評価した。インスリンアスパルトと組み合わせて使用される。

この試験の結果、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPlex®を投与された患者では、妊娠36週目のHbA1cの減少はイソファンインスリン投与群と同様であった。 Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®で治療した患者群とイソファンインスリン療法を受けた群では、HbA1cの全体的なプロファイルの妊娠期間全体で類似性を示しました。

妊娠第24週および第36週のHbA1c≦6％の目標レベルは、levemir（登録商標）/ Penbill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）治療群の患者の41％およびイソフアン - インスリン療法群の32％で達成された。

妊娠24週および36週の空腹時グルコース濃度は、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®を服用していた女性の群では、イソファン - インスリン療法を受けた群と比較して統計学的に有意に低かった。 妊娠期間全体にわたって、低血糖の発症の発生率によると、Levemir®Penphyl®/Levemir®FlexPen®とイソファン - インスリンを投与された患者の間に統計学的有意差はなかった。

Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®およびisofan-インスリンで治療した妊婦の両群は、妊娠期間全体の有害事象の発生率について同様の結果を示した。 しかし、妊娠期間中の女性における重篤な有害事象の発生率は定量的であり（61（40％）対49（31％）、子宮内発育期および出生後の乳児では36（24％）、 32（20％）は、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）処置群において、イソフアン - インスリン療法群と比較して高かった。

研究された薬物の1つで治療群に無作為に割り付けられた後、妊娠した母親からの生まれた子どもの数は、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®治療群で50（83％）、 89％）イソフアン - インスリン治療群。 先天性奇形で生まれた子供の数は、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®治療群では4（5％）、イソフアン - インスリン治療群では11（7％）でした。 このうち、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®治療群で3人（4％）、イソフラン - インスリン治療群で3人（2％）の重度の先天性奇形が認められました。

子供とティーン

子供のLevemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®の有効性と安全性は、2歳以上の青少年と1型糖尿病（計694例）の参加により、12ヶ月間の2回の臨床試験で研究されました。 ; これらの研究のうちの1つには、2〜5歳の年齢層に1型糖尿病を有する合計82人の子供が含まれていた。 これらの研究の結果は、Levemir（登録商標）/ Penbill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）療法の背景に対する血糖コントロール（HbA1c）が、基礎ボーラス療法で投与された場合のイソファン - インスリン療法のそれに匹敵することを示した。 さらに、夜間低血糖（患者単独で測定した血漿グルコース値に基づく）および体重増加がない（患者の性別および年齢に従って調整した体重の標準偏差）の発生のリスクが低かったLevemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®をイソフイン - インスリンの使用と比較して評価しました。 臨床試験の1つは、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ FDAによる長期治療患者の抗体形成を評価するためのより完全なデータベースを得るために、さらに12ヶ月間（臨床データは合計24ヶ月間） Levemir®FlexPen®

研究の過程で得られた結果は、治療の最初の1年間に、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPix（登録商標）の使用によりインスリンデテミールに対する抗体力価の増加が生じたことを示す。 しかし、治療の2年目の終わりまでに、LevemirPenfill®/Lewemer®FlexPix®の抗体価は、Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPan®の開始時にベースラインをやや上回って減少しました。 従って、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPix（登録商標）による治療の背景に対して糖尿病患者の抗体の形成は、血糖コントロールのレベルおよびインスリンデテミールの用量に悪影響を及ぼさないことが証明されている。

薬物動態

吸収

血漿中のCmaxは、投与後6〜8時間で達成される。

2〜3回の注射後に、血漿中のCss薬剤の投与の2倍の日々のレジメンが達成される。

吸収の個人内変動は、Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）において、他の基礎インスリン調製物よりも低い。

Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®製剤の薬物動態における臨床的に有意な性差は確認されなかった。

分布

Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPix（登録商標）のVdの中央値（約0.1l / kg）は、インスリンデテミールの高い割合が血液中を循環することを示す。

代謝

Levemir®Penphyl®/Levemir®FlexPix®の不活性化は、ヒトインスリン製剤の不活性化に似ています。 形成されたすべての代謝産物は不活性である。

インビトロおよびインビボでのタンパク質結合の研究の結果は、インスリンデテミルと脂肪酸またはタンパク質に結合する他の調製物との間に臨床的に有意な相互作用が存在しないことを示している。

排泄

SC注射後のT1 / 2は、皮下組織からの吸収の程度によって決定され、用量に応じて5~7時間である。

直線性

血漿中の濃度の導入は、投与量（Cmax、吸収度）に比例する。

平衡状態のリラグルチドとLevemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Lewemer（登録商標）FlexPen（登録商標）との間の薬物動態学的または薬力学的相互作用はなかったが、同時に2型糖尿病患者Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir Kgおよびリラグルチドを1.8mgの用量で投与した。

特別な患者グループ

Levemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）調製物の薬物動態特性は、小児（6〜12歳）および青年（13〜17歳）において研究され、1型糖尿病を有する成人の薬物動態特性と比較された。 違いは見られなかった。

高齢者と若年患者の間、または腎臓機能と肝機能障害を有する患者と健康な患者との間のLevemir（登録商標）Penfill（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）の薬物動態における臨床的に有意な差異は同定されていない。

前臨床安全データ

インスリン受容体およびIGF-1への結合に関する研究を含む、ヒト細胞系におけるインビトロ研究は、インスリンデテミルが両方の受容体に対して低い親和性を有し、ヒトインスリンと比較して細胞増殖にほとんど影響しないことを示した。 薬理学的安全性、反復投与の毒性、遺伝毒性、発がん性、生殖機能に対する毒性作用に関する日常的な研究に基づく前臨床データは、ヒトにいかなる危険も明らかにしなかった。

適応症

大人、青少年、2歳以上の子供の糖尿病。

禁忌

インスリンデテミルまたは薬剤のいずれかの成分に対する個々の感受性の増加;

2歳未満の小児（このグループの患者で臨床研究は行われていない）。

妊娠と泌乳

妊娠中にLevemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®を使用する場合、その使用の利点が可能性のあるリスクよりどれだけ優れているかを検討する必要があります。

インスリンアスパルト（152妊娠）とイソファン - インスリン療法との組み合わせにおけるLevemir（登録商標）/ Levemir（登録商標）FlexPen（登録商標）の有効性および安全性を試験した、1型糖尿病を有する妊婦を含む無作為化比較臨床試験の1つ。インスリンアスパルト（158人の妊婦）は、妊娠中、妊娠成果、または胎児および新生児の健康への影響において、全体的な安全性プロファイルの差異を明らかにしなかった（Pharmacodynamics、Pharmacokinetics参照）。

市販後の使用中に約300人の妊婦から得たLevemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®の有効性と安全性に関する追加データは、インスリンデテミルの副作用がなく、先天的な奇形や奇形や胎児につながることはないことを示しています/新生児毒性。

動物における生殖機能の研究は、生殖系に対する薬物の毒性効果を明らかにしていない（「薬力学」、「薬物動態学」参照）。

一般的に、妊娠中はもちろんのこと、妊娠計画中に糖尿病の妊婦を注意深く監視することが必要です。 妊娠第1期のインスリンの必要性は通常減少し、次いで第II期および第III期のインスリンが増加する。 出生直後、インスリンの必要性はすぐに妊娠前のレベルに戻ります。

インスリンデテミルが母乳中に排泄されるかどうかは分かっていません。 インスリンデテミールは、アミノ酸によって消化管で容易に消化され、身体に吸収されるペプチドのグループに属しているため、授乳中の新生児/幼児の身体における代謝反応に影響を与えないと考えられている。

看護婦は、インスリンの投与量と食事量を調整する必要があります。

副作用

Levemir®を使用した患者で観察された副作用は、インスリンの薬理学的効果のために主に発生します。 治療を受けている患者と副作用を発症すると思われる患者の割合は12％と推定されています。

Levemir®による治療中に発生する最も一般的な有害反応は、低血糖です（下のセクションを参照）。

臨床研究から、第三者の介入を必要とする重度の低血糖は、Levemir（登録商標）を受けている患者の約6％で発症することが知られている。

投与部位での反応は、ヒトインスリン製剤よりもLevemir（登録商標）でより頻繁に起こり得る。 これらの反応には、痛み、発赤、蕁麻疹、炎症、挫傷、腫脹および注射部位のかゆみが含まれる。 投与部位での反応の大部分は本質的に重要ではなく、すなわち、通常数日間から数週間治療を続けると消滅する。

インスリン療法の初期段階では、屈折障害および浮腫が起こり得る。 これらの症状は通常一時的です。 血糖コントロールの急速な改善は、通常は可逆的な急性疼痛性神経障害の状態に至りうる。 炭水化物代謝調節の急激な改善を伴うインスリン療法の強化は、糖尿病性網膜症の状態の一時的な悪化をもたらすことがあり、一方、血糖コントロールの長期間の改善は、糖尿病性網膜症の進行のリスクを低下させる。

有害反応のリストが表に示されています。

臨床試験のデータに基づいて、以下に示されるすべての有害反応は、MedDRAおよび臓器系に従った発症の頻度に従って分類される。 有害反応の発生率は以下のように定義される：非常に頻繁に（≧1/10）; 頻繁に（≧1/100から<1/10）; まれに（1/1000〜<1/100）; まれに（≧1/10000〜<1/1000）; ごくまれに（<1/10000）不明（利用可能なデータに基づいて推定できない）

個々の有害反応の記述

アレルギー反応、潜在的にアレルギー反応、蕁麻疹、皮膚発疹、皮膚上の発疹。 レベミール®を基礎ボーラス投与療法で使用した場合、アレルギー反応、おそらくアレルギー反応、蕁麻疹、皮膚発疹および皮膚発疹の発症はまれにしか認められませんでした。 しかしながら、3つの臨床研究からのデータは、他の経口血糖降下剤との併用療法の一部として、Levemir（登録商標）との有害反応が頻繁に発生した（アレルギー反応の2.2％およびアレルギー反応の可能性がある）。

アナフィラキシー反応。 一般化された過敏症（全身性皮膚発疹、かゆみ、発汗、胃腸障害、血管浮腫、呼吸困難、心臓動悸、血圧低下を含む）の反応は非常にまれですが、生命を脅かす可能性があります。

低血糖症。 低血糖は最も一般的な副作用である。 インスリンの投与量がインスリンの必要性に比べて高すぎると発症する可能性があります。 重度の低血糖症は、意識喪失および/または痙攣の喪失、一時的または不可逆的な脳機能の障害または死亡につながる可能性がある。 低血糖症の症状は急に発症する傾向があります。 不安、異常な疲労や衰弱、集中力低下、眠気、重度の飢え、視覚障害、頭痛、吐き気、動悸などがあります。これらの症状には、冷たい汗、淡肌、疲労感、神経や振戦、

脂肪異栄養症。 脂肪異栄養症（脂肪肥大、脂肪組織萎縮症を含む）が注射部位で発症することがある。 1つの領域内で注射部位を変更するための規則を守ることは、この有害な反応を発症するリスクを低減するのに役立ち得る。

インタラクション

インスリンの必要性に影響を与える多くの薬物があります。

ブロモクリプチン、スルホンアミド、アナボリックステロイド、テトラサイクリン、クロフィブラート、ケトコナゾール、メベンダゾール、ピリドキシン、テオフィリン、シクロホスファミド、フェンフルラミン、リチウム製剤、サリチレートなどのインスリンの血糖降下作用は、経口血糖降下薬、MAO阻害剤、ACE阻害剤、 。

インスリンの血糖降下作用は、経口避妊薬、GCS、ヨード含有甲状腺ホルモン、ソマトロピン、チアジド利尿薬、ヘパリン、三環系抗うつ薬、交感神経作用薬、ダナゾール、クロニジン、BCC、ジアゾキシド、モルヒネ、フェニトイン、ニコチンによって弱められる。

オクトレオチド/ランレオチドは、インスリンに対する体の必要性を増減することができます。

ベータアドレナリン遮断薬は、低血糖の症状を隠し、低血糖後の回復を遅らせることができます。

アルコールは、インスリンの低血糖効果を増強し、低下させることができる。

非互換性。 一部の医薬品、例えばチオールまたは亜硫酸基を含む医薬品は、Levemir®Penphyl®/Levemir®FlexPix®の調製に加えてインスリンデテミールの破壊を引き起こす可能性があります。 Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPlex®は輸液に添加しないでください。 この薬は他の薬と混合しないでください。

投与と投与

PC。

Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPix®の用量は、患者のニーズに応じて、それぞれ個別に選択する必要があります。

研究の結果に基づいて、以下は用量を滴定するための推奨事項である

Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPlex®を基礎ボーラス投与計画の一部として使用する場合は、患者のニーズに応じて、1日1回または2回投与する必要があります。

最適な血糖コントロールのために1日2回の薬物の使用を必要とする患者は、夕食時または就寝時に夕食量に入ることができる。 患者の身体活動が増加した場合、通常の食事が変化した場合、または併存疾患がある場合は、用量調整が必要になることがあります。

Levemir®Penfill®/Levemir®FlexPen®医薬品は、単独療法としても、ボーラスインスリンとの併用でも使用できます。 それはまた、経口低血糖薬と組み合わせて、ならびにリラグルチドを用いた既存の療法に加えて使用することもできる。

経口血糖降下剤またはリラグルチドに加えて、Leve