使用のための指示：Eliquis

剤形：フィルムコート錠

活性物質：アピキサバナム

ATX

B01AF02アピキサバン

薬理学グループ

抗凝固剤直接作用 - 凝固因子Ha（FXa）の選択的阻害剤[抗凝固剤]

病因分類（ICD-10）は、

I48心房細動および不安定化：永久的な心房頻脈性不整脈; 心房粗動または瞬きの間の頻繁な心室レートの緩和; 心房細動; 心房細動およびフラッターの発作; 心房細動の発作; 発作性心房細動; 心房早朝ビート; Tahiaritmicheskoy心房細動; Tahisistolicheskoy心房細動; 耳介ふけ; 生命を脅かす心室細動; 心房細動; 慢性心房細動; 上室性不整脈; 発作性心房細動およびフラッター; 発作性フィブリルフラッター; 心房早漏

I64 Unspecified出血または心臓発作としての脳卒中：一次脳卒中; ストローク; コースのストローク; マイクロストローク; ストローク; 完了したストローク

I82他の静脈の塞栓症および血栓症：再発静脈血栓症; 術後血栓症; 静脈血栓症; 急性静脈血栓塞栓症; 再発性静脈血栓症; 静脈血栓症; 内部器官の静脈の血栓症; 静脈血栓症; 深部静脈血栓症; 血管の血栓症; 血管血栓症; 静脈の血栓症; 深部静脈血栓症; 血栓塞栓症; 静脈の血栓塞栓症; 重度の静脈血栓症; 塞栓症; 静脈の塞栓症; 血栓塞栓症の合併症

T84内部整形外科用人工器官、インプラントおよび移植に関連する合併症

組成

活性物質：アピキサバン2.5mg、5mg

補助物質：ラクトース - 50.25 / 100.5mg; MCC-41 / 82mg; クロスカルメロースナトリウム-4 / 8mg; ラウリル硫酸ナトリウム - 1/2 mg; ステアリン酸マグネシウム1.25 / 2.5 mg

フィルム膜：オパドライIIイエロー/ピンク（ヒプロメロース15cps -1.48 / 2.96mg、ラクトース一水和物-1.24 / 2.48mg、二酸化チタン0.8 / 1.87mg、トリアセチン0,32 / 0.64mg、酸化鉄黄色0.16 / - mg、酸化鉄赤酸化物 - / / 0.046mg） - 4 / 8mg

剤形の説明

錠剤、2.5mg：ラウンド、両凸、黄色のフィルムコーティングで覆われ、片側に「893」、反対側に「2½」が刻印されている。

錠剤、5mg：片側に「894」、反対側に「5」が刻印された、楕円形、両凹形、フィルムコーティングされたピンク色。

薬理学的効果

作用様式 - 抗血栓症。

薬力学

アピキサバンは、FXaの強力な直接阻害剤であり、可逆的かつ選択的に酵素の活性中心を遮断する。 この薬は経口での使用を意図しています。 アピキサバンの抗血栓活性を実現するためには、アンチトロンビンIIIの存在は必要ではない。 アピキサバンは、フリーおよび結合FXaならびにプロトロンビナーゼ活性を阻害する。 アピキサバンは血小板凝集に直接的な直接作用はないが、トロンビンによって誘導される血小板凝集を間接的に阻害する。 FXaの活性を阻害することにより、アピキサバンはトロンビンおよび血栓の形成を防止する。 FXa抑制の結果、血液凝固系の値が変化し、PV、APTTが延長され、INRが増加する。

薬剤が治療用量で投与されたときのこれらのパラメータの変化は、重要ではなく、非常に変化しやすい。 したがって、アピキサバンの薬力学的活性を評価するためのそれらの使用は推奨されない。

アピキサバンによるFXa活性の阻害は、Rotachromヘパリンを用いたクロマチン試験を用いて実証されている。 抗FXa活性の変化は、血漿中のアピキサバンの濃度の増加に正比例し、活性の最大値は、血漿中のCmaxアピキサバンに達したときに観察される。 アピキサバンの濃度と抗FXa活性との間の線形関係は、薬剤の広範囲の治療用量に記録される。 用量変化およびアピキサバン濃度による抗FXa活性の変化は、血液凝固よりも顕著であり、変化が少ない。

この表は、各適応症についてのアピキサバンによる予想されるCssおよび抗FXa活性を示す。 計画された股関節または膝関節形成術後にアピキサバンを投与された患者において、投与間隔における抗FXa活性の最大および最小レベルの比は1.6以下である。 非弁性心房細動患者において、卒中予防と全身血栓塞栓症のためにアピキサバンを投与された患者では、この比は1.7未満であり、深部静脈血栓症の治療および深部静脈血栓症の再発予防のためにアピキサバンを投与された患者では2.2未満。

仮定された平衡濃度（ng / ml）および抗FXa活性（IU / ml）は、

* ARISTOTLE試験における線量減少の基準による線量の補正。

アピキサバン療法を背景に、その抗凝固効果の日常的なモニタリングは必要ではないが、抗FXa活性の較正定量試験の実施は、血液中のアピキサバンの存在に関する情報が、治療を続行するかどうか。 アピキサバンの背景にあるワルファリンと比較して、頭蓋内出血を含む出血は少ない。

薬物動態

吸引。 アピキサバンの絶対バイオアベイラビリティは、10mgまでの用量で投与した場合、50％に達する。

アピキサバンは消化管から急速に吸収され、経口投与後3〜4時間以内にCmaxに達する。 食物の摂取は、アピキサバンのAUCまたはCmax指数の値に影響しない。

最大10mgの用量のアピキサバンの薬物動態は線形である。 アピキサバンを25mgを超える用量で摂取する場合、薬物の吸収の制限があり、これはその生物学的利用能の低下を伴う。

アピキサバンの代謝パラメータは、個人間および個人内の変動性が低いまたは中程度であることを特徴とする（対応する変動係数はそれぞれ20％および30％である）。

分布。 アピキサバンとヒト血漿タンパク質との会合は約87％であり、Vssは約21リットルである。

代謝および排泄。 受け入れられた用量の約25％が代謝産物の形態で排泄される。 排泄の主な方法は腸を通る方法です。 アピキサバンの腎排泄は全クリアランスの約27％である。

アピキサバンの全クリアランスは約3.3l / hであり、T1 / 2は約12時間である。 3-オキソ - ピペリジニル残基のO-脱メチル化およびヒドロキシル化は、アピキサバンの生物変換の主な経路である。 アピキサバンは、CYP3A4 / 5アイソザイム（より少ない程度では、イソ酵素CYP1A2,2C8,2C9,2C19および2J2）の関与により主に代謝される。 変更されていないアピキサバンは、ヒト血漿中を循環する主な物質であり、血流中に循環する活性代謝物は存在しない。 さらに、アピキサバンは、輸送タンパク質、P-糖タンパク質および乳癌耐性タンパク質（BCRP）の基質である。

腎機能障害。 腎機能障害はCmax apixabanに影響しません。 しかし、C1クレアチニンで測定した腎機能の低下の程度と相関するアピキサバンの濃度の増加があった。 腎機能障害（Clクレアチニン51〜80 ml / min）、中程度（Clクレアチニン30〜50 ml / min）および重度（Clクレアチニン15〜29 ml / min）の患者では、アピキサバンのAUC値がクレアチニンクリアランスの正常値を有する患者と比較して、血漿はそれぞれ16,29および44％増加した。 同時に、腎機能障害は、血漿中のアピキサバンの濃度とその抗FXa活性との関係に明らかな影響を及ぼさなかった。

クレアチニンクリアランスが15ml /分未満の患者または透析患者のアピキサバンに関する試験は実施されていない。

肝機能の違反。 重度の肝不全におけるアピキサバンおよび肝胆道系の能動病理の研究は行われていない。

軽度から中等度の肝機能不全の患者（健常ボランティアと比較して、それぞれChild-PughクラスAおよびB）において、薬物動態および薬力学のパラメータには、5mgの用量のアピカバン単回投与で有意な変化はなかった。

軽度および中等度の肝不全および健康なボランティアの患者における抗FXa活性およびINRの変化は同等であった。

高齢の患者に使用する。 高齢患者（65歳以上）は、若年患者よりも血漿中濃度が高かった。平均AUCは約32％高かった。

床。 女性におけるアピキサバンの曝露は、男性よりも18％高かった。

人種と民族の起源。 第I相試験で得られた結果は、コーカサイド、モンゴロイドおよびネゴウイルスの代表者の間でアピキサバンの薬物動態に有意差がないことを示している。 計画された股関節または膝の置換後にアピキサバンを投与された患者を含む、アピキサバンの臨床試験プログラムの枠組み内で行われた様々な集団における薬物動態解析の結果は、一般に第I相試験の結果に対応する。

体重。 体重が120kgを超える患者では、血漿中のアピカバンの濃度は体重65〜85kgの患者よりも約30％低かった。 体重が50kg未満の患者では、この数字は約30％高かった。

薬物動態および薬力学の依存性。 アピキサバンの薬物動態および薬力学（抗FXa活性、MNO、PV、APTTVを含む）および血漿中濃度のパラメータ間の依存性を、広範囲の用量（0.5〜50mg）について調べた。 アピキサバンの濃度とFXa活性との間の関係は、線形モデルを用いて最もよく記述されることが示された。 II型およびIII型の臨床研究においてアピキサバンを受けた患者において評価された、アピキサバンの薬物動態パラメータおよび薬力学の依存性は、健康なボランティアのそれに相当した。

エリクイスの適応

股関節または膝関節の計画的な人工内耳後の患者における静脈血栓塞栓症の予防;

1以上の危険因子を有する成人非心房性心房細動患者（卒中または喘息、一過性虚血発作、75歳以上、高血圧、糖尿病、症候性慢性心不全（機能性慢性心不全など）を有する成人患者の脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防NYHA分類によりクラスII以上））。 重篤かつ中程度に発現された僧帽弁狭窄症または人工心臓弁を有する患者は例外である。

深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）、ならびにDVTおよびPEの再発の予防。

禁忌

薬物のいずれかの成分に対する過敏症;

臨床的に有意な出血;

出血のリスクが高いことを特徴とする状態：先天性または後天性出血障害; 消化性潰瘍の悪化; 細菌性心内膜炎; 血小板減少症; 血小板症; 退院時の出血性脳卒中。 最近、脳または脊髄、ならびに視覚器官に外科的介入を移した。 重度の制御されない動脈性高血圧;

肝機能、肝疾患の重度の侵害、血液凝固系の侵害および出血の臨床的に重大なリスクを伴う。

Clクレアチニンの腎機能障害15 mL /分以下、透析患者での使用。

抗凝固剤、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン（エノキサパリン、ダルテパリン）、ヘパリン誘導体（フォンダパリヌクス）、経口抗凝固剤（ワルファリン、リバロキサバンなど）などの重篤な出血の発症に関連することがある、dabigatran）患者が治療またはアピキサバン療法に移された場合、または未分画ヘパリンが中心静脈カテーテルまたは動脈カテーテルの透過性を維持するのに必要な用量で投与される場合（「相互作用」を参照）。

先天性ラクターゼ欠損、乳糖不耐性、グルコース - ガラクトース吸収不良;

妊娠（薬の使用に関するデータはない）。

母乳育児期（麻薬の使用に関するデータはない）。

18歳未満の年齢（薬の使用に関するデータなし）。

慎重に

急性虚血性脳卒中の緩和のために血栓溶解剤と共に薬物を使用した経験は限られている。

中等度または軽度の肝疾患（Child-Pugh分類ではクラスAまたはB）の患者にはApixabanを注意して使用する必要があります。

アピキサバンは、アゾール抗真菌薬のようなアイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質の強力な阻害剤で全身療法を受けている患者の場合と同様に、脊髄/硬膜外麻酔または脊髄/硬膜外穿刺（「特定の指針」を参照） （特に、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびポサコナゾール）、HIVプロテアーゼ阻害剤（例えば、リトナビル）;

アイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質（特に、リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールまたはセントジョンズワート香料の調製物）の強力な誘導物質を含むアピキサバンを使用する場合、注意が必要である。

出血の危険性。 血液凝固系の障害や臨床的に重大な出血の危険性を伴う肝疾患での使用はお勧めしません。 重い出血が発生した場合には、薬物の使用を中止する必要があります。

合併症が出血の形で起こる場合、薬物による治療は中止すべきである; また、出血の源を確立する必要があります。 出血を止めるための可能な選択肢の中で、上記の方法によって制御できない生命を脅かすような状態では、新たに凍結した血漿の外科的止血または輸血が考慮され得るが、組換え凝固因子VIIaの導入の可能性が考慮され得るアピキサバン療法を受けている患者のこの凝固因子は現時点ではありません。

アピキサバンとNSAID（アセチルサリチル酸を含む）を併用している間は、出血のリスクが高いので注意が必要です。

股関節骨折に関連する手術的介入。 臨床試験では、股関節骨折のために救急手術を受けた患者にはEliquis®は使用されなかったため、このカテゴリーの患者の有効性と安全性については研究されていませんでした。

妊娠と授乳

前臨床試験の間、生殖機能との関連で薬物の毒性はなかった。 妊娠中のEliquis®の使用に関する情報は限られています。 妊娠中のアピキサバンの使用はお勧めしません。

ラットの研究では、母乳中の薬物の濃度は、血漿中よりも何倍も高かった（Cmaxは約8倍高く、AUCは約30倍高い）。これは、母乳中への薬物の能動輸送を示し得る。 母乳育児のリスクは除外することはできません。 アピキサバンまたはその代謝物とヒトの母乳との排泄に関する情報はない。 授乳中にEliquis®が必要な場合は、母乳育児を中止する必要があります。

妊孕性に影響する。 アピキサバンは動物研究の繁殖力に影響を与えなかった。

副作用

有害反応の頻度は理解される：頻繁に≧1 / 100,1/10未満; まれに - 1/1000、<1/100; まれに - 1/10000、<1/1000。

股関節または膝関節の計画的な人工内耳後の患者における静脈血栓塞栓症の予防

アピキサバンを投与された患者の11％において、1日2回2.5mgの用量で望ましくない反応が認められた。 他の抗凝固剤と同様に、出血を伴いうる有機病変などの危険因子を有する患者には出血が起こることがある。 最も一般的な副作用は貧血、出血、挫傷、悪心でした。 アピキサバン療法に対して整形外科手術を受けた患者に発生した望ましくない反応を以下に示す。

血液およびリンパ系の部分で：しばしば - 貧血（術後および出血後、実験室検査の結果の適切な変化を伴う）、出血（血腫、膣および尿道出血を含む）。 頻度の低い - 血小板減少（血小板数の減少を含む）。

免疫システムから：まれに - 過敏症。

視力器の側面から：まれに - 眼球組織内の出血（結膜内の出血を含む）。

CVSから：頻度の低い動脈血圧（手術中の低血圧を含む）。

呼吸器系から：まれに - 鼻血; まれに - 喀血。

消化管から：しばしば - 悪心; まれに - 消化管出血（血液とメネナの混合物による嘔吐を含む）、便中の未変化の血液の存在; まれに直腸出血、歯茎からの出血。

肝臓や胆管から：まれに - トランスアミナーゼの活性が増加しています。 増加したALT、AST、GGTP、機能的肝臓サンプルの病理学的変化、血液中のアルカリホスファターゼの活性の増加、血液中のビリルビン濃度の増加。

筋骨格系から：まれに筋肉出血。

泌尿器系から：まれに - 血尿（実験室試験の結果に対応する変化を含む）。

その他：しばしば閉じた外傷。 まれに - 侵襲的処置（手術後の血腫、術後創傷からの出血、血管穿刺領域およびカテーテル設置部位における血腫を含む）を行った後の出血および出血、創傷からの排出の存在、出血切開領域（切開領域の血腫を含む）、手術中の出血。

心房細動患者における脳卒中および全身塞栓症の予防

免疫系から：まれに - 過敏症（皮膚の発疹やアナフィラキシー反応、アレルギー性浮腫などの薬物過敏反応を含む）。

神経系の側から：まれに - 頭蓋内出血、くも膜下出血、硬膜下血腫、脊柱管の出血、脊髄血腫。

臓器側から：しばしば眼球の組織内の出血（結膜内の出血を含む）。

CVSから：しばしば他のタイプの出血、挫傷; まれに - 腹腔に出血する。

呼吸器系の部分で：しばしば鼻血; まれに - 喀血; 呼吸器系への出血がまれに（肺胞出血、咽頭および咽頭出血を含む）。

胃腸管から：しばしば - 消化管出血（血液とメネナの混合物による嘔吐を含む）、直腸出血、歯茎からの出血、 まれに - 痔核出血、口に出血、便に変化しない血液の存在; まれに - 後腹膜出血。

泌尿器系から：しばしば - 血尿。

生殖器系の部分で：まれに - 月経中の膣出血、泌尿生殖器出血。

注射部位での反応：まれに - 注射部位での出血。

検査室の指標：まれに - 潜在血液の糞便分析における積極的な反応。

その他：しばしば閉じた外傷。 まれに - 外傷性の出血、手術後の出血、切開部の出血。

DVT、PEの治療

血液およびリンパ系の部分では、出血性貧血、出血性素因、血腫の自発的発生はまれである。

神経系から：まれに - 頭蓋脳出血、出血性脳卒中。

視力器の側面から：まれに - 結膜の出血; まれに - 眼球の組織で出血、網膜、強膜、硝子体の出血。

聴覚の器官から：まれに - 耳の出血。

CVS側から：頻繁に - 血腫; まれに - 心膜出血、他のタイプの出血、腹腔への出血、出血性ショック。

呼吸器系の部分で：しばしば鼻血; まれに - 喀血; まれな肺胞出血。

胃腸管から：しばしば - ガムからの出血; まれに - 直腸出血、便中の変化しない血液の存在、痔核出血、胃腸出血、血まみれの嘔吐; まれにメレナ、肛門出血、胃や十二指腸潰瘍からの出血、口腔出血、腹壁の打撲、マロリーワイス症候群、胃出血、小腸出血。

皮膚から：まれに - 挫傷、皮膚からの出血; まれに、ピテキア、紫斑、出血傾向が強く、トウモロコシ、皮膚潰瘍からの出血。

筋骨格系の側から：まれに - 筋肉への出血。

泌尿器系から：しばしば - 血尿; まれに泌尿器系の出血。

生殖器系の側から：頻繁に - 超月経困難症; まれに - 膣出血、過食症; まれに - menometrorrhagia、子宮出血、生殖器出血、乳腺の出血、赤血球減少症、閉経の発症後の子宮出血。

注射部位および他の反応部位での反応：まれに - 注射部位の血腫、血管穿刺部位の血腫、創傷からの出血、外傷性血腫; 注射部位での出血、注入部位の血腫、眼窩周囲血腫、血管仮性動脈瘤、皮下血腫、手術中および手術後の血腫、手術後の血尿、硬膜外血腫、硬膜下出血、腎臓の血腫。

検査室の指標：頻度が低い - 尿中の血液の存在、潜伏期のための糞便の分析における陽性反応、 まれに - 隠れた血液、尿中の赤血球の存在。

インタラクション

アピキサバンの薬物動態に及ぼす他の薬物の影響

CYP3A4およびP-糖タンパク質の阻害剤。 CYP3A4アイソザイムおよびP-糖タンパク質の両方の強力な阻害剤であるアピキサバンとケトコナゾール（400mg 1日1回）の併用は、アピキサバンの平均AUCが2倍増加し、平均で1.6倍増加したCmax。 ケトコナゾールと組み合わせた場合のアピキサバンの補正は必要ではないが、アゾール抗真菌薬、特にケトコナゾールまたはイソ酵素CYP3A4およびP-糖タンパク質の他の強力な阻害剤による全身療法を受ける患者にはアピキサバンを注意して使用すべきである。

明らかに、アイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質（例えば、ジルチアゼム、ナプロキセン、アミオダロン、ベラパミル、キニジン）の強力な阻害剤に関係しない調製物は、血漿中のアピキサバンの濃度をより低い程度に増加させる。 例えば、ジルチアゼム（イソ酵素CYP3A4の中等度阻害剤およびP-糖タンパク質の弱い阻害剤）を1日1回360mg投与すると、AUCアピキサバンの平均値が1.4倍、Cmaxの平均値が1.3倍。 健康なボランティアで500mgの用量で適用した場合、ナプロキセン（P-糖タンパク質阻害剤）は、AUCおよびCmaxアピキサバンの平均値のそれぞれ1.5倍および1.6倍の増加を引き起こした。 同時に、血液凝固システム（PV、MNOおよびAPTTV）のパラメータの値が増加した。 しかし、ナプロキセンがアラキドン酸誘発血小板凝集に及ぼす効果、および出血時間の臨床的に有意な延長は全くなかった。

アイソザイムCYP3A4および/またはP-糖タンパク質の中程度の阻害剤と組み合わせた場合のアピキサバンの用量の補正は必要ではない。

アイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質の誘導物質。 アピキサバンとリファンピシン（アイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質の強力な誘導因子）の組み合わせは、それぞれ約54および42％のAUCおよびCmaxアピキサバンの平均値の減少をもたらした。 アピキサバンとアイソザイムCYP3A4およびP-糖タンパク質（特にフェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールまたはセントジョンズワートの調製物）の他の強力な誘発物質との組み合わせはまた、血漿中のアピカバンの濃度を低下させる可能性がある約50％）。 この群と組み合わせたときのアピキサバンの用量の補正は、関節の関節形成術後の血栓塞栓症の予防、非弁性心房細動における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防およびDVTおよびPEの再発の予防を必要としないが、慎重に組