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活性物質Ulipristal

ATXコード G03XB02 Ulipristal

薬理学グループ

エストロゲン、ゲスタゲン; それらのホモログおよびアンタゴニスト

病理分類(ICD-10)

D25子宮平滑筋腫

子宮の子宮筋腫

組成

タブレット1テーブル。

活性物質:

ホイップした酢酸塩5 mg

補助物質:MCC(微結晶セルロース) - 93.5mg; マンニトール - 43.5mg; タルクム - 4mg; クロスカルメロースナトリウム - 2.5mg; ステアリン酸マグネシウム1.5 mg

剤形の説明

丸みを帯びた両凸タブレットは、白またはほぼ白で、片側に「ES5」と刻印されています。

薬理学的効果

薬理作用は抗ジェスタジェニックである。

薬力学

ウリプリスタールは、プロゲステロンレセプターの活性な選択的合成モジュレーターであり、組織特異的部分抗プロエストロニック作用を特徴とする。

子宮内膜。 Ulipristalは子宮内膜に直接影響を与えます。 ほとんどの女性(子宮筋腫患者を含む)の月経周期の間、5mgの用量で薬物の毎日の摂取開始時に、別の月経出血が終わり、次は起こらない。 薬物が止まると、通常、月経周期は4週間以内に再開されます。 子宮内膜の直接作用は、プロゲステロン受容体(プロゲステロン受容体モジュレータ関連子宮内膜変化(PAEC))に対する拮抗作用に関連して、子宮内膜の変化に対する薬剤のこのクラスに特異的である。上皮に非特異的な間質成長および上皮、重度の嚢胞腺伸展混合エストロゲン(有糸分裂)およびプロゲスターゲン(分泌)効果を伴うことが示された。治療の中止、彼らは子宮内膜過形成と誤解すべきではない。

重度の形態の月経出血を伴う生殖年齢の患者の約5%は、16mmを超える子宮内膜の厚さを有する。 潰瘍を患う患者の10〜15%において、子宮内膜は治療中に(> 16mm)肥厚することがある。 この肥厚は、薬物の中断および月経出血の再開後に消失する。 子宮内膜の肥厚が治療終了後、月経周期の回復後3ヶ月間続く場合は、他の疾患を排除するためにさらなる検査を行うべきである。

平滑筋腫。 ウリプリスタルは、平滑筋腫に直接作用し、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、そのサイズが減少する。

下垂体。 5mgの用量のバイパーの毎日の投与では、排卵は、約0.3ng / mlのプロゲステロン濃度の維持によって示されるように、ほとんどの患者において抑制される。

ウリプリスタラール5mgを1日に摂取するとFSH濃度が部分的に低下するが、エストラジオール血漿中濃度は殆どの患者において中卵胞期に維持され、プラセボ群に対応する。

Ulipristalは、治療の3ヶ月間、血漿中のサイロキシン結合グロブリン、ACTH、およびプロラクチンの濃度に影響しません。

前臨床安全データ。 薬理学的安全性、複数回投与の毒性およびヒトに対する潜在的脅威の遺伝毒性の前臨床試験は明らかにされていない。 ヒトにおける治療と同様の曝露で抗プロゲステロン活性を有するプロゲステロン受容体(ならびに高濃度の薬物を使用する場合にはRGC上の受容体)に対する全身毒性の影響に関連する研究における重要な知見。 低用量を用いたサルにおける39週間の研究では、PACEと同様の変化が見られた。 その作用機序と関連して、ハゲタカはラット、ウサギ(1mg / kgを超える複数回投与)、モルモットおよびサルにおいて胎児死を引き起こす。 ヒト胚に対する薬物の安全性は確立されていない。 動物の妊娠を維持するのに十分な小用量では、催奇形性の可能性は明らかではない。 ヒトと同じ曝露量を与える投与量を用いたラットの生殖腺再生試験では、ウリプリスタルを投与された動物の生殖能力およびその子孫に影響を及ぼさないという証拠は示されなかった。発がん性試験は実施されていない。

臨床的有効性と安全性。 子宮筋腫による非常に重い月経出血の患者を対象とした第2相第III相試験では、1日1回5および10mgの効力ウリプリスタラール固定用量を評価した。 プラセボと比較して、潰瘍を服用している患者では、月経血の損失量が臨床的に有意に減少していた。 これにより、鉄製剤のみの予約よりも、貧血をより迅速かつ効果的に矯正することができました。 ウリプリスタルを投与された患者における月経血の減少の減少は、GnRHアゴニスト(ゴナドトロピン放出ホルモン)(リュープロレリン)を受けた群と同等であった。 嘔吐を受けた大多数の患者では、出血は入院の最初の1週間に止まった(無月経が発症した)。 MRI(磁気共鳴イメージング)によると、潰瘍を患っている患者は、プラセボ群よりも子宮筋腫の方が有意に大きな減少を示した。 子宮筋腫のサイズの減少が、子宮摘出術または筋腫切除、治療終了時の超音波(超音波)コントロール(第13週)を行っていない患者であった。 原則として、潰瘍を患っている患者では25週間の追跡調査を継続したが、リュープロレリン投与群では、子宮筋腫のサイズがわずかに増加した。

患者が3ヶ月間10mgの膣形成術2サイクルを受けたさらなる第III相試験において、無月経の発生率は両治療コースの終わりに匹敵した。 第1コース中に登録された平滑筋腫の体積の減少は、第2コース中に保存された。

以前の研究の結果を考慮すると、最初の治療期間中に5mgの用量での薬物の有効性は、10mgの投与と同様に、第2の治療過程で同じになる。

3ヶ月間の4つの治療コースを完了した患者の数は限られているにもかかわらず、得られた安全性データは、術前期間に3ヶ月間の追加治療を正当化するのに十分である。

薬物動態

吸う。 5または10mgの単回経口投与後、急速に吸収され、そのCmax(23.5±14.2)および(50±34.4)ng / mlを服用した後約1時間に達する。 AUC(濃度 - 時間曲線の下の面積)0-∞は、それぞれ(61.3±31.7)および(134、±83.8)ng・h / mlである。 Cmax(9±4,4)および(20,6±10,9)ng / ml、AUC0-∞ - (26±12)および(63±10)ng / mlを受けてから1時間後に、ウリプリスタルは薬理学的に活性な代謝産物6±30.1)ng・h / mlであった。 高脂肪の朝食でウリプリスタラ30mgを摂取すると、絶食時と比較して平均Cmaxが0.75時間〜3時間のTmaxの中央値で約45%増加し、AUC0-∞が25%増加する。 活性モノ-N-脱メチル化代謝産物についても同じ結果が得られた。 食物のこの運動効果は、丸剤の毎日の摂取には重要ではないと考えられている。

分布。 Ulipristalは、アルブミン、α1酸性糖タンパク質、HDL(高密度リポタンパク質)およびLDL(低密度リポタンパク質)を含む血漿タンパク質に高度に(> 98%)結合する。

代謝。 ウリプリスタルは、迅速にモノ-N-脱メチル化され、次にジ-N-脱メチル化代謝物に変換される。 インビトロデータは、このプロセスが、3A4アイソザイム(CYP3A4(シトクロムP450アイソザイム))の関与を有するシトクロムP450系において生じることを示す。 ビプリストピタラの代謝がシトクロムP450によって媒介されるという事実から、肝不全が注意の排泄に影響を及ぼし、その効果が増大することが予想される。

排泄。 排泄の主な方法は腸を通るもので、物質の10%未満が腎臓によって排泄されます。 1回の5または10mgの摂取後の最終的なT1 / 2看護は約38時間であり、平均クリアランスは約100l / hである。 CYP1A2(シトクロムP450)、2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4アイソザイムを阻害せず、CYP1A2(シトクロムP450)を誘導しないことを示す。 したがって、破壊行為の使用は、これらのアイソザイムの参加により代謝される薬物のクリアランスに影響を与えるべきではない。 インビトロのデータは、過増殖およびその活性代謝産物がP-糖タンパク質(P-gp)の基質ではないことを示している。

適応症

生殖年齢の成人女性の子宮筋腫の中程度および重度の症状の術前治療は18年以上である。 治療期間 - 2コース以下。

禁忌

胆汁炎または任意の賦形剤に対する過敏症;

妊娠と母乳育児の時期;

不明な病因の膣からの出血、または子宮筋腫に関連しない理由で;

子宮、子宮頸部、卵巣または乳房の癌;

2コース以上の治療期間;

気管支喘息(重症形態、経口グルココルチコステロイド(グルココルチコステロイド)に服従しないもの);

18歳未満の年齢。

注意して:腎臓および/または肝臓障害; 気管支ぜんそく。

妊娠および泌乳

Ulimprustは妊娠中に禁忌です。 妊婦に高額な使用のデータは不在または限られている。 動物試験では催奇形性の可能性は確認されていないが、生殖毒性に関するデータでは不十分であるという事実にもかかわらず、

動物実験では、母乳中に飼育された牛乳が浸透していることが示されています。 牛乳が人の母乳に浸透しているかどうかは分かっていないため、授乳中の子供のリスクを排除することはできません。 Ulipristalは授乳中に禁忌である。

副作用

セキュリティプロファイルの概要

安全性は、フェーズⅢ試験中に5または10mgの放置を受けた子宮筋腫を有する602人の女性において評価された。 臨床試験で最も頻繁に観察された現象は、無月経(80.8%)であり、これは望ましい転帰と考えられている。

最も頻繁な副作用は、潮の出現でした。 大多数の有害反応は、軽度または中等度(93.6%)であり、薬物治療の中止(99.5%)に至らず、独立して解決された。

3ヶ月間持続する10mgのvipostageによる2つの治療コースの安全性は、子宮筋腫を有する女性を含む第III相試験で評価された。 得られたデータは、単一のコース内の治療過程における安全性プロファイルと同等である。

副作用一覧

3つの第III相試験において、3ヶ月間薬剤を受けた子宮筋腫患者において、以下の副作用が報告された。 有害な副作用は、MedDRA分類および出現頻度に応じてシステム器官分類に従って提示される:非常に頻繁に(≧1/10); 頻繁に(≧1/100から<1/10); まれに(1/1000から1/100まで)。 まれに(1/10000から<1/1000); 非常にまれに(<1/10000); 不明(利用可能なデータに基づいて見積もることはできません)。

各頻度グループ内で、有害反応が重症度の高い順に提示される。

精神障害:しばしば - 不安、感情障害。

神経系から:頻繁に頭痛*; まれな - めまい。

代謝と栄養の側面から:まれに - 体重の増加。

聴覚器と迷路障害の側から:しばしばめまいがあります。

呼吸器系から、胸部および縦隔:まれに - 鼻出血。

消化管から:しばしば - 腹部の痛み、悪心。 まれに - 消化不良、口渇、鼓腸、便秘。

皮膚と皮下組織から:しばしば - にきび、発汗が増加しました。 まれに - 脱毛症、乾燥肌。

筋骨格系および結合組織から:しばしば骨および筋肉の痛み; まれに - 腰痛。

腎臓と尿路の側から:頻繁に - 尿失禁。

性器と乳房から:非常に頻繁に - 無月経、子宮内膜の肥厚* 多くの場合、熱いフラッシュ*、骨盤痛、卵巣嚢腫*、乳腺の張力/優しさ; まれに起こる - 乱反射、卵巣嚢胞の破裂、膣分泌物、乳腺の増加および不快感。

*「選択した有害反応の説明」を参照してください。

注射部位の一般的な障害および障害:しばしば腫れ、疲労; まれに、無力症。

研究室と器械研究の変化:しばしば - 血液中のコレステロールの濃度を増加させる。 まれに、血液中のトリグリセリドの濃度が上昇する。

個々の有害反応の記述

子宮内膜の肥厚。 潰瘍を罹患した患者の10〜15%において、子宮内膜の肥厚(> 16mm、治療の最後に超音波またはMRIに従って)が起こることがある。 この現象は、治療の中断および月経周期の再開後に可逆的である。 さらに、PACEと呼ばれる子宮内膜の可逆変化は、子宮内膜過形成とは異なる。 子宮摘出術または子宮内膜生検による組織学的検査の際に、病理学者に患者の入院が通知されるべきである。

タイド。 それらは患者の9.8%に認められたが、その頻度は異なる研究で変化した。 能動的コントロールを受けた研究では、ビヒクルを投与した場合は24%(中等度または中等度10.5%)、リュープロレリン投与を受けた場合は60.4%(中等度または重度39.6%)であった。 プラセボ対照研究では、まばたきの頻度は、破損の場合は1%、プラセボの場合は0%であった。

頭痛。 患者の6.8%において、容易または中等度が認められた。

卵巣嚢腫。 患者の1.2%において、治療中に機能性卵巣嚢腫が発見され、数週間以内に自然に消失した。

子宮出血。 子宮平滑筋腫による重度の月経出血を有する患者は、外科的介入が必要な失血のリスクが高い。 治療中および潰瘍治療終了後2〜3ヶ月の間にこのような報告がいくつかありました。

インタラクション

鞭の作用に対する他の薬剤の可能な効果

ホルモン避妊薬。 ウリプリスタルはステロイド構造を有し、プロゲステロンの受容体に対する支配的阻害効果を有するプロゲステロン受容体の選択的モジュレーターとして作用する。 したがって、ホルモン避妊薬およびゲスターゲンは、プロゲステロン受容体と競合することによって、蔓延の有効性を低下させることができる。 したがって、ゲスタゲンを含む調製物の同時使用は推奨されない。

アイソザイムCYP3A4の阻害剤。 中等度アイソザイムCYP3A4 - エリスロマイシンプロピオネート(500mg、1日2回、9日間)を適用した後、健康な女性ボランティアにおいて、CmaxおよびAUCはウリプリスタラをそれぞれ1.2倍および2.9倍に上昇させた。 活性代謝物のAUC値は1.5倍増加したが、活性代謝物のCmaxは減少した(0.52倍)。

健康な女性ボランティアではCYP3A4の強力な阻害剤であるケトコナゾール(400mg /日、7日間)のバックグラウンドに対して、CmaxおよびAUCはウリプリスタラをそれぞれ2倍および5.9倍に上昇させた。 活性代謝物のAUCは増加し、Cmaxの低下(0.53倍の変化)で2.4倍を超えた。

イソ酵素CYP3A4の弱い阻害剤を投与されている患者における潰瘍の使用による用量の補正は必要ない。 アイソザイムCYP3A4の中程度で強力な阻害剤とulricideeとの併用が推奨される。

アイソザイムCYP3A4の誘導物質。 健常な女性ボランティアにおけるCYP3A4リファンピシン(300mg、1日2回、9日間)の強力な誘発物質の背景に対して、CmaxおよびAUCパラメータの顕著な減少が、ウリプリスタラおよびその活性代謝物の90%以上を示した。 また、白化したT1 / 2の減少は2.2倍であり、これは約10倍の曝露の減少に相当する。CYP3A4の併用(例、リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、Hypericum perforatum、エファビレンツ、ネビラピン、リトナビルなど)は併用しないことをお勧めします。

胃液のpHに影響を与える薬物。 プロトンポンプ阻害剤 - エソメプラゾール(20mg 1日1回6日間)と共に、ウリプリスタラ(10mg /日)を適用すると、平均Cmaxが65%伸長Tmax(中央値0.75時間~1時間) AUCは13%増加した。 胃液のpHを上昇させる薬剤のこの効果は、丸薬バイスコプシュタラの1日の摂取量に対して臨床的に重要であるとは考えられていない。

他の薬剤の影響に対する違法な影響の可能性

ホルモン避妊薬。 ウリプリスタールは、ホルモン避妊薬(ゲスタゲン含有錠剤、ゲスターゲン放出系または併用経口避妊薬)および他の適応症に使用されるプロゲストゲン薬の作用を妨げる可能性がある。 したがって、ゲスタゲンを含む医薬品の併用はお勧めしません。 ゲスタゲン含有製剤は、ulpristalomによる治療の中止後12日以内に使用すべきではありません。

基質P-gp。 インビトロデータは、壁における吸引中の臨床的に有意な濃度の潰瘍において、消化管がP-gpの阻害剤であり得ることを示す。 基層とP-gp基質の同時使用は研究されていないため、相互作用の可能性は否定できない。 インビボデータは、P-gp基質フェキソフェナジン(60mg)を投与する1.5時間前のウリプリスタラ受容体(錠剤10mg)は、フェキソフェナジンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさなかったことを示している。 したがって、膣とP-gpの基質(例えば、ダビガトランエテキシレート、ジゴキシン、フェキソフェナジン)を採取する間に、少なくとも1.5時間の間隔を観察することが推奨される。 患者は処方箋なしで調剤されていても、主治医にはすべての投薬について通知する必要があります。

投与と投与

内部、1タブ。 1日1回、食物摂取量にかかわらず、3ヶ月以内。

3ヶ月間の治療コースを1回繰り返してもよい。 反復治療コースは、第1コースの終了後、第1週の第2月経周期より早く開始されるべきである。

長期治療コースの安全性に関するデータはないため、治療期間は3ヶ月間続く2つのコースを超えてはいけません。

錠剤を紛失した場合は、できるだけ早くEsmyaź錠剤を服用してください。 受付が12時間を超えて欠落した場合は、欠落したタブレットは受け入れられず、通常の受信モードを再開するだけです。

特別な患者グループ

腎不全。 軽度または中程度の腎不全の患者では、用量の調整は必要ありません。 重度の腎不全患者では、継続的にモニタリングすることができない場合(「特別な指示」を参照)、Esmyaźの使用はお勧めしません。

肝不全。 軽い肝不全の患者では、用量の調整は必要ありません。 Esmyaźは、継続的にモニタリングすることができない場合(「特別な指示」を参照)、中等度または重度の肝不全の患者には推奨されません。

子供。 小児における対応する適応症に基づいた薬剤Esmya(登録商標)の使用は提供されていない。 気管支炎の安全性と有効性は、18歳以上の女性にのみ確立されています。

過剰摂取

期限超過のデータは限られている。

重度または重篤な有害反応なしに、限定された数のボランティアに200mgまでの単回用量および50mgの1日用量を10日間投与した。

特別な指示

Ulipristalは徹底的な検査の後にのみ処方されます。 治療開始前に妊娠を除外する。

避妊。 望ましくない相互作用の可能性があるため、ジェスタチン含有薬、ゲスターゲン放出系または併用経口避妊薬だけを併用することはお勧めしません。 治療用量を受けた女性の大半は無排卵に曝されたが、治療中に非ホルモンの避妊方法を追加使用することが推奨された。

腎不全。 腎不全が潰瘍の排泄に有意に影響すると推測する理由はない。 重度の腎機能不全の患者で絶えず観察することなく、ulpristalを使用することは推奨されない。 特別研究は実施されていない。

肝不全。 肝不全の患者において潰瘍の治療的使用の経験はない。 肝不全が潰瘍の排泄に影響を及ぼし、薬物の効果が増加することが予想される。 軽度の肝不全の患者には関係ありません。 中程度または重度の肝障害を有する患者に潰瘍を指定することは、継続的に監視することができない場合には推奨しません。

併用療法。 中程度のパワー(例えば、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース、ベラパミル)または有力な阻害剤(ケトコナゾール、リトナビル、ネファゾドン、イトラコナゾール、テリトロマイシン、クラリスロマイシンなど)の破壊因子およびCYP3A4阻害剤を併用することは推奨されない。

リンパピシン、リファブチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、セントジョンズワート、エファビレンツ、ネビラピン、リトナビルなどの長期使用に対するCYP3A4の併用を推奨しません)。

子宮内膜の変化。 ウリプリスタルは、子宮内膜に特定の薬力学的効果を有する。 子宮内膜の厚さの増加が認められる。 子宮内膜の肥厚が治療終了後3ヶ月間持続し、月経周期の再開がある場合は、他の疾患を排除するためにさらなる検査を行うべきである。 潰瘍を有する患者では、組織学的検査は子宮内膜の構造の変化を示すことがある。 このような変化は、治療の完了後に可逆的である。 これらの組織学的変化は、PACEに対する拮抗作用に関連する子宮内膜変化と呼ばれ、子宮内膜肥厚として誤って評価すべきではない。 2コースを超える治療を行うことはお勧めしません。 より長い療法の背景に対する子宮内膜への望ましくない影響のリスクは不明であるため、各経過時間は3ヶ月を超えてはならない。

出血。 潰瘍による治療は、通常、治療の最初の10日間の月経失血または無月経の有意な減少をもたらすことを患者に知らせるべきである。 持続性の過剰な出血で、患者は医師に相談すべきである。 原則として、治療の終了後4週間以内に月経周期が再開されます。

不妊症。 治療用量で潰瘍を服用した大多数の女性において、不快感が認められた。 しかしながら、長期間の胆汁炎の妊娠は研究されていない。

車両や機構を運転する能力に及ぼす影響。 Ulipristalは、膣を取った後にわずかなめまいが観察されるため、車両やメカニズムを駆動する能力に最小限の影響を与えることができます。

問題の形式

錠剤、5mg。 オレンジ色およびアルミニウムホイルのPVC / PE / PVDHフィルムのブリスター中。 2枚または6枚のブリスターは段ボール箱に入れます。

薬局の休暇の条件

処方せん。

保管条件

暗所で30℃以下の温度で

子供の手の届かないところに保管してください。

賞味期限

2年。

パッケージに記載された有効期限が過ぎた後は使用しないでく&#

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