使用のための指示：インダカテロール（Indacaterolum)

化学名： （R） - [2- [5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル）アミノ] -1-ヒドロキシエチル] -8-ヒドロキシキノリン-2（1H） - オン

薬物療法グループ：

ベータアドレナリン作用薬

病因分類（ICD-10）は、

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

CAS Cade 312753-06-3

特性

気管支拡張薬（β2-アドレナリン受容体の選択的アゴニスト）。

薬理学

薬理効果

薬力学

選択的アゴニストは、単回投与後のインダカテロールベータ2-アドレナリン受容体の長期作用（24時間以内）である。 細胞内アデニル酸シクラーゼ（ATPの環状3 '、5'-AMP（cAMP）への変換を触媒する酵素）の刺激に関連するインダカテロールを含むβ2-アドレナリン作動性アゴニストの薬理学的効果。 cAMPの増加は、気管支の平滑筋の緩和につながる。 インダカテロールはほぼ完全なアゴニストβ2アドレナリン受容体である; β2アドレナリン作動性受容体に対する刺激効果は、β1-アドレナリン受容体よりも24倍強力であり、β3-アドレナリン受容体よりも20倍強力である。

インダカテロールの吸入後、急速で持続的な気管支拡張作用がある。

インドカテロールは、24時間にわたり肺機能（FEV1のFEV1上昇）の持続的な有意な改善を提供する。 それは、サルブタモール、ショートβ2アドレナリン受容体アゴニストの効果に匹敵する迅速な発症（吸入後5分以内）を特徴とする。 吸入後2〜4時間後に観察されるインダカテロールの最大効果。 インダカテロールを1年間投与した患者では、薬物の気管支拡張効果に対するタキフィラキシーの発現はなかった。 インドカテロールを使用する場合、1日中（朝または夕方）に薬剤の吸入時間に応じて気管支拡張作用を示さなかった。

Indacaterolは、中等度から重度のCOPD患者の動的および静的過膨張（自発呼気終了時の肺容積の増加）を軽減します。 この薬物を適用することで、吸気能力およびFEV1、呼吸困難、運動耐容能の改善が統計的に有意に増加した。 COPDの悪化（次の悪化までの時間の増加）のリスクの有意な低下、短時間作用の吸入β2アドレナリンアゴニストの必要性の減少、患者のQOLの改善（認定アンケートSt George's Hospitalを使用して推定）

薬物動態

吸収。 一回または反復吸入後、インダカテロール平均Tmax血清は約15分である。 インドカテロールの全身曝露は用量の増加とともに増加し（150〜600mcgの範囲）、用量依存的である。 1回吸入した後、インダカテロールの絶対バイオアベイラビリティー約43％。 全身曝露は、肺および腸における薬物の吸収の結果である。 インダカテロールの血清濃度は反復使用で増加した。 Cssは申請から12-15日以内に達成されました。 第1および第14日（または第15日）（AUC0-24）における薬物の曝露によって推定される14日間の累積係数インダカテロールの1日1回（75〜600mgの範囲の用量）のインダカテロール吸入が2.9 3.8。

分布。 Vdインドカテロールのオン/イン後、2,361-2,557リットルであり、有意な分布を示した。 血清タンパク質およびヒト血漿との通信は、それぞれ94,1-95,3％および95,1-96,2％である。

代謝。 経口的に放射標識された未修飾のインダカテロールインダカテロールは、血清の主要成分であり、薬物に付随する全AUC0-24の約1/3である。 血清中の代謝産物は、最も高い程度でインダカテロールヒドロキシル化誘導体に決定される。 次に、インダカテロールのフェノール性O-グルクロニドおよびヒドロキシル化インダカテロール。 その後、ヒドロキシル化誘導体ジアステレオマー、N-グルクロニドインダカテロールおよびC-およびN-デザキシロバンアイ製品が同定された。

UDP-GT（UGT1A1）は、フェノール性O-グルクロニドへ代謝される唯一のイソ酵素であるインダカテロールである。 インダカテロールのヒドロキシル化は、主にイソ酵素CYP3A4を介して起こる。 また、インダカテロールは、膜輸送体分子P-gpの基質であるが、親和性が低いことを見出した。

排除。 尿中に排出される変化しないインダカテロールの量は、投与量の2％未満である。 インドカテロールの腎クリアランスは、平均して0.46-1.2 l / hであった。 インダカテロールの血清クリアランスが18,8-23,3 l / hであることを考えると、小さな腎臓（約2〜5％の全身クリアランス）を通る薬物の排泄が明らかである。

経口で服用した場合、インドカテロールは主に腸（投与量の90％）を変わらず（投与量の54％）、ヒドロキシル化代謝産物（投与量の23％）として推算した。

血清中のインダカテロール濃度は段階的に減少し、平均最終T1 / 2は45.5〜126時間の範囲である。 インダカテロールの繰り返し使用後の計算された蓄積に基づくT1 / 2は、設定時間平衡状態（12~15日）と一致する40~56時間の範囲であった。

特別な患者群における薬物動態

年齢、性別、体重は、COPD患者のインダカテロールの薬物動態に影響しなかった。 薬物動態パラメータに対する人種の影響はほとんどありません。 人の黒人の経験は限られています。

異常な肝機能。 軽度から中等度の肝障害患者では、インダカテロールの薬物動態（AUC、Cmax、タンパク質結合）は有意に変化しなかった。 重度の肝機能障害を有する患者での使用は研究されていない。

腎機能障害。 インダカテロールが腎臓から排泄されるため、腎機能障害患者の薬物動態は研究されていない。

適応症

慢性閉塞性肺疾患患者の長期維持療法気管支閉塞。

禁忌

インダカテロールに対する過敏症; 妊娠と授乳; 18歳（有効性と安全性が確立されている）。

制限が適用されます

予防策：根底にある心血管疾患（冠状動脈性心疾患、急性心筋梗塞、不整脈、高血圧）、痙攣性障害、甲状腺中毒症、糖尿病を有する患者; 先天性QT延長症候群の患者; インターバルQT（抗不整脈クラス1AおよびIII、三環および四環系抗うつ薬、抗精神病薬、マクロライド、抗真菌薬、イミダゾール誘導体、アステミゾール、テルフェナジン、エバスチンを含むいくつかの抗ヒスタミン薬）、全身バルビツール酸麻酔、ならびにβ2-アドレナリン作動性アゴニストに対する不十分な応答の履歴を有する患者を含む。

妊娠と授乳

妊娠中のインダカテロールの安全性は確立されていません。 妊娠中のインダカテロールは禁忌です。

インドカテロール動物を（ヒトにおける治療用量に等しい用量で）適用すると、生殖毒性は示されなかった。 インダカテロールは、母親への期待される利益が胎児への潜在的リスクを上回る場合にのみ、妊娠中に使用することができる。

他のβ2-アドレナリン作動性アゴニストと同様に、インダカテロールは、トカリック作用（子宮の平滑筋に対する弛緩効果）の結果として、出生プロセスを阻害し得る。

インダカテロールがヒトの母乳に入るかどうかは知られていません。 動物でのインダカテロールの使用は母乳中に排泄されるため、母乳育児中の乳児への悪影響を排除することはできません。 必要であれば、乳児用乳児用医薬品の摂取は中止すべきである。

FDAによる胎児へのカテゴリー効果 - C.

インダカテロールの副作用

インドカテロールの治療用量での適用において、最も一般的に観察される有害事象（AE）：鼻咽頭炎、上気道感染、咳、頭痛および筋肉痙攣。 上記の有害事象のほとんどは、軽度または中等度の重症度であり、これらの有害事象の発生率は、継続して使用すると減少した。

以下は有害事象であり、COPD患者の1日1回150mgおよび300mgの用量のインダカテロールの使用を指摘しています。 有害反応は、発生頻度に応じて分布する。 頻度を評価するために、以下の基準が使用される：非常に一般的（≧1/10）。 一般的に（≧1/100、<1/10）; 珍しい（≧1/1000、<1/100）; 希少（≧1 / 10,000、<1/1000）; 非常に珍しい（<1/10000）、孤立した報告書を含む。

感染症および感染：非常に頻繁に - 鼻咽頭炎、上気道感染症; しばしば副鼻腔炎。

免疫系：まれに - 過敏反応。

呼吸器系：頻繁に - 咳、喉の痛み、喉の刺激感、鼻水; まれに - 逆説的な気管支痙攣。

皮膚と皮下組織：しばしば - 発疹、かゆみ。

筋骨格系から：頻繁に - 筋肉攣縮、骨の痛み; まれに - 筋肉痛。

神経系から：しばしば - めまい; めったに - 感覚異常。

CCCから：頻繁に - 冠状動脈性心疾患、心臓; 稀に - 心房細動、頻脈。

消化器系から：しばしば口が乾燥します。

代謝の障害：しばしば - 高血糖症/新規発症の糖尿病。

注射部位における一般的な障害および反応：一般的な末梢浮腫、胸部領域における疼痛（非心原性）。

インカカテロール最大量（非推奨）を1日1回600mgの用量で使用した場合、安全性プロファイルは吸入治療用量（150および300mg /日）と有意に異ならなかった。 追加の有害事象は貧血および振戦であった。 また、より多くの場合、鼻咽頭炎、筋肉痙攣、頭痛および末梢浮腫が同定された。

COPD患者では、インダカテロールの推奨用量で吸入すると、β2-アドレナリン模倣薬の臨床的に有意な全身作用はない。 平均心拍数は1 u以上変化しません。 /分。 QTc間隔の有意な延長（男性では450ミリ秒超、女性では470ミリ秒超）と低カリウム血症の頻度は、プラセボと同様であった（まれに観察された）。

血漿グルコース濃度の変化は、プラセボ群のものと同様であった。

患者の薬物吸入後15秒間の臨床試験（症例の17〜20％）では、散発性の咳の発症が約5秒間続くことに留意した。 吸入後の咳の発生は、患者をわずかに邪魔し、薬物治療の中止（COPDの症状として咳、薬物の使用に関連する咳の患者のわずか6.6％）を必要としなかった。 薬物の吸入直後に観察された咳と、気管支痙攣の発症と、COPDの悪化と、インドカテロールの有効性の低下との間には関連性はなかった。

インタラクション

ベータ2アゴニスト、長期作用性

インドカテロールは、長期作用のベータ2 - アドレナリン受容体アゴニスト、または長期作用のベータ2アゴニストを含む薬物と同時に使用すべきではない。

QT間隔を延長する薬物

他のβ2-アドレナリン作動薬と同様に、間隔QTの延長が可能である療法中のインダカテロール。 QT間隔の長さに対するこのインダカテロールの影響は他の薬剤によって増強される可能性があるため、MAO阻害剤、三環系抗うつ剤、またはQT間隔を延長する他の薬物を服用している患者には注意が必要です。 QT延長は、心室性不整脈のリスクを増加させる。

交感神経薬

インダカテロールと交感神経作用薬（併用療法の別個および併用療法の両方）の併用は、有害事象のリスクを増加させる可能性がある。

カリビアペニア

メチルキサンチン誘導体、コルチコステロイドまたは利尿薬、カリウムの同時使用は、アゴニストのβ2-アドレナリン受容体を引き起こす可能性のある低カリウム血症を増幅することができる。

ブロッカーβ2-アドレナリン受容体

ベータ2-アドレナリン遮断薬は、アゴニストβ2-アドレナリン受容体の作用の効果を弱めるか阻害することができるので、β2-アドレナリン受容体遮断薬（点眼薬を含む）と同時に使用すべきではない。

必要に応じて、両方のクラスの薬物を使用することが好ましく、心選択的β1-アドレナリン受容体遮断薬が使用されるが、それらは注意して使用すべきである。

CYP3A4アイソザイムおよび膜輸送体P-gpレベルでの相互作用

インドカテロールとCYP3A4およびP-gpの特異的阻害剤、例えばケトコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミルおよびリトナビルとの相互作用を研究した。

ベラパミルインダカテロールの同時使用は、AUCが1.4-2倍増加し、Cmaxが1.5倍増加した。 エリスロマイシンでインダカテロールを適用すると、1.2倍のAUCおよびCmaxの増加が1.4-1.6倍であった。 インダカテロールとケトコナゾールの併用療法は、それぞれAUCおよびCmaxの2倍および1.4倍の増加を引き起こした。 薬物相互作用によるこの曝露の増加は、安全性プロファイルの変化をもたらさない。 インドカテロールとリトナビル（CYP3A4およびP-gpの阻害剤）を同時に使用すると、AUCの1.6-1.8倍の増加であったが、Cmaxは変化しなかった。

インダカテロールを適用すると、他の薬物との薬物相互作用が観察された。 インビトロでの研究は、インダカテロールが代謝レベル、または治療用量の予約で達成可能な全身曝露における膜輸送体のレベルでの酵素レベルで薬物相互作用の可能性がほとんどないことを示した。

過剰摂取

症状：最大治療薬の10倍の用量のCOPD患者にインダカテロールを1回投与した後、心拍数の中程度の上昇、血圧上昇およびQTc延長が認められた。

過剰摂取の最も一般的な症状は、頻脈、振戦、動悸、頭痛、悪心、嘔吐、眠気、心室性不整脈、代謝性アシドーシス、低カリウム血症および高血糖（全身性β2-アドレノミメラキル作用により引き起こされる）である。

治療：サポートと対症療法を示します。 重度の症例では、患者は入院する必要があります。 必要に応じて、心選択的β-アドレナリン受容体遮断薬を使用することが可能である。 心筋選択的β-アドレナリン受容体遮断薬は、厳格な医学的監督下でのみ使用することが気管支痙攣の発症を誘発する可能性があるため、注意して使用する。

投与経路

吸入。

予防措置

特別な患者グループ

65歳以上の患者では、肝臓および腎臓障害の軽度から中等度の重症患者では、投与量の調整は必要ありません。 障害を有する患者におけるインダカテロールの使用は研究されておらず、重度の肝臓または腎機能が研究されていない。

過敏反応

インダカテロールの背景に対して、即時過敏症の反応が記録された。 アレルギー反応の発症（息切れ、舌の腫れ、唇と顔、蕁麻疹、皮膚発疹など）がある場合は、薬剤を廃止して代替療法を選択する必要があります。

気管支ぜんそく

気管支喘息患者のインダカテロールの長期使用に関するデータ不足のため、これらの患者には使用すべきではない。 長時間作用型喘息治療のためのアゴニストβ2-アドレナリン受容体の使用は、重篤な副作用（喘息患者におけるサルメテロール使用の多施設臨床試験の結果得られたデータ）を発症するリスクの増加と関連している可能性がある。

逆説的な気管支痙攣

他の吸入療法と同様に、薬物の使用は逆行性気管支痙攣の発症につながる可能性があり、これは患者の生活の脅威となる。 逆説的な気管支痙攣の場合には、薬物治療を直ちに中止し、代替療法を行うべきである。

根底にある病気の悪化

インドカテロールは、急性気管支痙攣の軽減には使用しないでください。緊急治療として使用しないでください。 薬物治療の背景にあるCOPDの悪化の場合、患者の状態を再評価し、疾患の治療レジメンを検討する必要がある。

CCCへの影響

一部の患者では、他のβ2-アドレナリン作動性アゴニストと同様に、インダカテロールも心血管（心拍数、血圧の上昇を含む）に影響を及ぼすことがある。 有害事象の場合、薬物療法の中断が必要な場合があります。 さらに、心電図変化後のアゴニストβ2-アドレナリン受容体の適用は起こり得る：T波の平坦化、QT間隔の延長およびセグメントSTの低下（しかし、これらの変化の臨床的意義は確立されていない）。

インダカテロールを臨床試験（推奨治療用量で）に適用すると、QT間隔とプラセボとの有意な延長が認められた。

カリビアペニア

一部の患者では、アゴニストβ2-アドレナリン作動性受容体の適用は重大な低カリウム血症を経験することがあり、CCCとの有害事象の発現をもたらす。 血清中のカリウム濃度を低下させることは、通常一時的であり、補正を必要としない。 重度のCOPDの患者では、低カリウム血症は低酸素症および付随する治療によって悪化し、不整脈の可能性を増加させる可能性がある。

高血糖

高用量のβ2-アドレナリン作動性アゴニストを吸入すると、血漿中のグルコースレベルが上昇する可能性がある。 糖尿病患者に薬物を適用するには、血漿中のグルコース濃度を定期的に監視する必要があります。 薬物を投与された患者の臨床試験では（推奨用量で）、臨床的に有意な高血糖の発生率がプラセボと比較して平均1.2％増加した。 未補償の真性糖尿病患者の有効性と安全性は研究されていない。

車両を運転して機械を使用する能力に及ぼす影響。 車両運転能力への影響に関するデータとメカニズムなしの運転。