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使用のための指示:Olodaterol(Olodaterolum)

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化学名: 6-ヒドロキシ-8 - [(1R)-1-ヒドロキシ-2 - [[1-(4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル]アミノ]エチル] -4H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(および塩酸塩)

薬物療法グループ:

ベータアドレナリン作用薬

病因分類(ICD-10)は、

J42慢性気管支炎、不特定

慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、慢性気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、気管支炎、慢性気管支炎の炎症性疾患における咳、慢性気管支炎の慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患喫煙者、慢性痙性気管支炎、アレルギー性気管支炎

J43気腫

間質性肺気腫、気腫、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性肺気腫、慢性肺気腫、慢性閉塞性肺気腫

J44その他の慢性閉塞性肺疾患

アレルギー性気管支炎、気管支炎喘息、喘息気管支炎、喘息気管支炎、気管支炎は閉塞性気管支疾患、急性および慢性呼吸器疾患の痰の短期性、肺および気管支炎の炎症性疾患の咳、可逆的気流閉塞、可逆的閉塞性気道疾患、閉塞性気道疾患気管支炎、閉塞性肺疾患、閉塞性気管支炎、痙性気管支炎、慢性肺疾患、慢性非特異的肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、

J44.9慢性閉塞性肺疾患、不特定

気管支閉塞、気管支閉塞、慢性閉塞性肺疾患の悪化、可逆気流閉塞、可逆気道閉塞、汎気管支炎、パンブロンヒト、COPD、慢性肺感染、下気道の慢性感染、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患肺炎、慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支肺疾患、慢性気管支肺疾患、気道閉塞

CAS Cade 868049-49-4

特性

気管支拡張薬、長期作用性のβ2アゴニスト。

塩酸Olodaterol - 白色またはほぼ白色の粉末で、水に溶けやすく、エタノールに溶けやすい。

薬理学

薬理効果

気管支拡張、β2-アドレナリン模倣薬。

薬力学

オロダテロールは、β2-アドレナリン受容体に対する高い親和性および選択性を有する。 cAMP合成に関与する細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激をもたらすβ2-アドレナリン受容体気道の活性化。 サイクリックAMPレベルの上昇は、気道の平滑筋を弛緩させることによって気管支拡張を引き起こす。 オロダテロールアゴニストは、選択的なβ2-アドレナリン受容体の長期作用であり、少なくとも24時間にわたり迅速な開始および持続保持効果を特徴とする。 ベータ2-アドレナリン受容体は、気道平滑筋だけでなく、肺および心臓の上皮および内皮を含む多くの他の細胞の表面にも存在する。 心臓におけるβ2-受容体の正確な機能は知られていないが、それらの存在は、高度に選択的なβ2-アドレナリン作動性アゴニストでさえ、心臓への影響の可能性を示している。

10,20,30および50mgの用量でのolodaterolaの1回の投与は、(プラセボと比較して)20分から2時間増加する(プラセボと比較して)QT間隔(ベースラインからのPo)をもたらし、用量の増加が平均から増加した1.6ミリ秒(10μgでのオロダテロール)〜6.5ms(50μgのオロダテロール用量)であった。

olodaterolaの投与量(5または10 mg)に応じて、または随時、心拍数または期外収縮期および頻度の平均値を変化させる傾向はなかった。

電気生理学。 24時間健常な男性および女性のボランティアのQT / QTc間隔でのolodaterolaの影響を、10,20,30および50μgの単回投与olodaterolaで、二重盲検、無作為化、プラセボ対照および能動対照(モキシフロキサシン)試験で試験した。 用量依存性伸長QTcI間隔が観察された(個々の矯正の方法に従ってQT間隔が補正された)。 ベースライン補正後のプラセボとの最大値(片側95%信頼信頼限界)の差QTcIは、投与量で2.5(5.6)ms、6.1(9.2)ms、7.5(10.7)msおよび8,5 10,20,30および50マイクログラムである。

プラセボ対照フェーズ3試験では、患者のサブグループにおける24時間連続ECG(ホルター)により、5および10μgの心拍数および心拍数の用量でのolodaterolaの効果を評価したが、変化は認められなかった平均心拍数の傾向、または投与量および時間に依存する期外収縮の数およびタイプを含む。 5mg、10mgおよびプラセボのオロダテラ用量のベースラインと比較して、治療終了時の期外収縮のパラメータに有意な変化はなかった。

研究は、1日1回5mg /日の投与量のolodaterolaを使用した場合、最初の投与から5分以内に肺機能が有意に改善した(p <0.0001)(1秒で強制呼息量の平均増加FEV1)0.13μLを処置前の初期値1.18μLと比較した。 肺機能の有意な改善が24時間維持され、FEV1の平均増加はプラセボと比較してAUC0-3 0.162Lであり、p <0.0001であった。 プラセボと比較して、FEV1が0.071リットル(p <0.0001)であった。

2件の研究では、プラセボと比較してオロダテロールが疲労発症時間を増加させる(それぞれ14%およびp = 0.0002 11.8%p = 0.0018)という運動耐容性が見出された。 Olodaterolはプラセボと比較して肺の過膨張(肺機能的残気量)を減少させ、安静時および運動中の吸気能力の増加をもたらす。

薬物動態

薬物動態学的なオロダテロールは線状である。 単回吸入投与では、5〜70mgであり、2〜20gの用量で1日1回、オロダテロール1を繰り返し使用した後、用量の増加に比例して全身曝露が増加した。 毎日の反復使用後、8日以内にolodaterola平衡状態に達し、単回投与と比較して1.8倍増加した。

吸引。 Olodaterolは急速に吸収され、血漿中のCmaxは通常吸入後10〜20分以内に達成される。 吸入後の健康なボランティアでは、絶対的バイオアベイラビリティーは約30%であったが、溶液としての経口投与後の絶対的バイオアベイラビリティーのオロダテロールは1%未満であった。 従って、吸入後の全身曝露は、主に肺における吸収によって実現され、用量摂取部分への寄与は全身曝露を無視して無視することができる。

分布。 吸入適用後および特有の多区画納屋流通速度論における/後のOlodaterolu。 Vd-1110lであり、布の良好な分布を示す。 インビトロでの[14 C]オロダテロールヒト血漿タンパク質の結合は、濃度とは無関係であり、約60%である。

生体内変換。 Olodaterolは、直接的グルクロニド化およびO-脱メチル化メトキシル化部分とそれに続く抱合によって大部分代謝される。 6代謝産物であるベータ2受容体は1つの非コンジュゲート脱メチル化誘導体(SOM 1522)のみと結合するが、この代謝産物は長期吸入投与後に血漿中で検出されなかった。 これに関して、それは、オロダテロールによって引き起こされる薬理学的効果と考えられている。

O-脱メチル化オロデセロールは、アイソザイムCYP2C9およびCYP2C8シトクロムP450、および(わずかに)CYP3A4を含んでいた。 グルクロニドの形成において、オロダテロールアイソフォームは、UDP-GT-2B7,1A1,1A7および1A9を含んでいた。

引退。 健康なボランティアでのOlodaterolの全クリアランスは、872 ml / min、腎クリアランス - 173 ml / minでした。 吸入の22時間後の最後のT1 / 2は、約45時間である。

腎臓から排出された[14 C] olodaterolの総放射能線量(親化合物およびすべての代謝物を含む)の摂取後、摂取後38%(9%)であった。 変化していないolodaterolaの量は、導入後/腎臓を経て排泄され、19%であった。 総同位体標識用量は、腸を通って放出され、経口投与後53%および84%のオン/オフ後であった。 オロダテロール/ v投与後5日間および6日間の経口投与後に、90%以上の用量が排泄された。 吸入後、健康なボランティアでの投与間隔にわたる尿中のオロダテロールの変化なしの排泄は、5.7%の投与量の平衡値であった。

薬物動態パラメーターはいくつかの要因に依存する

体重、性別、年齢に応じてオロダテロールの投与量を変更する必要はありません。

腎機能障害を有する患者。 重度の腎障害(C1クレアチニン<30ml /分)の患者では、全身暴露のオロダテロールが平均1.4倍増加した。 この暴露の増加は、臨床研究でのオロダテロールの適用で得られた経験を考慮して、安全性の懸念を引き起こさない。

肝機能障害を有する患者。 軽度から中等度の肝疾患を有する患者では、全身暴露のolodaterolは変化しなかった。 有意な肝臓障害を有する患者における全身曝露のオロダテロールは研究されていない。

薬物動態学的メタアナリシスは、年齢、性別、体重がCOPD患者の吸入後の全身曝露に影響しないことを示した。 用量調整は必要ありません。

腎機能障害。 重度の腎障害(C1クレアチニン<30ml /分)の患者では、オロダテロールレベルは約40%増加した。 中等度または軽度の腎機能障害患者の研究は行われていない。

異常な肝機能。 軽度から中等度の肝障害を有する患者において、CmaxおよびAUCは、オロダテロールを変化させない。 重度の肝疾患を有する患者における全身曝露オロダテロールは研究されていない。

レース。 臨床試験で得られた薬物動態データを比較すると、白人患者に比べてアジア系レースのオロダテロール患者の全身暴露傾向が高かった。

臨床研究では、白人およびアジア人種の患者で推奨される治療用量を2倍超える用量で使用されたオロダテロールは、安全のためのいかなる恐怖も確立されていなかった。

物質の使用Olodaterol

慢性気管支炎および肺気腫を含むCOPDの長期維持治療により、気道閉塞を軽減し、生活の質および運動耐容能を改善する。

禁忌

過敏症、18歳(安全性と有効性は未定)。

制限が適用されます

不安定冠動脈疾患、心臓リズム障害、間隔QT延長、肥大性閉塞性心筋症、高血圧、甲状腺機能亢進症、痙攣を含む心血管疾患。 心筋梗塞の病歴を有する患者では心不全(入院前の年数内)の入院、生命を脅かす不整脈、心拍数> 100bpmの発作性頻拍が観察された。 /分。

妊娠と授乳

妊娠olodaterolaの効果についての臨床データではない。 治療用量よりも数倍高い、高用量のオロダテラを用いた前臨床試験では、ベータ2アゴニストの典型的な効果が確立されている。 母親への潜在的利益が胎児にない潜在的リスクを上回らない限り、オロダテロールを妊婦に使用すべきではない。

覚えておくことは、子宮の能力に対するolodaterolaの阻害効果です。

授乳中の女性のolodaterolaの影響に関する臨床データ、no。 母親への潜在的利益が潜在的リスクを上回らない限り、母乳育児の女性にはオロダテロールを使用すべきではない。

FDAによる胎児へのカテゴリー効果 - C.

妊婦で実施されていないolodaterolaの使用についての適切かつ十分に管理された研究。 妊娠中のolodaterolaの適用は、治療の効果が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ可能である。 ウサギの治療薬であるオロダテロール催奇形性よりも数倍高用量のオロダテラを用いた前臨床試験では、

労働と配達。 実施されていない労働のオロダテラに対する効果に関する適切かつ十分に管理された研究。 ベータアゴニストは子宮の収縮活動に影響を及ぼすので、治療中の利点は疑いのあるリスクよりも重要な患者に限って、就労中のオロダテラを使用することが可能です。

オロダテロールおよび/またはその代謝物は、授乳中のラットの乳汁中に排泄される。 おそらく、オロダテロールおよび/またはその牛乳中の代謝産物が授乳中の女性に浸透する。オロダテラの乳児の体の効果に関する研究は母乳で行われていない。 授乳中の女性にolodaterolaを使用する場合は注意が必要です。

Olodaterolの副作用

有害反応は、オロダテロールの臨床試験で得られたデータに基づいて同定されている。

Olodaterolは、長時間作用するβ2アゴニストのグループに属する。 したがって、頻脈、不整脈、動悸、心筋虚血、狭心症、高血圧または低血圧、振戦、頭痛、神経質、不眠、めまい、口渇などのベータアゴニストの全クラスに特有の副作用の可能性を考慮する必要があります、悪心、筋肉痙攣、疲労、倦怠感、低カリウム血症、高血糖および代謝性アシドーシス。

感染症および感染:鼻咽頭炎。

神経系の障害:めまい。

CCCによる違反:高血圧。

皮膚発疹の違反。

筋骨格系および関連する結合組織障害:関節痛。

発疹の発症は、オロダテロールに対する過敏症の反応と考えられる。 他の過敏症反応もある(浸漬した局所的な薬物の場合のように)。

COPD患者の臨床試験で観察された副作用

異なる条件で行われた臨床試験以来、臨床試験薬で観察された有害反応の発生率は、他の臨床試験での副作用の頻度と直接比較することはできず、臨床実習におけるこれらの影響の頻度を反映しない可能性がある。

臨床試験プログラムolodaterolaは、15の研究、そのうちの7つを含む - 異なる用量のolodaterola 8の臨床的有効性および安全性および確認試験を評価する。 4回の確認試験 - 6週間の試験と4回の48週間の平行試験を含む試験。 得られた4週間の6週間のクロスオーバー試験における異なる用量の有効性の研究で観察されたこれらの有害反応は、プライマリセキュリティデータベースによって形成されたパラレルグループによる48週間の試験に一致した。

主要な安全性データベースには、パラレルグループでの4つの48週間、二重盲検、アクティブおよびプラセボ対照確認臨床試験のデータが含まれています。 この研究では、3104人の患者に、40歳以上のCOPD(男性77%、女性23%)の成人が含まれていました。 これらの患者のうち、876人の患者が1日1回、5mcgの用量で、883 - 10mcgの用量で投与した。 オロダテロールで治療された患者のグループは、主に64歳の平均年齢の白人(66%)の代表者でした。 4件すべての試験に含まれているプラセボ群と2件の試験で12μgの用量でフォルモテロールを比較する対照。

これらの4つの臨床試験では、いずれかの用量でオロダテロールを投与された患者の72%が有害事象を報告し、プラセボ群では71%であった。 副作用のために治療を中止した患者の割合 - プラセボ群の8.8%と比較して7.2%。 最も一般的な副作用は、治療中止のolodaterolomにつながり、COPDを悪化させていました。 最も重篤な有害事象は、COPD増悪、肺炎および心房細動であった。

以下は、40歳以上のCOPD患者における、4週間の48週間の二重盲検プラセボ対照試験のデータをまとめたものです。 これらの副作用は、5mg /日(n = 876)またはプラセボ(n = 885)のオロダテロール用量をプラセボおよび過剰頻度の患者の少なくとも2%で使用したCOPD患者において観察された。 名前の隣には、この副作用の発生率が括弧内に示されています - プラセボグループの同じデータ。

鼻咽頭炎11.3%、上気道感染8.2%(7.5%)、気管支炎4.7%(3.6%)、尿路感染2.5%(1%)などの感染症が発生した。

呼吸器系から:咳4.2%(4%)。

神経系から:めまい2.3%(2.1%)。

皮膚の場合:発疹2.2%(1.1%)。

消化管から:下痢2.9%(2.5%)。

筋骨格系から:3.5%(2.7%)、関節痛2.1%(0.8%)の背中の痛み。

10mgのolodaterola(およびプラセボ頻度を超える) - 肺炎、便秘、発熱の2%以上で観察された副作用。

肺癌は、10マイクログラム、5マイクログラムのオロダテラおよびプラセボをそれぞれ受けた患者の0.7%、0.3%および0.2%で観察された。

インタラクション

他のアドレナリン作動薬の併用は、望ましくない作用を増強する可能性がある。

アドレナリン作動薬。 アドレナリン作動薬の併用で注意を払う必要があります。なぜなら、それらは交感神経作用を増強する可能性があるからです。

キサンチン誘導体、ステロイド、利尿薬。 キサンチン誘導体、ステロイドまたは利尿薬(カリウムを含まないグループ)を併用すると、ジポカリミチクス・オロダテラ(「予防措置」を参照)の効果を高めることができる。

Nekaliysberegayuschie利尿薬。 (特に、ループまたはチアジド利尿薬)ネカリセスベレガイスチュイ利尿薬の適用から生じるECG変化および/または低カリウム血症は、βアゴニストの推奨用量を超える場合、特にβアゴニストによって劇的に悪化する可能性がある。 これらの影響の臨床的意義は知られていませんが、ベータアゴニストと利尿剤の併用で注意することが推奨されます(nekaliysberegayuschimi)。

ベータ遮断薬。 ベータ遮断薬は、オロダテラの効果を弱めるか、またはこの効果を打ち消すことがある。 したがって、オロダテロールは、β-アドレナリン遮断薬(点眼剤を含む)と一緒に、内的状況のみで使用するべきである。 この場合、心選択的βブロッカーを使用することが好ましいが、注意を要する。

ベータ遮断薬。 ベータブロッカーとオロダテロールを同時に使用すると、お互いの影響を変える可能性があります。 ベータ遮断薬は、olodaterolaの治療効果を低下させるだけでなく、COPD患者において重度の気管支痙攣を引き起こす可能性がある。 したがって、COPD患者のオロダテロールは、内部的な状況(心筋梗塞の予防など)のみをベータブロッカー(点眼薬を含む)とともに使用すべきである。 この場合、心選択的βブロッカーを使用することが好ましいが、注意を要する。

MAO阻害剤、三環系抗うつ薬、およびQTc間隔を延長させる薬剤が含まれる。 MAO阻害剤、三環系抗うつ薬、またはQTc間隔を延長することができる他の薬物は、CCCでのオロダテラの影響を増加させる可能性があるので、共同適用は極度の注意を払って投与する必要があります。 QT間隔を延長する薬物の併用は、心室性不整脈のリスク増加と関連している。

ケトコナゾール。 オロダテラとケトコナゾールを併用すると、全身暴露のオロダテラが1.7倍に増加したが、安全性に影響はなかった。 投与量の変更が必要です。

ケトコナゾール。 P-糖タンパク質およびCYP3A4、CYP2C8、CYP2C9の強力な阻害剤であるolodaterolaケトコナゾール(400mg /日、1日1回)を併用することにより、AOLのオロダテラCmaxが66%および68%増加した。 投与量の変更が必要です。

フルコナゾール。 CYP2C9の強力な阻害剤であるフルコナゾール(400mgを1日1回、14日間)と組み合わせたolodaterolaを併用すると、全身暴露のolodaterolaに有意な効果はなかった。

臭化チオトロピウム。 固定化された組合せ投与量での21日間のオロダテロロムと臭化チオトロピウムとの併用は、これらの薬物の互いの暴露に対する有意な効果を明らかにしなかった。

過剰摂取

症状 過量のolodaterolaは、心筋虚血、高血圧または低血圧、頻脈、不整脈、動悸、めまい、神経症、不眠症、不安、不安、頭痛、振戦、口渇、筋肉攣縮、吐き気、疲労、低カリウム血症、高血糖および代謝性アシドーシスが含まれる。

症状:過度のβ-アドレナリン刺激や、心筋虚血、狭心症、高血圧または低血圧、頻脈、不整脈、動悸、めまい、神経症、不眠、不安、頭痛、振戦、口渇、筋肉痙攣などの症状の出現または強化。 、悪心、疲労、不快感、低カリウム血症、高血糖、代謝性アシドーシス。 心停止と死亡の可能性があります。

過量の治療。 入学のolodaterolaは中止する必要があります。 支持的かつ対症的な治療を表示する。 重度の症例では、入院が必要です。 これらの薬物の使用は気管支痙攣を引き起こす可能性があるため、心選択的β遮断薬の使用を推奨することがありますが、特別な注意を要するだけです。

投与経路

吸入。

予防措置

COPD患者の維持療法のためのオロダテロール。 COPD患者の一般的な集団では40歳以上で有意に優勢であるため、40歳未満のオロダテラ患者にはCOPD診断の肺活量測定が必要です。

気管支ぜんそく。 オロダテロールは気管支喘息に使用すべきではない。 喘息における長期有効性および安全性オロダテラは研究されていない。

喘息による死亡率

オロダテロールを含む長時間作用型のβ2-アドレナリン作動性アゴニストは、喘息に関連する死亡率のリスクを高める。

喘息患者の長期作用型(サルメテロール)の他のβ2作動薬の安全性を評価するための米国での28週間のプラセボ対照試験は、標準的な喘息治療薬にサルメテロールを追加することにより、喘息に関連した死亡率の増加をもたらし、プラセボ群の3人の死亡(13179人の患者)と比較して、サルメテロール(13,176人の患者)でさらに治療された患者群では13人の死亡。 喘息関連死亡率の増加したリスクは、長期作用型β2-アゴニスト(オロダテロールを含む)のクラス効果であると考えられる。

急性気管支痙攣 オロダテロールは急性の気管支痙攣発作の治療、すなわち緊急の手段としては意図されていない。

Olodaterolはβ2-アゴニストであり、推奨以上に高用量で、またはβ2-アゴニストを含有する他の薬剤(長期間作用する)と組み合わせて使用しないでください。過量投与につながる可能性があるためです。 それは、吸入交感神経様作用の過度の使用による臨床的に有意な心臓血管効果および死亡を報告した。

過敏症。 olodaterolaを適用した後、即時型過敏症(任意の薬物と同様に)の反応を発症することがある。

過敏症。 olodaterolaを適用した後、血管浮腫を含む即時の過敏反応を発症することがある。 そのような反応の場合、オロダテロール治療を中止し、代替治療法を検討するべきである。

逆説的な気管支痙攣 アプリケーションolodaterolaは、時には生命を脅かす逆説的な気管支痙攣を引き起こす可能性があります。 逆説的な気管支痙攣の場合には、直腸投与を中止し、代替療法を行うべきである。

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